周 清 李 辛 劉 暉 常國(guó)營(yíng) 徐 敏 王 劍 顧 松 王秀敏 譯

1.福建省兒童醫(yī)院（上海兒童醫(yī)學(xué)中心福建醫(yī)院） 福建醫(yī)科大學(xué)婦兒臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌遺傳代謝科（福建福州 350000）；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌代謝科醫(yī)學(xué)遺傳科（上海 200127）；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心普外科（上海 200127）；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心遺傳分子診斷科（上海 200127）

PIK3CA基因激活突變所導(dǎo)致的一系列發(fā)育障礙表型譜被統(tǒng)稱為PIK3CA基因相關(guān)過度生長(zhǎng)綜合征群（PIK3CA-related overgrowth spectrum，PROS）。臨床表現(xiàn)分型眾多，各型分類見表1A。由于基因變異發(fā)生在受精卵形成后，臨床表型為嵌合體，因此PIK3CA基因變異在外周血中的陽(yáng)性檢出率很低，通常需要非血液標(biāo)本或通過組織活檢來發(fā)現(xiàn)超低頻嵌合體。PIK3CA基因激活變異的作用為促生長(zhǎng)，變異導(dǎo)致的表型取決于基因變異發(fā)生的時(shí)間、組織細(xì)胞類型、變異細(xì)胞的分布以及變異的激活強(qiáng)度。

表1 PROS分類

嵌合體疾病在性質(zhì)、范圍、進(jìn)展和臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度上差異很大。這些特征在臨床上既存在顯著多樣性又存在重疊現(xiàn)象。鑒于此，全面、多學(xué)科參與的專家共識(shí)的制定是十分必要的。此外，由于PROS作為罕見疾病，患病家庭可能無法得到醫(yī)療專家對(duì)此類疾病多系統(tǒng)、多臟器受累等復(fù)雜問題的診治。為了獲得基于循證的PROS 管理和監(jiān)測(cè)指南，來自英國(guó)、美國(guó)和西班牙的M-CM/MCAP 患者協(xié)會(huì)和社會(huì)支持團(tuán)體發(fā)起并資助了這項(xiàng)國(guó)際協(xié)作。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)和命名

表1 B 中將PROS 分為廣義的兩大類：MCAP和非MCAP 的PROS。將PROS 患者分為這兩類有助于在臨床上根據(jù)歸類采取相應(yīng)的管理建議。針對(duì)PROS 的推薦意見適用于所有PROS 患者，針對(duì)MCAP的推薦意見只適用于MCAP患者。

2 基因檢測(cè)

2.1 一般性討論

使用高靈敏度的診斷方法檢測(cè)受累組織的DNA是檢測(cè)PIK3CA嵌合體的最佳方法。對(duì)于腎臟受累的PROS 患者亦可檢測(cè)其尿液標(biāo)本中的游離DNA。相較于腫瘤組織，PROS 患者的PIK3CA基因陽(yáng)性檢出率低，原因在于①PROS 的血管組織或新生血管沒有腫瘤組織中多，游離DNA 攜帶變異的概率亦可能因臨床表型而異；②通常采用ddPCR 而非二代測(cè)序檢測(cè)，ddPCR 只能篩查5 個(gè)位點(diǎn)因此局限于篩查熱點(diǎn)變異，且游離DNA 的基因變異豐度很低；③極低基因變異豐度（0.001%）的生物學(xué)意義很難解釋。總體而言，作為非侵入性檢測(cè)方法，其陽(yáng)性檢出率較低。

2.2 針對(duì)PROS的推薦意見

PROS不同分型之間存在廣泛的表型重疊，不同組織和樣本發(fā)生嵌合的程度不一，PROS基因檢測(cè)建議概述見表2。

表2 PROS基因檢測(cè)建議

2.3 針對(duì)MCAP的推薦意見

MCAP 患者的外周血或唾液樣本也有可能檢出致病性變異，通常外周血或唾液樣本的嵌合比例很低，導(dǎo)致基因陽(yáng)性檢出率也較低。

2.4 針對(duì)非MCAP的PROS的推薦意見

對(duì)于PROS中病變組織呈高度局灶性分布的表型（如CLOVES，纖維脂肪組織過度增生），以及PIK3CA相關(guān)的肌肉過度生長(zhǎng)和某些病變組織分布非常局限的表型，對(duì)其病變組織進(jìn)行二代測(cè)序是最佳選擇（如巨指/趾畸形切除術(shù)或減容手術(shù)的標(biāo)本）。

3 產(chǎn)前和產(chǎn)后診斷

3.1 一般性討論

雖然大多數(shù)的PROS患者在出生時(shí)或出生后不久出現(xiàn)癥狀，但也有產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和或軀體過度生長(zhǎng)的病例報(bào)道。在產(chǎn)前采用二代測(cè)序檢測(cè)PIK3CA變異需考慮其通常為體細(xì)胞嵌合變異，這可能會(huì)導(dǎo)致基因陽(yáng)性檢出率低，因此難以為預(yù)后提供參考意見。

3.2 針對(duì)PROS的推薦意見

當(dāng)產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)胎兒存在巨腦畸形、纖維脂肪組織過度生長(zhǎng)、胸腔積液或腹水時(shí)，應(yīng)考慮PROS 作為一些導(dǎo)致胎兒過度生長(zhǎng)疾病的鑒別診斷。

4 過度生長(zhǎng)（顱面部、軀干、脊柱、四肢）

4.1 一般性討論

PROS 患者過度生長(zhǎng)的臨床表現(xiàn)通常是先天的，表現(xiàn)為靜態(tài)或逐漸進(jìn)展的發(fā)展形式。臨床可表現(xiàn)為以下廣泛表型譜中的任意2項(xiàng)：脂肪、肌肉、神經(jīng)、腦組織或骨骼的過度生長(zhǎng)，血管畸形，表皮痣。也可表現(xiàn)為以下孤立表型中的任意2項(xiàng)：大片狀淋巴管畸形，巨指/趾畸形，軀干脂肪組織過度生長(zhǎng)，半側(cè)巨腦畸形，表皮痣，脂溢性角化病或良性苔蘚樣角化病。

4.2 針對(duì)PROS的推薦意見

建議對(duì)所有PROS 患兒定期進(jìn)行生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)，重點(diǎn)評(píng)估雙下肢是否對(duì)稱。雙下肢不等長(zhǎng)可由非對(duì)稱性單側(cè)肢體過度生長(zhǎng)引起或由髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良/攣縮導(dǎo)致，建議轉(zhuǎn)診至骨科進(jìn)一步評(píng)估。當(dāng)身體出現(xiàn)局部組織快速過度生長(zhǎng)時(shí)，需完善相關(guān)檢查如病變組織容積測(cè)定、影像學(xué)檢查以及必要時(shí)完善血管造影術(shù)。對(duì)于存在喂養(yǎng)困難尤其是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PROS患者建議轉(zhuǎn)診至?？茍F(tuán)隊(duì)。

4.3 針對(duì)MCAP的推薦意見

MCAP 患者可能合并復(fù)雜的喂養(yǎng)困難，在監(jiān)測(cè)體重的同時(shí)需考慮過度生長(zhǎng)的組織對(duì)體重的影響。

4.4 針對(duì)非MCAP的PROS的推薦意見

在非MCAP 的PROS 患者中，局部組織的過度生長(zhǎng)可能非常嚴(yán)重。通常祛除過度生長(zhǎng)的脂肪組織采用抽脂術(shù)而非開放性手術(shù)切除，但對(duì)效果的評(píng)估僅是主觀評(píng)價(jià)。有些患者術(shù)后會(huì)合并淋巴漏。此外，外科的減容手術(shù)亦是祛除局部組織過度生長(zhǎng)的一種方法，但其有效性尚未得到證實(shí)。關(guān)于手術(shù)后可能再生及其生長(zhǎng)速度仍存在諸多問題。

5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度生長(zhǎng)或發(fā)育不良

5.1 一般性討論

在PROS 患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度生長(zhǎng)和發(fā)育不良的表型及其相關(guān)的等位基因存在異質(zhì)性。

5.2 針對(duì)PROS的推薦意見

所有存在以下情況的PROS 患者需做頭顱MRI評(píng)估：①枕額徑增長(zhǎng)過快；②中重度發(fā)育遲緩或智力低下；③癲癇；④面部或顱面部神經(jīng)受累。建議所有PROS 患者在首次診斷時(shí)完善基線的頭顱MRI 評(píng)估。由于靜脈高壓/充血或小腦扁桃體疝，所有伴有腦病變的PROS 患者都可能出現(xiàn)腦積水。PROS 危重癥治療建議見表3。

表3 PROS危重癥治療建議

5.3 針對(duì)MCAP的推薦意見

對(duì)于嬰兒期的MCAP 患兒建議定期評(píng)估其神經(jīng)發(fā)育情況，包括常規(guī)、定期測(cè)量枕額徑以監(jiān)測(cè)腦的生長(zhǎng)速度。大多數(shù)MCAP 患兒出生時(shí)頭圍＞2SD 或位于正常范圍上限（P96.0～P99.6），但在生后1～2年內(nèi)可快速發(fā)展到頭圍＞2SD或更高。

MCAP 患兒出現(xiàn)進(jìn)行性腦室擴(kuò)張和腦積水通常為多因素所致，可能為阻塞性和交通性腦積水共同作用，尤其當(dāng)患者出現(xiàn)小腦扁桃體疝伴后顱窩小腦過度生長(zhǎng)時(shí)。

部分MCAP 患兒伴有皮質(zhì)發(fā)育異常，外側(cè)裂周區(qū)多小腦回（polymicrogyria,PMG）最常見。PMG通常會(huì)導(dǎo)致患兒發(fā)生發(fā)育遲緩/智力低下、癲癇和肌張力異常的風(fēng)險(xiǎn)增加。雙側(cè)PMG 尤其是外側(cè)裂周區(qū)PMG 與口部運(yùn)動(dòng)功能減弱有關(guān)，導(dǎo)致喂養(yǎng)、吞咽和語(yǔ)言表達(dá)困難。

小腦扁桃體下疝畸形和脊髓空洞積水癥是已知的MCAP 特征。MCAP 患兒的脊髓空洞癥在未經(jīng)治療時(shí)可在2～3 年內(nèi)快速進(jìn)展并累及整個(gè)脊髓，也可能發(fā)生進(jìn)行性小腦扁桃體疝和腦脊液流出道梗阻。當(dāng)考慮可能存在小腦扁桃體下疝畸形時(shí)應(yīng)及時(shí)完善頭顱和脊柱MRI協(xié)診。

5.4 針對(duì)非MCAP的PROS的推薦意見

對(duì)脊髓病變患兒的評(píng)估、管理和隨訪需多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、血管外科和或介入放射科）依據(jù)具體情況進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。對(duì)脊柱彎曲異常的患兒需要依據(jù)臨床情況定期監(jiān)測(cè)和影像評(píng)估。采用椎管超聲明確脊髓病變對(duì)于2個(gè)月齡以上患兒的作用有限，因此對(duì)于病變累及軀干、存在脊髓栓系和脂肪脊髓脊膜膨出風(fēng)險(xiǎn)的患兒，建議其在嬰兒期完善椎管超聲檢查僅僅作為篩查手段。

6 癲癇

6.1 一般性討論

癲癇可能是合伴腦病變PROS 患兒的一個(gè)重要問題，合伴皮質(zhì)發(fā)育畸形的PROS 患兒通常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的癲癇。據(jù)估計(jì)，在雙側(cè)皮質(zhì)發(fā)育畸形的患兒中癲癇的發(fā)病率高達(dá)50%。癲癇發(fā)作對(duì)PROS 患兒認(rèn)知功能的影響尚不明確，通常認(rèn)為癲癇發(fā)病年齡越早（如嬰兒期）、發(fā)作頻率越高，其神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果越差，但尚無專門針對(duì)PROS 患兒癲癇發(fā)作與神經(jīng)認(rèn)知相關(guān)性的研究報(bào)道。癲癇可發(fā)生于從新生兒期到成年期的各個(gè)年齡段，平均發(fā)病年齡尚未報(bào)道。

6.2 針對(duì)PROS的推薦意見

PROS 患兒的癲癇問題建議轉(zhuǎn)診兒童神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師/癲癇專家。針對(duì)PROS 患兒的癲癇控制，目前尚缺乏證據(jù)以推薦最適合的抗癲癇藥物或治療方案，建議按照國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的標(biāo)準(zhǔn)治療指南。

7 神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

7.1 一般性討論

PROS與一系列神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)，包括智力障礙、自閉癥、語(yǔ)言交流障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙、焦慮、其他行為問題和運(yùn)動(dòng)障礙。PROS 患兒的神經(jīng)認(rèn)知能力既可表現(xiàn)為正常，也可表現(xiàn)為輕度或重度智力低下。

7.2 針對(duì)PROS的推薦意見

神經(jīng)發(fā)育評(píng)估對(duì)于合伴腦病變的PROS 患兒尤為重要。共識(shí)建議對(duì)所有PROS 患者和可能伴有腦病變的患者進(jìn)行一次系統(tǒng)的神經(jīng)心理評(píng)估，包括認(rèn)知、語(yǔ)言溝通、社交、行為和運(yùn)動(dòng)能力的全面評(píng)估。這有助于明確患者神經(jīng)發(fā)育的基線水平，并以此制訂相應(yīng)的治療和隨訪計(jì)劃。治療計(jì)劃應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上針對(duì)每個(gè)患者的神經(jīng)發(fā)育情況提供個(gè)體化治療。不伴腦病變的患者并不需要定期做神經(jīng)心理評(píng)估。對(duì)于發(fā)育里程碑未達(dá)標(biāo)的患兒應(yīng)立即評(píng)估導(dǎo)致發(fā)育倒退的可治療病因（如分流功能障礙或脊髓栓系）。對(duì)于精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩或倒退的PROS患兒，其神經(jīng)發(fā)育水平范圍較廣，可以按照其自身的學(xué)習(xí)曲線進(jìn)行對(duì)比監(jiān)測(cè)。

8 腫瘤易感性

8.1 一般性討論

PROS過度生長(zhǎng)的致病機(jī)制提示其發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。MCAP主要與體細(xì)胞嵌合PIK3CA致病性變異有關(guān)，其變異位點(diǎn)在腫瘤中并不常見，而非MCAP的PROS患者其變異位點(diǎn)是腫瘤的熱點(diǎn)變異。迄今為止觀察結(jié)果顯示，基因確診的PROS病例發(fā)生Wilms腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)為1%～3.3%，低于Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS）發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。既往研究報(bào)道4例PROS患者發(fā)生腫瘤，包括白血病、前庭神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腦膜瘤。此外，PROS最常發(fā)生的良性腫瘤是脂肪瘤，表現(xiàn)為多發(fā)但大小通常穩(wěn)定。

8.2 針對(duì)PROS的推薦意見

需要進(jìn)一步的隊(duì)列研究來明確這類患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚缺乏定期監(jiān)測(cè)腫瘤的依據(jù)。

9 內(nèi)分泌系統(tǒng)病變

9.1 一般性討論

少數(shù)PROS患者合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，包括低血糖、生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）缺乏和其他下丘腦-垂體軸功能障礙，可能與以下幾種機(jī)制有關(guān)。

PIK3CA蛋白通過多種細(xì)胞表面激素介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）。因此PIK3CA致病性激活變異可能模擬類似胰島素和或IGF-1 的作用。這類作用導(dǎo)致臨床出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)病變時(shí)，病變組織通常發(fā)生了較高水平的變異。

當(dāng)發(fā)生模擬胰島素的作用時(shí)，患者可表現(xiàn)為空腹低血糖伴血酮和游離脂肪酸降低，但肝糖原無改變，這與先天性高胰島素血癥類似，但不同在于PROS 患兒發(fā)生低血糖時(shí)其血中的胰島素水平可低至無法檢測(cè)。

由于GH-IGF-1 生長(zhǎng)軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)是通過IGF-1對(duì)下丘腦和垂體的作用介導(dǎo)的，這些過度生長(zhǎng)部位IGF-1信號(hào)的激活可能被機(jī)體感應(yīng)為生長(zhǎng)軸的過度激活，進(jìn)而通過負(fù)反饋導(dǎo)致GH的分泌受到抑制。目前對(duì)于GH 缺乏的PROS 患者是否給予GH 替代治療仍存在爭(zhēng)議，因?yàn)榧词共糠纸M織已經(jīng)存在GH作用增強(qiáng)的表現(xiàn)，但GH的缺乏又會(huì)增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

最后，PIK3CA激活變異可能通過一些非特異性的生長(zhǎng)失調(diào)作用引起內(nèi)分泌病變?？赡芡ㄟ^影響胰島細(xì)胞功能、干擾胰島素分泌、或影響下丘腦和或垂體的神經(jīng)元連接。因此，也有研究報(bào)道部分PROS 的嬰兒患者在發(fā)生嚴(yán)重低血糖時(shí)能夠檢測(cè)出其血中的胰島素水平。

9.2 針對(duì)PROS的推薦意見

偶發(fā)的嚴(yán)重低血糖需要緊急搶救，相應(yīng)的預(yù)防措施取決于它是胰島素依賴型還是非胰島素依賴型，以及是否存在GH 缺乏或腎上腺功能減低。GH缺乏見于少數(shù)MCAP 和合伴腦病變的其他PROS 患者，這類患者發(fā)生應(yīng)激性低血糖和/或出生后生長(zhǎng)遲緩的風(fēng)險(xiǎn)增加，GH 替代治療可能有效，但需謹(jǐn)慎使用。少數(shù)PROS 患者會(huì)發(fā)生垂體功能減退癥，包括中樞性甲狀腺功能減低、中樞性腎上腺功能減低和隱睪，有時(shí)也可發(fā)生中樞性性腺功能減低。PROS患者內(nèi)分泌系統(tǒng)病變的篩查、診斷、治療和隨訪建議見表4。

表4 內(nèi)分泌病變：針對(duì)PROS的建議

9.3 針對(duì)非MCAP的PROS的推薦意見

目前僅在合并腦病變的PROS 患者中報(bào)道發(fā)生內(nèi)分泌系統(tǒng)病變。雖然理論上，在胰島素作用的外周組織如肝臟、肌肉或脂肪組織，PIK3CA的不適當(dāng)激活會(huì)降低血糖，但臨床上即使在那些局部肌肉和脂肪組織發(fā)生嚴(yán)重過度生長(zhǎng)的患者中亦未見低血糖發(fā)生。

10 血管異常和血栓風(fēng)險(xiǎn)

10.1 一般性討論

血管畸形作為PROS 比較常見的臨床表現(xiàn)，可分布于表皮組織也可位于內(nèi)臟組織。在最近的一項(xiàng)研究中報(bào)道其發(fā)生率高達(dá)59%。血管畸形包括：①皮膚毛細(xì)血管畸形，可能出現(xiàn)于面中線部位（如持續(xù)存在的鮭魚紅斑）也可分布于全身（包括大理石樣改變的網(wǎng)狀毛細(xì)血管畸形）；②靜脈瘤/靜脈曲張；③其他低流量的血管畸形（靜脈、淋巴管）通常覆蓋在軀干部位過度生長(zhǎng)；④高流量的血管畸形（動(dòng)靜脈畸形，尤其是分布于脊髓/脊髓旁）。

PROS 患者發(fā)生深靜脈血栓和/或肺動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是合并毛細(xì)血管-淋巴管-靜脈畸形的患者，深靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞的發(fā)生率分別高達(dá)17%和14%～22%（64%發(fā)生在手術(shù)后或硬化治療后）。MCAP 患者可發(fā)生靜脈血栓和硬腦膜靜脈竇血流瘀滯。血栓的易感性可能為多因素所致，包括血管畸形導(dǎo)致的血流瘀滯、活動(dòng)受限（手術(shù)或脫水后）引起的血流瘀滯、機(jī)體抗凝蛋白的減少以及PIK3CA變異對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響。

10.2 針對(duì)PROS的推薦意見

PROS 患者血管畸形的治療措施需要根據(jù)患者的首發(fā)癥狀、病變進(jìn)展、受累組織部位和范圍進(jìn)行個(gè)體化治療。超聲檢查可以診斷是否為血管病變并判別血流量的高低。建議首次診斷時(shí)根據(jù)臨床表現(xiàn)完善相應(yīng)的胸部、腹部、骨盆和四肢的MRI/A/V 檢查，這些檢查有助于發(fā)現(xiàn)深部組織病變，肢體的過度生長(zhǎng)建議首選超聲檢查。

患側(cè)的皮膚靜脈畸形在先天性靜脈畸形肢體肥大綜合征（Klippel-Trenaunay syndrome，KTS）和其他類型PROS 患者中較常見，它與靜脈高壓和潛在致死性血栓栓塞事件的發(fā)生相關(guān)。目前對(duì)于這類罕見的血管異常的診斷和治療研究有限，建議一旦明確存在整個(gè)深靜脈系統(tǒng)病變時(shí)即啟動(dòng)治療。

伴靜脈畸形的PROS 患者可能從血液學(xué)評(píng)估和實(shí)驗(yàn)室檢查中獲益。目前尚缺乏針對(duì)PROS 患者發(fā)生血栓的特異性生物標(biāo)志物。美國(guó)兒童血液腫瘤協(xié)會(huì)血管畸形小組建議在圍手術(shù)期和硬化劑注射治療前，將D-二聚體水平控制在正常上限的5 倍以內(nèi)，并且在術(shù)前和術(shù)后采用至少2周的低分子肝素治療。對(duì)于影像學(xué)明確發(fā)生深靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞的患者應(yīng)根據(jù)美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)指南進(jìn)行急性抗凝治療。