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國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院消化科（北京 100045）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種免疫介導的累及胃腸道的慢性炎癥性疾病，包括克羅恩病(CD)、潰瘍性結腸炎（UC）和未定型IBD（IBD-U）[1-3]。約20%～30%患者在兒童期或青春期被診斷[4]。兒童IBD 的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢[5]，除了高發(fā)的西歐和北美地區(qū)，亞洲、非洲和南美洲的新興工業(yè)化國家兒童IBD 的發(fā)病率也迅速上升，其中亞洲地區(qū)每10萬人年發(fā)病率在0.5～21.6之間[5]。在世界大多數(shù)地區(qū)，兒童確診的CD 比UC 更常見[6]。兒童期發(fā)病的IBD 具有更強的遺傳相關性[7]，在6 歲之前確診的患兒被認為是極早發(fā)型IBD（VEO-IBD），存在影響免疫功能和擾亂上皮屏障功能的單基因缺陷[8]。根據(jù)國家地區(qū)及其他因素的不同，VEO-IBD 在兒童IBD 中所占比例從法國的3%[9]到新加坡的20%[10]不等。

1 發(fā)病機制研究進展

現(xiàn)有證據(jù)表明，IBD的發(fā)病是遺傳因素、環(huán)境因素、腸道菌群、異常免疫反應和潛在的其他危險因素之間的復雜的相互作用。

1.1 遺傳因素

迄今為止，全基因組關聯(lián)研究（genome-wide association studies,GWAS）和二代測序等技術確定了超過240個與IBD相關的遺傳風險位點，涉及黏膜屏障功能、免疫調(diào)節(jié)、細胞凋亡、自噬、微生物防御、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、氧自由基生成與細胞代謝[11]，這些基因位點的存在，可能導致不同患者的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡和組織學病變差異。鑒定與IBD 相關的基因和易感基因位點，有助于探索腸道炎癥發(fā)生的分子機制。未來有必要進一步研究遺傳-非遺傳因素之間的相互作用。

1.2 環(huán)境因素

新興工業(yè)化國家新發(fā)患者的迅速增長表明環(huán)境因素可能在促進遺傳易感個體的腸道炎癥方面發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng)的流行病學調(diào)查雖然揭示了部分兒童IBD 的危險因素，包括空氣污染、抗生素暴露、6月齡以內(nèi)引入麩質(zhì)飲食等，保護因素包括母乳喂養(yǎng)、家養(yǎng)寵物、闌尾切除術、補充維生素D等[12]，但存在較大的局限性，無法判定其中的因果關系。孟德爾隨機化作為一種遺傳流行病學方法，可探索暴露因素和IBD發(fā)病之間的因果關系。

1.3 腸道菌群

腸道菌群是IBD 發(fā)病的主要環(huán)境驅(qū)動因素。目前研究表明，IBD 患者的腸道菌群整體豐度降低、菌群結構改變和潛在致病菌含量升高[13]，但不同研究結果之間的差異性是一個普遍挑戰(zhàn)。除腸道細菌外，菌群代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸、次級膽汁酸和吲哚衍生物等也發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[14-15]，此外，腸道真菌、病毒也可能在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。目前腸道菌群在IBD發(fā)病機制中的研究難點是仍不清楚菌群失調(diào)與腸道炎癥產(chǎn)生的因果關系[16]，未來需要基于前瞻性縱向隊列研究宿主-微生物相互作用及其對腸黏膜穩(wěn)態(tài)的影響。

1.4 異常免疫反應

IBD 免疫失調(diào)始于腸上皮屏障損傷后，腸道致病菌和大量炎性細胞（中性粒細胞、巨噬細胞、樹突細胞和自然殺傷T 細胞等）浸潤后引起固有免疫活化，活化的固有層細胞在局部組織中產(chǎn)生高水平的促炎細胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IFN-γ、IL-17和IL-23等，最終導致不可逆的腸道炎癥反應，這主要與獲得性免疫反應的激活有關[17]。

2 針對最佳治療目標的監(jiān)測策略

2.1 兒童IBD的治療目標

2021年國際炎癥性腸病研究組織（International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Disease,IOIBD）提出更新的“炎癥性腸病治療目標選擇”（selecting therapeutic targets in inflammatory bowel disease，STRIDE-Ⅱ）共識，提出臨床應答是短期治療目標，臨床緩解和生化指標正常是中期治療目標，內(nèi)鏡緩解、生活質(zhì)量和生長發(fā)育恢復正常作為兒童IBD 的長期治療目標[18]。治療目標的提升，可以進一步改善臨床診治水平和改善預后。但目前共識并未給出不同治療目標的時間節(jié)點，且不同治療藥物的達標治療時間并不一致，需要根據(jù)不同患者制定個體化的治療目標。

2.2 “渦輪增壓”（Turbo-Charged）式達標治療監(jiān)測策略

根據(jù)達標治療（treat to target，T2T）原則，進行全面的基線評估有助于對患者分層，建立適當?shù)闹委熌繕撕头桨?。衡量患者病情是否客觀改善，除了臨床癥狀、血清學和糞便生物標志物及內(nèi)鏡黏膜評估，也不能忽略心理、營養(yǎng)膳食、免疫狀況、感染篩查等方面的評估[19]。在基線評估和開始治療后，無論患者狀態(tài)是否良好，都應主動監(jiān)測。糞便鈣衛(wèi)蛋白（fecal calprotectin,FC）檢測是一種可靠、快速且廉價的非侵入性方法，因此T 2 T 主要基于FC、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和消化道超聲等無創(chuàng)監(jiān)測手段的主動監(jiān)控，但在患有肛周疾病或穿孔并發(fā)癥的患者中，需要使用橫斷面成像和內(nèi)鏡進行更密集的監(jiān)測[19]。IBD 監(jiān)測關鍵時間在早期階段，早期使用生物制劑結合T2T監(jiān)測的臨床應答率高于其他所有延遲治療的患者[20]。因此，優(yōu)化監(jiān)測策略、提高患者依從性和監(jiān)測效率是當前的研究趨勢。

2.3 治療藥物監(jiān)測

IBD 通常用免疫調(diào)節(jié)劑和/或生物制劑治療。治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring,TDM）TDM用于評估藥物的谷濃度和檢測抗藥抗體的產(chǎn)生。通過TDM 并積極進行藥物劑量調(diào)整，是IBD 患者疾病監(jiān)測和管理的有效措施。TDM 可以作為患者緩解期的常規(guī)主動性評估，在誘導或維持治療的任一時間點進行，也可以作為藥物失應答時的被動檢查[21]。

目前用于IBD治療的生物制劑主要有抗TNF-α抗體、抗整合素抗體（維得利珠單抗，vedolizumab,VDZ）、抗白細胞介素12/23 抗體（烏司奴單抗，ustekinumab,UST）等。其中抗TNF-α抗體英夫利西單抗（infliximab,IFX）和阿達木單抗（adalimumab，ADA）是我國目前唯一批準用于兒童IBD 的生物制劑[22-23]。關于TDM的指南建議IFX的目標谷濃度為≥5 μg/mL，ADA的目標谷濃度為≥7.5 μg/mL[21]，VDZ 和UST 藥物濃度的數(shù)據(jù)較少，暫無明確目標閾值。多數(shù)前瞻性研究（randomized controlled trials，RCT）推薦IFX的主動監(jiān)測時間節(jié)點為誘導后第2周、第6周、第8周、第14周、第30周和第54周[24]。

雖然抗TNF-α 抗體在誘導階段具有較高的應答率，但仍有部分患兒出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性失應答。TDM 有助于優(yōu)化治療，改善預后，降低藥物失應答率?？筎NF-α 抗體治療的IBD 患兒，建議早期主動TDM；活動期IBD 患兒，建議根據(jù)TDM 指導治療，而不是經(jīng)驗性增加劑量或轉(zhuǎn)換藥物[25]。但對于無臨床癥狀但有內(nèi)鏡下疾病活動的患者，或合并有肛周疾病的患者，用于評估的目標谷濃度應該更高。在谷濃度充分高的情況下，抗藥抗體檢測的結果不應該作為指導臨床決策的依據(jù)。

目前還沒有統(tǒng)一的臨床相關的抗藥抗體滴度閾值[26]。未來需要更多的RCT 研究來比較主動TDM、被動TDM 和經(jīng)驗性劑量調(diào)整的優(yōu)劣，探索主動TDM的頻率和時間。

2.4 未來監(jiān)測手段展望

隨著技術的進步，出現(xiàn)的新的疾病監(jiān)測方法包括但不限于現(xiàn)場即時監(jiān)測（point-of-care testing，POC）進行遠程監(jiān)控；遠程醫(yī)療和遠程會診；開發(fā)應用程序和可穿戴設備。使用人工智能（AI）內(nèi)鏡檢查輔助臨床決策：①共聚焦激光顯微內(nèi)鏡，可以在細胞水平上對胃腸道黏膜進行高分辨率的組織學檢查，作為一種評估腸病、回腸結腸炎和息肉病黏膜病理的免活檢方法[27]，可提高胃腸道內(nèi)鏡的診斷準確性，并減少多次胃腸道黏膜活檢相關的時間、風險和成本；②AI 和機器學習在內(nèi)鏡診斷中的應用，機器學習作為AI的一種形式，其目的是將宏觀病理和模式識別過程半自動化，否則將受制于內(nèi)鏡醫(yī)師的個人專業(yè)知識和經(jīng)驗。由于目前的內(nèi)鏡評分系統(tǒng)往往耗時且主觀，AI 可自動對IBD 的宏觀疾病嚴重程度和范圍進行準確分類。在不同經(jīng)驗水平的內(nèi)鏡醫(yī)師中，AI將在不同內(nèi)鏡檢查結果的標準化方面發(fā)揮重要作用。

除了血清和糞便標志物，新興的高通量分析技術為改善IBD 的監(jiān)測提供機會。結合了遺傳和環(huán)境因素的轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學、微生物組學和表觀基因組學可以更好地反映基因表達譜，深入分析微生物群-宿主相互作用，為監(jiān)測IBD建立可靠有效的預測模型。

3 治療方法進展

3.1 飲食營養(yǎng)治療

兒童IBD 的非藥物治療已經(jīng)發(fā)展多年，飲食營養(yǎng)對兒童IBD 的緩解治療有不可忽視的地位，飲食營養(yǎng)干預措施不僅側(cè)重于糾正營養(yǎng)不良狀態(tài)，更側(cè)重于治療原發(fā)性疾病。

國內(nèi)外指南已推薦完全腸內(nèi)營養(yǎng)療法（exclusive enteral nutrition,EEN）作為活動期兒童/青少年CD誘導緩解的一線治療。盡管對于CD 患兒EEN 具有較好的療效和安全性，但較差的依從性限制了其在臨床的廣泛應用。因此，圍繞IBD 患者已經(jīng)開發(fā)了多種形式的特殊飲食療法，包括克羅恩病排除飲食（Crohn’s disease exclusion diet,CDED）、特定的碳水化合物飲食（special carbohydrate diet,SCD）、個體化的基于食物的飲食（CD-TREAT）、低發(fā)酵碳水化合物（FODMAP）飲食、地中海飲食以及IBD 的抗炎飲食（IBD-anti-inflammatory diet,IBD-AID）等。特殊飲食治療可能影響IBD 患者的臨床緩解，但尚未證明可長期影響炎癥活動。由于缺乏強有力的證據(jù)，ECCO、AGA 和ESPEN 指南建議除非潛在的益處大于飲食的潛在風險，否則不建議在患有IBD的兒童/青少年中消除或限制飲食[28]。但目前CDED 是唯一用于減少IBD患者腸道炎癥的高質(zhì)量循證飲食療法，用于活動性CD 的誘導緩解治療。CDED 是一個可以長期應用的營養(yǎng)策略，過去的五年中，兒童CDED 在誘導快速臨床反應方面已證明與EEN 一樣有效，且耐受性更好，對于生物治療失敗的CD 患兒CDED也可有效誘導緩解。因此，2023 年最新ESPEN 炎癥性腸病臨床營養(yǎng)指南明確將CDED+部分腸內(nèi)營養(yǎng)（partial enteral nutrition,PEN）誘導輕至中度CD兒童緩解作為替代EEN納入指南建議[29]。但由于長期的排斥性飲食，還需對其長期維持治療的有效性和可能風險進行進一步探索及研究。

由于UC 的特異性，除了藥物和手術治療外，引入適當?shù)臓I養(yǎng)和飲食是治療的一個極其重要的因素，然而，迄今為止尚無強有力的循證飲食推薦建議。地中海飲食由于其高含量的生物活性食物，在治療UC 患者中顯示出最有希望的前景。另外，最新的研究顯示UC 患者可能受益于UC 排除飲食（UCED），UCED 是一種低蛋白、低脂肪、高纖維和剔除添加劑的飲食，旨在改變腸道微生物群組成的飲食方法，其似乎對誘導輕中度UC患兒緩解有效，但目前療效僅在2021年的一項前瞻性多中心試點研究中進行了評估[30]，未來需要更多的前瞻性研究來確定其在兒童UC人群中的價值，尤其是在限制了許多食物及增加膳食纖維攝入量的利弊方面[31]。其他新型飲食療法在IBD中的功效仍要更多高質(zhì)量RCT研究來探索。

3.2 生物制劑

抗TNF-α 類抗體的應用極大地提高了兒童IBD 患者的黏膜愈合率，降低了疾病復發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率及手術率，顯著改善患者的生活質(zhì)量?？筎NF-α 類抗體在兒童IBD 的適應證包括：①中重度活動期CD 的誘導和維持緩解治療；②激素耐藥的活動性CD 的誘導緩解治療；③瘺管性CD；④有嚴重腸外表現(xiàn)（如關節(jié)炎、壞疽性膿皮病等）的CD；⑤存在炎性狹窄或穿孔、嚴重肛周病變等高危因素的CD；⑥5-ASA 和硫嘌呤無法控制的活動期UC；⑦慢性活動性或激素依賴性UC；⑧急性重度UC 靜脈注射糖皮質(zhì)激素無效的二線治療[25,32]。對于IFX治療原發(fā)失應答的UC 患兒不建議應用ADA，目前暫無證據(jù)表明ADA 可作為急性重度UC 患者的拯救治療。

VDZ 和UST 可有效誘導和維持成人IBD 患者臨床緩解（包括既往對激素、免疫調(diào)節(jié)劑或抗TNF-α抗體治療失敗或不耐受的中重度活動患者），VDZ不適用于治療與疾病活動無關的腸外表現(xiàn)（如強直性脊柱炎、壞疽性膿皮病、葡萄膜炎），兩者均無獲批的兒童適應證[33-34]，但二者在兒科人群中的超說明書使用逐漸增加，回顧性試驗顯示成人劑量外推在兒科IBD患者中的應用是有效和安全的[35-36]，未來仍需更多臨床試驗數(shù)據(jù)的進一步證實。

針對難治性IBD患者、接受一種生物制劑治療有部分反應或維持治療期間復發(fā)的患者，雙靶治療是一種新的治療選擇[37]。然而雙靶治療在兒科的研究較少，目前未見報道何種生物制劑的組合效果最好。

3.3 JAK抑制劑

烏帕替尼（upadacitinib，UPA）是JAK1的選擇性、可逆性抑制劑，可下調(diào)多種參與IBD 發(fā)病的促炎細胞因子。UPA治療成人中重度活動期IBD有效[38-39]，最新的個案報道了第一例UPA成功治療難治性兒童CD 患者的快速臨床緩解[40]。托法替尼是一種抑制JAK 1和JAK3活性的小分子藥物，已證明在成人中重度UC 和一些難治性兒童UC 患者中有效，并且在兒童受試者中的安全性與成人相似[41]。未來需要更大規(guī)模的RCT 研究來提供有關UPA 和托法替尼在兒童IBD中的療效和安全性的更多信息。

3.4 糞菌移植

糞菌移植（fecal microbiota transplantation,FMT）已成功用于治療復發(fā)性艱難梭菌感染[42]。FMT治療兒童IBD安全性和有效性的報道較少[43]。有研究表明FMT 導致UC 達到臨床緩解的患者比例增加，但FMT 在CD 中的有效性存在很大的異質(zhì)性[44]，仍需大規(guī)模、多中心的臨床研究來更全面深入地了解供體篩選、受體準備、移植途徑和最可能從FMT 中獲益的疾病表型。

3.5 干細胞移植

干細胞治療對于控制難治性IBD 尤其是單基因變異IBD 患者的疾病進展表現(xiàn)出一定的療效。目前常用于IBD治療的包括造血干細胞（hematopoietic stem cell transplant,HSCT）和間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stromal cells,MSC）。自體HSCT通過重置免疫系統(tǒng)減輕IBD 患者的異常炎癥反應，但復發(fā)率較高；同種異體HSCT 的療效更高，但移植物抗宿主病等不良反應的發(fā)生率較高[45]。MSC治療合并管腔和瘺管IBD 的研究表明安全性較好，但有效性尚需論證[46]。

4 青春期IBD管理及向成人轉(zhuǎn)診過渡銜接

從兒童到成人的醫(yī)療保健轉(zhuǎn)變是一個復雜的過程，與成人相比，青少年IBD 患者常病情復雜，患者臨床參與度和治療依從性較低[47]，轉(zhuǎn)換失敗常進一步降低參與度和依從性，伴隨較差的疾病預后。與健康同齡人相比，這類患兒向成人轉(zhuǎn)診的過渡需要完成從家長共同監(jiān)管到獨立自我管理的艱難過渡，面臨著疾病管理和社會適應的雙重挑戰(zhàn)，因此這一時期的管理也是IBD 患者健康管理的薄弱環(huán)節(jié)，這就需要兒科和成人醫(yī)師及家長共同幫助患者逐步接受疾病的就診安排，幫助患者培養(yǎng)配合治療的自覺性，掌握成年患者所需要的自我照顧能力。

臨床醫(yī)師存在的問題及對策：①兒科醫(yī)生在過渡時期對患者的引導不到位，建議向家長及患兒介紹過渡診治相關話題，必要時可與成人醫(yī)師共同溝通；②成人醫(yī)師高估患者轉(zhuǎn)診的效率，但患者被轉(zhuǎn)診后可能也沒有完全準備好融入成人醫(yī)療保健系統(tǒng)，因此在患者從兒科系統(tǒng)轉(zhuǎn)到成人系統(tǒng)后，也應該繼續(xù)評估過渡準備情況[48]；③成人醫(yī)師可能忽略監(jiān)測患者的生長發(fā)育、青春期發(fā)育和心理狀態(tài)，與患有其他慢性疾病的兒童一樣，青少年IBD 患者比健康的同齡人焦慮和抑郁的癥狀更常見，從而可能導致更高的疾病活動度評分[49]，因此在就診期間，應關注患者的心理健康和壓力等因素。兒科和成人醫(yī)師有必要聯(lián)合建立有效的追蹤和過渡體系，確保治療和護理的連續(xù)性。

青少年患者存在的問題及對策：①缺乏對既往病史和治療史的了解，因此要多參加IBD 相關的講座學習，提高醫(yī)療保健知識和能力，并與兒科及成人醫(yī)師保持聯(lián)系；②自我管理的不足，可以借助互聯(lián)網(wǎng)的IBD患者遠程健康管理項目及自我管理軟件來記錄相關病程及用藥史、預約面診時間、緊急聯(lián)系人等；③缺乏歸屬感，可以通過與其他就診或住院的病友線下溝通，關注IBD 相關公眾號，積極參與IBD線上溝通交流。

目前我國多數(shù)青少年IBD 患者過渡的管理評估體系尚不完善，暫無指導臨床開展過渡期健康支持的實踐指南，在今后的臨床實踐和研究中應進一步評估IBD 過渡期患者的健康需求及影響因素等，形成適合我國國情的IBD 患者過渡期管理策略。

5 機遇與挑戰(zhàn)

精準醫(yī)學是隨著基因組測序技術的快速進步，以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學的交叉應用而發(fā)展起來的。它是一種以個體化醫(yī)療為基礎的新型醫(yī)學概念與醫(yī)療模式?！熬珳梳t(yī)學”的本質(zhì)即通過基因組、蛋白質(zhì)組測定等醫(yī)學前沿技術，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，最終實現(xiàn)對于疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，從而提高疾病診治與預防的效益。

通過精準醫(yī)學的檢測，可深入探討基因和不同暴露組因素對IBD 共同調(diào)節(jié)的致病機制，將既往以患兒臨床表型為依據(jù)的治療模式，轉(zhuǎn)變?yōu)橐苑肿幼兓蜆酥疚餅榛A的精準干預性治療，并能判定IBD治療后的療效和轉(zhuǎn)歸，實現(xiàn)長期的預后預測。我國兒童IBD 研究領域相關的高質(zhì)量研究仍缺乏，也意味著兒科醫(yī)師有更多的機會在多方面開展適合我國國情的臨床試驗。這種更加合理科學的研究治療手段，將會成為包括IBD 在內(nèi)的諸多免疫相關疾病的主流方向，及早識別疾病發(fā)展高風險個體可以進行患兒的密切監(jiān)測，并制定干預措施，以延遲、減弱甚至阻止疾病的發(fā)生。