張娜文,黃少敏,田利民

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730000;2.甘肅省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科,甘肅 蘭州 730000)

帕金森病 (parkinson's disease,PD)是隨年齡增長發(fā)生的第二大神經(jīng)退行性疾病,是常見的運(yùn)動障礙。1990～2015年,PD患者達(dá)600多萬,到2040年,預(yù)計達(dá)1200多萬,主要原因是人口平均年齡增加[1]。PD神經(jīng)病理學(xué)復(fù)雜,主要表現(xiàn)為黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性喪失導(dǎo)致紋狀體多巴胺缺乏,以及路易體中α-突觸核蛋白的異常積累和聚集[2]。臨床表現(xiàn)為運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫等運(yùn)動癥狀和癡呆、抑郁、社交恐懼、焦慮、嗅覺喪失、恐懼和自主神經(jīng)癥狀等非運(yùn)動癥狀[3]。此外,PD患者更易患其他疾病,包括心臟病、癌癥、胃腸道疾病、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、維生素D缺乏癥、周圍神經(jīng)病變等。T2DM是常見的慢性代謝病之一,特征是長期胰島素抵抗(insulin resistance,IR)及胰腺β細(xì)胞功能和數(shù)量減少導(dǎo)致胰島素產(chǎn)生逐漸減少。PD和癡呆都與胰島素分泌不足及IR有關(guān)。最近流行病學(xué)研究和臨床數(shù)據(jù)表明,PD和T2DM與年齡相關(guān)的疾病都有類似的失調(diào)通路,強(qiáng)調(diào)了這兩種疾病間的聯(lián)系,更有研究認(rèn)為[4],糖尿病可能是PD的危險因素,該類發(fā)生PD的風(fēng)險可能增加及病情進(jìn)展更快。改善IR可能有益于改變PD的病理生理學(xué),并有助于改善PD運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀,有望成為治療PD的潛在藥物。

1 T2DM與PD的相關(guān)性

T2DM可能與胰島淀粉樣蛋白錯誤折疊有關(guān),而胰島淀粉樣蛋白與PD的發(fā)病也有關(guān),因?yàn)槠渑cα-突觸核蛋白(α-synuclein,αSyn)相互作用[5]。1993年,Sandyk等[6]研究表明,在PD中,T2DM可能會加劇運(yùn)動障礙的嚴(yán)重程度,減弱左旋多巴或其他多巴胺能藥物的治療效果,并增加左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙的風(fēng)險。 見表1。

表1 PD與T2DM的相關(guān)性

2 T2DM與PD共同發(fā)病機(jī)制

2.1PD的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂 胰島素主要是由胰腺β細(xì)胞分泌的激素,是細(xì)胞生長和修復(fù)的關(guān)鍵因素,調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝。胰島素通過與胰島素受體相互作用調(diào)節(jié)外周細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),且已被證實(shí)可通過胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白穿過血腦屏障,作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞上的胰島素受體,胰島素與胰島素受體的α亞基具有高親和力,兩者結(jié)合后激活β亞基中的酪氨酸激酶活性,啟動神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中受體的自磷酸化[16]。磷酸化發(fā)生在酪氨酸殘基上的各種細(xì)胞底物上,包括胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)家族和介導(dǎo)酪氨酸激酶信號的膠原同源插頭蛋白 (src homology and collagen homology,Shc)。隨后觸發(fā)下游信號級聯(lián)反應(yīng),激活激酶和轉(zhuǎn)錄因子,這些因子對促進(jìn)細(xì)胞代謝、神經(jīng)元生長和分化、基因轉(zhuǎn)錄、突觸可塑性和神經(jīng)保護(hù)至關(guān)重要[17]。胰島素信號通路參與PD模型中αSyn的降解和腦內(nèi) β 淀粉樣蛋白的清除,阻止其聚集, 進(jìn)而阻止其形成纖維和斑塊。此外,其能抑制 tau蛋白超磷酸化, 減輕其毒性作用。Morris等[18]在幼鼠中使用高脂肪飲食的臨床模型來模擬IR,結(jié)果發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)紋狀體多巴胺功能受損,這是PD神經(jīng)病理學(xué)的一個標(biāo)志。同樣,Tdb/db小鼠IR有助于中腦和黑質(zhì)中aSyn積累[19]。血漿神經(jīng)元衍生的細(xì)胞外囊泡顯示,腦胰島素信號傳導(dǎo)紊亂,PD患者胰島素受體底物磷酸化改變,這與震顫嚴(yán)重程度進(jìn)一步相關(guān)[20]。此外,1項(xiàng)橫斷面研究顯示[21],154例中有58例(4.61%)IR異常。

2.2糖基化產(chǎn)物及甲基乙二醛 T2DM的主要結(jié)局之一是還原糖的有害累積,如乙二醛、甲基乙二醛(methylglyoxal, MGO),其中MGO是糖酵解的產(chǎn)物,主要由磷酸丙糖、甘油醛-3-磷酸和二羥基丙酮磷酸酯自發(fā)分解形成。正常情況下,MGO被乙二醛酶代謝,然而過量的MGO可與生物分子(如蛋白質(zhì))發(fā)生非酶促反應(yīng),誘導(dǎo)晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)的累積。已有證據(jù)表明[22],AGEs累積與PD發(fā)生有關(guān),過量的碳水化合物分解代謝導(dǎo)致MGO水平升高,MGO誘導(dǎo)的糖基化加重PD小鼠運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀。aSyn的生理功能以多種方式受到糖化的影響,糖化aSyn更易發(fā)生寡聚化,而aSyn聚集和PD密切相關(guān)。劉媛媛等[23]研究結(jié)果表明,PD組血清AGEs水平低于對照組,但其與PD癥狀的嚴(yán)重程度無相關(guān)性。今后仍需要大量臨床研究來證實(shí)AGEs與PD的相互關(guān)系。

2.3氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙 氧化應(yīng)激是一種代謝功能障礙,氧化和抗氧化失衡導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤,蛋白酶分泌增加,產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。與代謝功能障礙相關(guān)的疾病可能均受到氧化還原平衡變化的影響,如心血管疾病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、衰老和呼吸系統(tǒng)疾病等非傳染性疾病,同樣T2DM也受到氧化應(yīng)激的顯著調(diào)節(jié)。過氧化氫和超氧陰離子等活性氧(reative oxygen species,ROS)幾乎在所有細(xì)胞成分中發(fā)生化學(xué)變化,對胰島β細(xì)胞造成有害影響,進(jìn)而影響胰島素產(chǎn)生。高血糖狀況可通過多種機(jī)制誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,ROS生成增加會激活多元醇途徑[24]、己糖胺途徑[25]、AGEs[25]形成、核因子-κβ(nuclearfactor-kappaB,NF-κβ)和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)等有害途徑[26]。PD的特征是線粒體失調(diào),表現(xiàn)為ROS產(chǎn)生和釋放增加[27],而ROS和線粒體失調(diào)與癡呆和細(xì)胞死亡有關(guān)[28]。ROS通過充當(dāng)次要信使來調(diào)節(jié)神經(jīng)功能,首先ROS激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞,導(dǎo)致促炎因子和趨化因子的持續(xù)釋放,類似繼發(fā)于惡性腫瘤的全身性低度炎癥;其次ROS通過影響大腦祖細(xì)胞和表觀遺傳學(xué)的增殖,在神經(jīng)元的分化中起重要作用[29]。其次ROS通過影響大腦祖細(xì)胞和表觀遺傳學(xué)的增殖,在神經(jīng)元的分化中起著至關(guān)重要的作用[29]。雖然線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激導(dǎo)致PD的確切機(jī)制仍不確定,但其可能在PD發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用,且可能與T2DM相關(guān)。

2.4小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥 小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞,亦是主要的免疫細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞約占健康人腦細(xì)胞群的10%。生理狀態(tài)下,小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)多種大腦功能,主要是突觸修剪和重塑及雙向信號傳導(dǎo),其對神經(jīng)回路和大腦連接很重要,病理觸發(fā)因素啟動小膠質(zhì)細(xì)胞向損傷區(qū)域的遷移,充當(dāng)雙刃劍來緩解或加重?fù)p傷[30]。最近,PD中小膠質(zhì)細(xì)胞因其在神經(jīng)炎癥的啟動中作為免疫調(diào)節(jié)劑而引起人們的關(guān)注,小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥在誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞獲得神經(jīng)毒性或失去神經(jīng)營養(yǎng)功能方面發(fā)揮作用。PD的神經(jīng)炎癥與小膠質(zhì)細(xì)胞增多癥有關(guān)。1項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies,GWAS)顯示[31],白細(xì)胞抗原DRA基因(human leukocyte antigen DRA, HLA-DRA)參與神經(jīng)炎癥,該基因在小膠質(zhì)細(xì)胞中呈特異性高表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)[32],在毒素誘導(dǎo)和轉(zhuǎn)基因的PD小鼠模型中檢測到反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞。這些結(jié)果表明,小膠質(zhì)細(xì)胞激活與PD進(jìn)展相關(guān),其可誘導(dǎo)中腦多巴胺能神經(jīng)元毒性和變性死亡。此外,在T2DM人群和大鼠中,還涉及小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥。有研究[33]對3、6個月后高糖大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞變化評估發(fā)現(xiàn),在高糖早期,小膠質(zhì)細(xì)胞已被激活,進(jìn)而誘導(dǎo)星型膠質(zhì)細(xì)胞活化,但在6個月后,小膠質(zhì)細(xì)胞逐漸退化,而星型膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量仍高,這可能是由于持續(xù)高血糖引起氧化應(yīng)激所致。在新生大鼠發(fā)育中高血糖對海馬體影響的研究發(fā)現(xiàn)[34],高血糖誘導(dǎo)CXCL10/CXCR3信號傳導(dǎo)、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和星形細(xì)胞增殖,這些結(jié)果可解釋新生兒高血糖癥常見的海馬特異性認(rèn)知缺陷。

3 臨床治療的研究進(jìn)展

3.1胰升血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)受體激動劑及GLP-1/GIP雙受體激動劑 近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn),降糖藥物,如二甲雙胍、胰島素增敏劑、GLP-1受體激動劑等具有神經(jīng)修復(fù)和保護(hù)功能,有可能成為治療PD的潛在藥物。同時,治療PD的藥物,如溴隱亭、左旋多巴也會影響糖代謝及胰島素分泌。在T2DM中,GLP-1通過刺激胰腺中的GLP-1受體起作用,觸發(fā)胰島素釋放。然而,在大腦中也發(fā)現(xiàn)了GLP-1受體。因此,GLP-1受體也可能在PD的治療中發(fā)揮作用。GLP-1受體通過G蛋白偶聯(lián)受體參與PD發(fā)病機(jī)制,其通過蛋白激酶B(protein kinase B,AKT/PKB)、PKC和絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases,MAPK)激活cAMP-PKA途徑和磷酸肌醇3-激酶 (phosphatidylinositol 3-kinases, PI3Ks)途徑。AKT途徑可磷酸化50多種底物蛋白并調(diào)節(jié)PD中破壞的過程,如突觸形成、自噬增強(qiáng)及抑制促炎因子分泌、細(xì)胞凋亡、小膠質(zhì)細(xì)胞活化,以及aSyn和β-淀粉樣蛋白的積累[35]。GLP-1受體激動劑特別是艾塞那肽(exendin 4)、利拉魯肽、利西塞那肽均可通過血腦屏障,調(diào)節(jié)保護(hù)神經(jīng)元、維持線粒體功能、抑制細(xì)胞凋亡和對氧化應(yīng)激做出反應(yīng)。GIP是一種主要的腸促胰素,在PD小鼠中顯示出神經(jīng)保護(hù)特性[36]。研究發(fā)現(xiàn)[37],GIP可增強(qiáng)記憶力,并在小腦海馬、嗅球和浦肯野細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)元中呈高表達(dá)。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl 4-phenyl1, 2, 3, 6-tetrahydropyritine,MPTP)小鼠PD中發(fā)現(xiàn)[38],GIP受體激動劑可減少炎癥、OS、脂質(zhì)過氧化和aSyn水平,同時保護(hù)黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元。然而,GIP/GLP-1雙受體激動劑在AD和PD動物模型中顯示出最佳效果。在PD動物模型中使用DA-JC4和DA-CH5可改善運(yùn)動功能,保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元,以及減少炎癥并挽救神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平,其神經(jīng)保護(hù)作用最大[3]。與單獨(dú)使用GLP-1受體激動劑相比,DA-CH5比exendin-4有更強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用[40],而DA-CH3比利拉魯肽更能保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元,減少炎癥和MPTP誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙[41]。因此,GIP/GLP雙受體激動劑可能是治療神經(jīng)退行性疾病的更合適的候選藥物。

3.2二甲雙胍 二甲雙胍是T2DM的一線治療藥物,除能降低血糖外,還可以在不同病理?xiàng)l件下(包括神經(jīng)退行性疾病)產(chǎn)生可能的有益作用。二甲雙胍可調(diào)節(jié)腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5‘-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)活性。AMPK可協(xié)調(diào)關(guān)鍵細(xì)胞過程,如自噬、細(xì)胞生長和線粒體質(zhì)量控制。受AMPK功能影響的一些分子機(jī)制對神經(jīng)元細(xì)胞的存活至關(guān)重要,且已知在不同的神經(jīng)退行性疾病(包括PD)中失調(diào)。因此,靶向AMPK以增強(qiáng)其活性被認(rèn)為是一種很有前途的神經(jīng)保護(hù)策略[42]。二甲雙胍已被證明有助于最大限度地減少PD動物模型中左旋多巴治療的長期不良反應(yīng),如運(yùn)動障礙,而不會干擾左旋多巴的積極治療[43]。1項(xiàng)回顧性隊列研究表明[44],T2DM患者發(fā)生PD的風(fēng)險增加2.2倍, 單獨(dú)使用磺酰脲類藥物可使風(fēng)險進(jìn)一步增加57%,但聯(lián)合二甲雙胍治療時,PD發(fā)生風(fēng)險明顯減低。研究表明[45],長期使用二甲雙胍治療的T2DM患者神經(jīng)退行性病變的發(fā)生率減低。因此,二甲雙胍可能成為PD的有效治療藥物,但需進(jìn)一步證實(shí)。

3.3磺脲類藥物 磺脲類藥物是一種促進(jìn)胰島素分泌的降糖藥物。據(jù)報道[46],格列本脲通過抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP-3)炎癥小體活化、小膠質(zhì)細(xì)胞極化和OS,保護(hù)了百草枯聯(lián)合代森錳誘導(dǎo)的小鼠PD中多巴胺能神經(jīng)元。有研究也得出了類似的結(jié)論,格列美脲通過減弱小鼠神經(jīng)膠質(zhì)活化和氧化應(yīng)激來防止MPTP誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性。另有動物研實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[47],二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4)抑制劑和磺脲類藥物可預(yù)防T2DM在衰老過程中誘導(dǎo)的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)的進(jìn)行性損傷。相對于動物研究,臨床研究得出了相反的結(jié)論。1項(xiàng)隊列研究顯示[44], 單獨(dú)應(yīng)用磺脲類藥物可增加T2DM患者PD發(fā)生風(fēng)險,但聯(lián)合二甲雙胍可減低這一風(fēng)險。Qin等[45]meta分析也得出了相同的結(jié)論。磺脲類藥物對PD治療無益且可增加PD發(fā)生風(fēng)險,可能是藥物療效在人群和動物模型間存在較大差異所致。

3.4胰島素增敏劑 噻唑烷二酮(thiazolidinediones,TZDs)類藥物,如羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮因其胰島素增敏特性用于治療T2DM,其機(jī)制可能是通過過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors,PPARs)來減少炎癥。研究表明[48],PPAR廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中。TZDs通過干擾炎癥反饋回路和預(yù)防神經(jīng)變性來抑制動物的小膠質(zhì)細(xì)胞活性[49]?；趧游飳?shí)驗(yàn),臨床研究也表明TZDs的神經(jīng)保護(hù)作用。1項(xiàng)回顧性隊列研究顯示[50],使用TZD與中國大陸T2DM人群PD發(fā)病率降低有關(guān)。Brauer等[51]得出了相同的結(jié)論。Chang等[52]發(fā)現(xiàn),吡格列酮可降低T2DM患者PD發(fā)病率,且與他汀類藥物有協(xié)同作用。Connolly等[53]研究顯示,與磺脲類藥物比較,TZDs使用時間與PD發(fā)生風(fēng)險無關(guān)。上述數(shù)據(jù)表明,磺脲類藥物在PD的治療中仍存爭議,需大量研究證實(shí)。

3.5DPP-4抑制劑 在老年輕度認(rèn)知障礙的T2DM患者中,DPP-4抑制劑可改善血糖控制并防止認(rèn)知功能惡化[54]。研究表明[55],利格列汀可預(yù)防魚藤酮誘導(dǎo)的運(yùn)動缺陷和組織學(xué)損傷并能抑制魚藤酮誘導(dǎo)的TNF-α和白介素-6(interleukin- 6,IL-6)等促炎細(xì)胞因子增加及半胱天冬酶3水平降低。此外,阿格列汀可通過阻礙高遷移率族蛋白β1(high mobility group box 1 protein, HMGB1)/Toll 樣受體 4(toll-like receptor 4, TLR4)/NOD樣受體家族3(NODlike receptors family pyrin domain containing 3, NLRP3)炎癥小體激活來抑制神經(jīng)炎癥,并征服紋狀體小膠質(zhì)細(xì)胞激活[56]。1項(xiàng)病例對照研究顯示[57],DPP-4抑制劑可降低PD患病率。

3.6胰島素 腦胰島素可通過下丘腦的星形膠質(zhì)細(xì)胞胰島素受體在調(diào)節(jié)全身葡萄糖代謝中發(fā)揮重要作用,此外,胰島素可作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞和其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,調(diào)節(jié)局部細(xì)胞代謝[58]。鼻內(nèi)給藥后1小時內(nèi)即可在腦脊液中檢測到胰島素,且可改善健康個體的情緒和記憶力, 并降低體重[59]。功能磁共振成像研究表明[60],鼻內(nèi)注射胰島素會影響紋狀體功能。此外,在PD的6-羥基多巴( 6-hydroxydopamine, 6-OH-DA)嚙齒動物模型中,鼻內(nèi)胰島素可改善線粒體功能并減輕PD大鼠的運(yùn)動缺陷與多巴胺細(xì)胞死亡減少[61]。鑒于紋狀體在控制運(yùn)動行為和運(yùn)動動機(jī)方面的重要性,利用紋狀體中胰島素信號傳導(dǎo)的影響,胰島素可用于治療正常衰老及PD患者的運(yùn)動活動和認(rèn)知受損。

3.7抗PD藥物治療T2DM 溴隱亭通常用于早期PD治療,起到類似左旋多巴的效果。塞克洛瑟是多巴胺D2受體激動劑,2009年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,FDA)批準(zhǔn)用于治療T2DM。溴隱亭在T2DM中的作用包括增強(qiáng)晨起下丘腦多巴胺能活性,從而改善胰島素敏感性,降低血漿葡萄糖、甘油三酯和游離脂肪酸水平,以及作用于胰腺β細(xì)胞,減少胰島素分泌,避免長期胰島β細(xì)胞衰竭。另一方面,其對胰島素敏感性也有積極作用,這歸因于其可以調(diào)節(jié)下丘腦交感神經(jīng)興奮性和催乳素分泌[62]。研究表明[63],多巴胺 D2 受體激動劑溴隱亭可重塑脂肪組織多巴胺能信號傳導(dǎo),并上調(diào)分解代謝途徑,改善T2DM的代謝特征。薈萃分析表明[64],溴隱亭可降低T2DM患者糖化血紅蛋白、空腹血糖和甘油三酯水平,且不引起不良反應(yīng)。

4 總結(jié)與展望

目前,越來越多的證據(jù)支持T2DM與PD的關(guān)系,兩者可能存在共同的發(fā)病機(jī)制,這為臨床預(yù)防和治療PD提供了新的思路。動物研究表明,治療T2DM的藥物對PD也有一定治療作用,這為PD提供潛在的治療方法。此外,溴隱亭也可能成為T2DM有效的潛在治療藥物。今后尚需更多深入的研究探討兩者的相關(guān)性及共同致病機(jī)制,以期指導(dǎo)疾病的診治。