位 增,曹 靈,佘敦敏,劉 彥,王 艷,張真穩(wěn)

(1.大連醫(yī)科大學, 遼寧 大連 116000;2.揚州大學臨床醫(yī)學院 內(nèi)分泌科,江蘇 揚州 225001)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)是由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的以肺部炎性病變?yōu)橹鞯暮粑酪翌悅魅静?嚴重者也可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等。與其他病毒一樣,新型冠狀病毒基因組也會發(fā)生變異。世界衛(wèi)生組織衛(wèi)生組織(WHO)提出的“關切的變異株”(variant of concern, VOC)有 5 個,分別為阿爾法(Alpha)、 貝塔(Beta)、伽瑪(Gamma)、德爾塔(Delta)和奧密克戎(Omicron)。目前Omicron 株感染病例已取代Delta 株成為主要流行株[1]。盡管Omicron變異株逐漸成為絕對優(yōu)勢流行株,其傳播力和免疫逃逸能力顯著增強,但隨著國內(nèi)外證據(jù)顯示Omicron變異株肺部致病力明顯減弱,臨床表現(xiàn)已由肺炎為主衍變?yōu)橐陨虾粑栏腥景Y狀為主,故2023年1月由新型冠狀病毒肺炎更改為新型冠狀病毒感染[2]。自2022年12月22日新冠陽性人數(shù)達到高峰694萬,后波動下降。而糖尿病與COVID-19住院患者的發(fā)病率和死亡率密切相關[3]。合并糖尿病的慢性疾病的患者,其發(fā)展為重癥COVID-19的風險增加,并且重癥監(jiān)護室的入院率及死亡率都較高[4]。本研究主要對揚州大學臨床醫(yī)學院54例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)合并COVID-19的死亡患者的流行病學特征及相關實驗室檢查結(jié)果進行回顧性分析,以便及早判斷病情發(fā)展及死亡的可能影響因素。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取揚州大學臨床醫(yī)學院2022年12月1日至2023年2月28日住院病人中T2DM合并COVID-19并在住院期間發(fā)生死亡的54例患者。本研究獲得揚州大學臨床醫(yī)學院倫理審查委員會的批準(倫審編號2023ky144)。

1.2診斷標準 在2023年1月6日之前采用COVID-19的診斷標準參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[1]。在2023年1月6日之后采用COVID-19的診斷標準參照《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[2]。糖尿病的診斷標準參照中國2型糖尿病防治指南(2020年版)中T2DM的診斷標準[5],具有典型糖尿病癥狀:①加上空腹血糖≥7.0 mmol/L;②或加上隨機血糖≥11.1 mmol/L;③或加上葡萄糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L;④或加上糖化血紅蛋白≥6.5%;無典型糖尿病癥狀者需改日再次復查確認。

1.3排除標準 主要排除1型糖尿病;妊娠期糖尿病;特殊類型糖尿病;藥物相關性高血糖;入院24小時內(nèi)死亡的患者;臨床資料及實驗室檢查資料不完善者。

1.4觀察指標 主要收集T2DM合并COVID-19患者的年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、血壓、主要臨床癥狀、是否合并高血壓等其他基礎疾病、吸煙史等基本資料;并收集患者住院期間隨機血糖,糖化血紅蛋白、血氣分析、血常規(guī)、肝功能、乳酸脫氫酶(LDH)、腎功能、電解質(zhì)、心肌損傷標記物、N末端B型利鈉肽原(NT-ProBNP)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)、D-二聚體(DD)、細胞因子等實驗室檢查指標,以及胸部CT、痰培養(yǎng)結(jié)果和死亡原因,并對入院初期及終末期相關指標進行對比。

2 結(jié) 果

2.1流行病學資料及一般特征 本組54例死亡病例發(fā)病時間為2022年12月1日至2023年2月28日。54例死亡患者中,男44例(81.48%),女10例(18.52%),男女比例4.4∶1;年齡在46～94歲,平均(74.31±10.64)歲。其中年齡≥60歲者47例(87%);合并其他基礎疾病者50例(92.6%),依次為高血壓(81.5%)、冠心病(33.3%)、腦血管疾病(33.3%)、慢性腎臟疾病(20.4%)、腫瘤(11.1%)等,其中合并2種及以上基礎疾病者40例(74%);入院初期隨機血糖波動在3.9～28.3 mmol/L,平均(13.987±5.176) mmol/L;終末期隨機血糖波動在1.9～18.1 mmol/L,平均(9.561±3.887) mmol/L。收縮壓91～191 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),平均(135.31±22.31) mmHg;舒張壓53～110 mmHg,平均(75.94±12.73) mmHg;BMI( 16.44～31.38) kg/m2,平均(24.06±3.43) kg/m2,其中BMI≥24 kg/m2有28人(51.85%) ,BMI≥28 kg/m2有7人(12.96%);從發(fā)病至死亡時間為3～58 d,平均(15.85±12.59) d。糖尿病病程1～44年,平均(14.29±10.51)年;吸煙史:共22例(40.74%),全為男性。

2.2臨床表現(xiàn)的特點 54例死亡病例主要累及循環(huán)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng),其中主要臨床癥狀以胸悶(27/54,50%)、氣喘(25/54,46.23%)、咳嗽(16/54,29.63%)、咳痰(14/54,25.93%)、發(fā)熱(11/54,20.37%)、乏力(8/54,14.81%)、意識不清(8/54,14.81%)等為主。其他一些臨床表現(xiàn)還包括畏寒、腹痛、昏迷、咯血、呼吸困難、黑便、呼吸急促、頭暈、口唇紫紺、胸痛、暈厥等。見表1。

表1 54例T2DM合并COVID-19死亡患者的臨床表現(xiàn)

2.3實驗室檢查結(jié)果 54例T2DM合并COVID-19死亡患者經(jīng)積極降糖、控制血壓、抗感染、抗病毒、糾正酸堿電解質(zhì)平衡紊亂、部分患者予以輸注成分血、人血白蛋白等綜合治療后,患者死亡前血常規(guī):44.44%的患者白細胞計數(shù)≥10×109/L,62.96%的患者中性粒細胞計數(shù)≥7×109/L,所有患者的淋巴細胞計數(shù)均<5×109/L,29.63%的患者血小板≤100×109/L。因患者入院后病情較危重,故血沉、細胞因子僅有入院初期數(shù)值,血沉[42(22,75)] mm/L,白介素6(IL-6)[52.8(16.18,181.4) pg/ml],白介素8(IL-8)[10.54(11.98,33.15) pg/ml],白介素10(IL-10)[2.11(1,5.05) pg/ml],均較正常范圍升高。

與入院初期檢查結(jié)果相比,54例死亡患者死亡前最后一次血糖、酸堿度、紅細胞計數(shù)(RBC)、白蛋白(ALB)、球蛋白明顯下降。二氧化碳分壓(PCO2)、乳酸(Lac)、乳酸脫氫酶(LDH)、鈉離子(Na)、肌紅蛋白(Myo)、PT、PCT、CRP、DD明顯升高,差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表2。

表2 54例T2DM合并COVID-19死亡患者入院初期及終末期實驗室檢查指標

2.4影響T2DM合并COVID-19死亡患者危險因素的 Logistic 回歸分析 將入院初期與終末期的差異有統(tǒng)計學意義的相關指標納入單因素分析,并將單因素分析中有意義的指標如血糖、PCO2、Lac、LDH、ALB、Na、Myo、PT、PCT、CRP、DD等納入二元Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示PCO2、LDH是影響T2DM合并COVID-19患者死亡的獨立危險因素。見表3。

表3 54例T2DM合并COVID-19死亡患者危險因素二元Logistic回歸分析

2.5胸部CT及痰細菌培養(yǎng)結(jié)果 54例死亡患者中,96.3%(52/54)的患者胸部CT影像學改變?yōu)殡p肺存在大片斑片狀陰影及磨玻璃樣影,僅3.7%(2/54)的患者表現(xiàn)為單肺發(fā)生病變;22.2%(12/54)的患者胸部CT表現(xiàn)為纖維條索影,18.5%(10/54)的患者胸部CT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀高密度影,11.1%(6/54)的患者胸部CT表現(xiàn)為實變影,5.5%(3/54)的患者胸部CT表現(xiàn)為片絮狀模糊影;81.5%(44/54)的患者同時合并雙肺胸腔積液。

54例患者入院后痰細菌培養(yǎng)陽性25例(46.3%),其中44%痰菌陽性患者細菌種類數(shù)≥2種。合并感染最多的細菌為鮑曼不動桿菌11例(44%),且藥敏試驗提示對大多數(shù)抗生素耐藥。其他以銅綠假單胞菌8例(32%),肺炎克雷伯桿菌5例(20%),金黃色葡萄球菌4例(16%),嗜麥芽窄食單胞菌4例(16%)感染為主,其他感染的細菌還包括陰溝腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、奇異變形菌、屎腸球菌等;痰真菌培養(yǎng)陽性者8例(14.8%),50%為白色念珠菌,37.5%白假絲酵母菌,25%同時合并≥2種真菌感染,其他感染的真菌還包括光滑念珠菌、曲霉菌。

2.654例T2DM合并COVID-19患者的診療情況及死亡原因 入院后積極降糖、控制血壓、糾正酸堿及電解質(zhì)平衡紊亂、抗病毒、抗細菌及抗真菌感染、激素應用、保肝、護腎、部分病人予以輸注人血白蛋白及成分血、營養(yǎng)支持、鎮(zhèn)靜等綜合性治療,在終末期均予以血管活性藥物維持血壓,大部分患者輔以有創(chuàng)機械通氣或無創(chuàng)呼吸機輔助通氣治療,部分患者予以應用連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)。

呼吸衰竭為直接死亡原因者占33.3%(18/54),多臟器功能衰竭者占20.4%(11/54),肺部重癥感染者占18.5%(10/54),呼吸心跳驟停者占7.4%(4/54),急性冠脈綜合癥者占5.6%(3/54),心力衰竭者占3.7%(2/54),間質(zhì)性肺炎者占1.9%(1/54),冠狀動脈粥樣硬化性心臟病者占1.9%(1/54),感染性休克者占1.9%(1/54),中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者占1.9%(1/54),大面積腦梗死者占1.9%(1/54),消化道穿孔者占1.9%(1/54)。

3 討 論

COVID-19與糖尿病之間的關系較為復雜,可以相互促進,互為風險因素。糖尿病患者由于存在血脂、血糖等代謝紊亂,致吞噬細胞活性、中性粒細胞趨化功能、T細胞功能等固有免疫及適應性免疫應答均降低[6-8],容易合并感染。并且SARS-CoV-2感染還可能會誘發(fā)新發(fā)糖尿病,其相關作用機制及疾病演變規(guī)律目前仍處于探索階段。故對已有的臨床死亡病例進行深入歸納總結(jié)及剖析研究,具有一定的臨床意義。

本組病例臨床癥狀主要以胸悶氣喘為首發(fā)癥狀,其他癥狀還主要包括咳嗽、咳痰、發(fā)熱等呼吸系統(tǒng)疾病的常見癥狀。并且本組病例入院時病情較重,入院查胸部CT有96.3%的患者胸部CT影像學改變?yōu)殡p肺存在大片斑片狀陰影及磨玻璃樣影,其次為條索影、結(jié)節(jié)影、實變影,與相關研究結(jié)果一致[9-10]。其中有81.5%的患者存在雙側(cè)胸腔積液,這也可能是患者首發(fā)癥狀為胸悶氣喘而不是咳嗽、發(fā)熱,與相關研究不一致的原因之一[9, 11-12]。并且由于高齡、免疫力低下患者易合并肺部感染,且老年性肺炎常缺乏典型的呼吸道癥狀[13]。本組病例死亡患者平均年齡為(74.31±10.64)歲,其中年齡≥60歲者47例,占死亡總?cè)藬?shù)的87%。高齡患者通常由于合并癥多,臟器功能衰竭,同時免疫力低下易發(fā)感染,而導致重癥感染多,病死率高。中國疾病預防控制中心通過對72314例病例分析總結(jié)提示,隨著年齡的升高病死率不斷上升,年齡≥80歲以上者病死率可達14.8%,并且既往有基礎疾病者病死率增加,糖尿病患者合并COVID-19病死率為7.3%,高血壓患者合并COVID-19病死率為6%[14]。除年齡之外合并基礎疾病多也是造成病死率高的原因之一,本組病例中有92.6%的患者合并其他基礎疾病,其中合并2種及以上基礎疾病者占74%,依次為高血壓(81.5%)、冠心病(33.3%)等,與朱暉等[11]、陸文峰等[15]研究結(jié)果一致。分析原因可能與糖尿病患者體內(nèi)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2 (ACE2)水平高于一般人群[16],ACE2與SARS-CoV-2具有較高的結(jié)合親和力,使SARS-CoV-2進入宿主細胞并在多個部位廣泛表達[17],導致這些組織更易遭受SARS-CoV-2的攻擊,從而導致多器官功能衰竭的發(fā)生,同時這也可能是導致COVID-19患者癥狀出現(xiàn)多樣化的原因[18]。本組病例多為高齡、T2DM且合并基礎疾病多,合并COVID-19后易導致各臟器功能更難維持,進而更容易造成多器官功能衰竭的發(fā)生,而引起患者發(fā)生死亡。

在實驗室檢查方面, PH、RBC、ALB、球蛋白降低,血糖、PCO2、Lac、LDH、Na、Myo、PT、PCT、CRP、D-D升高是T2DM合并COVID-19患者的危險因素,與張煒宗等[19]的研究部分是一致的,張煒宗等結(jié)果還表明淋巴細胞減少及IL6升高與COVID-19的不良預后相關,可能因淋巴細胞表達SARS-CoV-2 受體而被病毒直接攻擊和炎癥因子水平的升高如IL-6誘導淋巴細胞的凋亡有關。本組病例淋巴細胞計數(shù)均<5×109/L,IL-6水平較正常范圍明顯升高為[52.8(16.18,181.4) pg/ml],但卻不是T2DM合并COVID-19患者的危險因素,導致結(jié)果不一致的原因分析可能與本組病例樣本量小,并且由于患者入院時病情較重,相關炎癥因子只有入院初期指標而未能與終末期進行對比有關。相關研究表明NLR也可以預測疾病的進展并與COVID-19的死亡率獨立相關。在COVID-19感染后淋巴細胞減少,特別T細胞和NK細胞明顯減少,而B細胞則處于較低水平; COVID-19感染后可溶性二聚體細胞因子(IFN-γ)防御機制受損,病理性中性粒細胞增多,過度激活免疫系統(tǒng),導致NLR的增加[20]。本組病例終末期NLR雖較入院初期升高[13.11(5.75, 21.58) vs 8.87(7.38, 23.69)],但卻不是T2DM合并COVID-19患者的獨立危險因素,與仇玄等[21]研究結(jié)果不一致,考慮與本組病例樣本量較小有關。

冠狀病毒感染后糖耐量正?；颊哐巧?糖尿病患者的空腹血糖會更高[22]。而血糖水平的升高可直接增加SARSCoV-2復制,由于免疫系統(tǒng)和炎癥反應的失調(diào),可能會引起致命的并發(fā)癥[23-24]。本組病例入院初期血糖水平為(13.987±5.176) mmol/L,較終末期明顯升高。相關研究證實,非危重病例入院時血糖水平升高是進展為危重甚至死亡的獨立危險因素[25-26]。提示冠狀病毒感染后血糖水平升高,而較高的血糖水平與COVID-19不良預后相關。本組病例中96.3%的糖尿病患者因病情危重入住我院重癥監(jiān)護室,為避免因高血糖引起急性并發(fā)癥,大多數(shù)患者應用胰島素降糖治療; 25.92%的患者入院前即應用胰島素治療,有研究表明接受胰島素治療的個體感染COVID-19的風險高于非胰島素治療的個體(OR:1.43; 95%CI:1.34-1.52)[27]。應用胰島素治療增加SARS-CoV-2感染者的死亡[28],可能與其易引起低血糖相關。臨床中不僅要防治高血糖引起的急性并發(fā)癥,還要在應用胰島素降低血糖的同時加強血糖監(jiān)測,避免低血糖的發(fā)生,進而減少患者不良預后甚至死亡的發(fā)生。

本研究結(jié)果還提示PCO2、LDH升高是T2DM合并COVID-19患者的獨立危險因素。相關研究表明機體感染COVID-19后可以出現(xiàn)呼吸困難、肺炎的相關癥狀,導致PO2降低,進而造成組織缺氧,最終發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征[29-30],危重癥患者由于肺的不均一性也會引起肺泡的死腔增加,進而引起二氧化碳潴留[31]。對于呼吸衰竭的患者來說,盡早行氣管插管有創(chuàng)呼吸支持治療對于延緩或減少多器官功能衰竭是有益的。本組患者入院初期PO2及終末期PO2并未顯著降低,考慮與大部分患者應用呼吸機治療有關。終末期PCO2較入院初期顯著升高,考慮PCO2升高可能也是造成患者病情惡化加速患者死亡的危險因素之一。選擇正確的呼吸支持治療措施提高PO2,以及出現(xiàn)呼吸衰竭后對呼吸機的應用時機的準確把握,對于降低COVID-19患者的病死率有積極作用。LDH廣泛存在于各種組織中,是糖酵解反應中重要的酶系。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)LDH的升高是T2DM合并COVID-19患者的獨立危險因素,與以往研究結(jié)果一致[32-33]。COVID-19患者循環(huán)中LDH明顯升高,LDH的升高可以明顯造成肺部損傷,引起間質(zhì)性肺損傷,最終導致呼吸窘迫綜合征,甚至死亡[33]。

在臨床工作中對于T2DM合并COVID-19患者如出現(xiàn)PH、RBC、ALB、球蛋白降低,血糖、PCO2、Lac、LDH、Na、Myo、PT、PCT、CRP、D-D升高,尤其是PCO2、LDH升高時,應警惕病情惡化的可能,及早予以抗感染、抗病毒、應用免疫球蛋白、補充白蛋白,出現(xiàn)呼吸窘迫時及早予以機械通氣、必要時予以CRRT等相關治療,以改善患者的不良預后。

本研究的局限性在于:患者入院時病情危重,致使炎癥細胞因子僅收錄入院初期數(shù)值,未能與終末期進行對比,并且因大部分患者為危重癥導致未能充分安排復查胸部CT。本研究收錄的病人數(shù)有限,最新流調(diào)顯示中國人糖尿病患病率已達12.8%,故未來應該開展更多、更大樣本量的研究去探索T2DM合并COVID-19的具體機制,為臨床治療提供更有價值、更可靠的參考信息。