張蓉,劉濤,張聰子

鸚鵡熱衣原體肺炎是由鸚鵡熱衣原體感染引起的人獸共患疾病[1]。因發(fā)病率低、臨床癥狀缺乏特異性,實(shí)驗(yàn)室缺乏檢驗(yàn)方法,故常導(dǎo)致診斷困難、治療不及時(shí),甚至危及患者生命。本文通過(guò)分析1例鸚鵡熱衣原體患者的治療用藥,全程監(jiān)護(hù)抗感染藥物治療效果,為臨床早期診斷和治療提供思路。

1 病例摘要

1.1 病例介紹 患者,女,73歲,身高155 cm,體質(zhì)量55 kg,主訴:間斷發(fā)熱,伴乏力20余天?；颊?020年9月30日因發(fā)熱于我院感染科住院,入院診斷為“敗血癥、肺部感染、肝功能異?！钡燃膊?予以抗感染(比阿培南、替考拉寧、頭孢曲松)、抗炎、護(hù)胃及對(duì)癥支持等治療。2020年10月6日患者體溫恢復(fù)正常,乏力較前明顯好轉(zhuǎn),鞏固治療1周余后,患者于2020年10月18日病情好轉(zhuǎn)出院。2020年10月23日患者再次出現(xiàn)發(fā)熱,未測(cè)量體溫,伴全身乏力、畏寒、寒戰(zhàn),無(wú)咳嗽、咯痰,無(wú)咽痛、流涕,無(wú)胸悶、胸痛,無(wú)呼吸困難等。10月24日患者到社區(qū)衛(wèi)生院治療,測(cè)體溫39.3 ℃,X線胸片示:左下肺感染性病變,予以退熱、抗感染(頭孢他啶、左氧氟沙星)治療后體溫降至正常。10月25日患者仍有反復(fù)發(fā)熱,體溫最高39.8 ℃,我院門診血常規(guī)+C反應(yīng)蛋白(CRP)示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)6.82×109/L,中性粒細(xì)胞數(shù)(N)5.87×109/L,中性粒細(xì)胞百分比(N%)86.10%。門診以“肺部感染”收治呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。患者有慢性胃炎病史,抑郁癥病史,無(wú)食物藥物過(guò)敏史。入院體格檢查:體溫(T)38.4 ℃,脈搏(P)86 次/min,呼吸(R)20 次/min,血壓(BP)96/61 mmHg,血氧飽和度(SpO2)93%,雙下肺可聞及少許濕啰音,余無(wú)特殊。初步診斷:社區(qū)獲得性肺炎。

1.2 診療經(jīng)過(guò) 患者來(lái)自社區(qū),入院后初步診斷為社區(qū)獲得性肺炎,選擇比阿培南(0.3 g靜脈滴注,每8小時(shí)1次)抗感染治療。入院后輔助檢查,血常規(guī)示:WBC 6.37×109/L,N% 86.90%,CRP 149.00 mg/L,降鈣素原(PCT)0.80 ng/ml。CT平掃胸部及心臟示:左肺感染性病變較前(2020年10月17日)增多,并左肺下葉膨脹不全。血生化:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)94 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)133 U/L。10月26日給予復(fù)方甘草酸苷注射液(60 ml靜脈滴注,每天1次)護(hù)肝治療?；颊咦罡唧w溫39.9 ℃,伴全身乏力,雙肺呼吸音清,雙下肺可聞及少許濕啰音?？紤]患者重癥感染,病原學(xué)不明確。10月27日行支氣管鏡檢查,取支氣管肺泡灌洗液行宏基因組學(xué)第二代測(cè)序(mNGS)。支氣管鏡示:左下葉支氣管開(kāi)口變形、呈炎性改變。10月28日最高體溫39.4 ℃,CRP 169 mg/L,遂加用利奈唑胺葡萄糖注射液(0.6 g靜脈滴注,每天2次)抗感染。10月29日支氣管鏡刷片細(xì)胞學(xué)示:鏡檢見(jiàn)大量柱狀上皮細(xì)胞及少許炎性細(xì)胞。支氣管鏡肺泡灌洗液細(xì)菌培養(yǎng):陰性。10月30日mNGS回報(bào)檢出鸚鵡熱衣原體(序列數(shù)為320),停用比阿培南,給予多西環(huán)素片和莫西沙星片抗感染。該方案治療7 d,復(fù)查胸部CT可見(jiàn)肺部病灶較前有所吸收,11月5日復(fù)查血常規(guī)+CRP:WBC 3.24×109/L,N% 59.60%,CRP 5.80 mg/L,相關(guān)炎性指標(biāo)已降至正常范圍,CT結(jié)果顯示病灶有所吸收?；颊吒喂δ芎棉D(zhuǎn),ALT 51 U/L,AST 29 U/L?；颊哂?1月12日出院,出院后繼續(xù)口服多西環(huán)素和莫西沙星15 d。

2 討 論

2.1 初始抗感染方案合理性分析 社區(qū)獲得性肺炎是常見(jiàn)的呼吸道疾病之一,老年社區(qū)獲得性肺炎常見(jiàn)病原體:肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科菌、卡他莫拉菌等[2]?？垢腥舅幬镆话氵x擇β內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復(fù)合物、碳青霉烯類單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類,或單用呼吸喹諾酮類[3]。有基礎(chǔ)病患者及老年人需考慮腸桿菌科細(xì)菌感染的可能,并需進(jìn)一步評(píng)估產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)腸桿菌科細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)。該患者年齡大于65歲,既往使用過(guò)頭孢他啶、頭孢曲松等抗菌藥物,有產(chǎn)ESBL菌感染風(fēng)險(xiǎn)?；颊呷朐后w格檢查:T 38.4 ℃,P 86 次/min,R 20 次/min,BP 96/61 mmHg,SpO293%,全身乏力,雙下肺可聞及少許濕啰音。血常規(guī)示:WBC 6.37×109/L,N% 86.90%,CRP 149.00 mg/L,PCT 0.80 ng/ml。CT平掃胸部及心臟示:左肺感染性病變較前(2020年10月17日)增多,入院診斷為重癥肺炎。對(duì)產(chǎn)ESBL菌重癥肺炎患者選用碳青霉烯類,初始選用比阿培南抗感染合理[4]。

2.2 鸚鵡熱衣原體檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用評(píng)價(jià) 鸚鵡熱衣原體肺炎確診依賴實(shí)驗(yàn)室檢查,包括細(xì)胞培養(yǎng)、血清學(xué)試驗(yàn)和分子生物學(xué)檢驗(yàn)[5]。目前醫(yī)院對(duì)鸚鵡熱衣原體檢測(cè)方法有分子生物學(xué)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR),但僅在臨床懷疑為鸚鵡熱衣原體肺炎時(shí)送檢,導(dǎo)致臨床確診困難。相比傳統(tǒng)PCR和基于培養(yǎng)的病原檢測(cè)方法,二代測(cè)序具有優(yōu)越性。mNGS可識(shí)別下呼吸道病毒、細(xì)菌、真菌、結(jié)核桿菌、支原體等病原體。對(duì)病因不明、難治性下呼吸道感染起到重要輔助作用[6]。近年出現(xiàn)的mNGS技術(shù)可準(zhǔn)確、靈敏、快速地診斷鸚鵡熱衣原體感染。mNGS報(bào)道鸚鵡熱肺炎的研究逐年增加,鸚鵡熱檢測(cè)數(shù)量也逐年增加,2020年約90%鸚鵡熱衣原體通過(guò)mNGS確診[7]。

2.3 患者感染鸚鵡熱衣原體的可能性分析 近年國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,鸚鵡熱衣原體肺炎約占社區(qū)獲得性肺炎的1%[2]。鸚鵡熱衣原體為革蘭陰性需氧細(xì)胞內(nèi)寄生的微生物,主要宿主為鳥類。鸚鵡、火雞、鴿子、鵝、鴨、雞等均可為潛在傳染源。人類為機(jī)會(huì)性宿主,可因直接接觸或吸入被感染動(dòng)物的羽毛粉塵、干燥糞便、尿液或其他分泌物的氣溶膠而感染[8]。鸚鵡熱衣原體肺炎典型臨床表現(xiàn)為高熱、咳嗽、頭痛、肌痛,60%患者可出現(xiàn)肝功能異常,以轉(zhuǎn)氨酶升高為主[9-10]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合mNGS檢測(cè)有助于鸚鵡熱肺炎早期診斷。10月30日mNGS回報(bào)檢出鸚鵡熱衣原體(序列數(shù)為320),進(jìn)一步詢問(wèn)病史發(fā)現(xiàn),患者長(zhǎng)期飼養(yǎng)家禽,臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力及肝功能異常等,結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、家禽接觸史及支氣管肺泡灌洗液檢測(cè)結(jié)果,考慮有感染鸚鵡熱衣原體的可能。

2.4 聯(lián)合抗感染治療方案分析 由于鸚鵡熱衣原體缺乏細(xì)胞壁,作用于細(xì)胞壁的β內(nèi)酰胺類抗菌藥物對(duì)其無(wú)效。因此初始選用比阿培南治療后,患者病情仍在迅速進(jìn)展。四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類會(huì)干擾DNA和蛋白質(zhì)合成,因此這3類抗生素可用于治療鸚鵡熱[11]。目前,首選細(xì)胞內(nèi)活性高的四環(huán)素類藥物,比如多西環(huán)素、米諾環(huán)素,次選大環(huán)內(nèi)酯類,氟喹諾酮類對(duì)鸚鵡熱衣原體也有一定抗菌活性。常規(guī)情況下,選用單一種類用于衣原體感染即可?？垢腥警煶桃话銥?0～14 d,部分難治性病例可延長(zhǎng)至3周左右[2]。有報(bào)道收集了2012—2020年發(fā)表的鸚鵡熱衣原體肺炎文章,大多數(shù)患者接受多西環(huán)素、米諾環(huán)素和(或)莫西沙星治療,癥狀得到改善[7]。鸚鵡熱衣原體為胞內(nèi)細(xì)菌,而氟喹諾酮類胞內(nèi)濃度較高。研究報(bào)道,莫西沙星對(duì)衣原體屬有較強(qiáng)抗菌活性,對(duì)鸚鵡熱衣原體的最低抑菌濃度為0.03～0.125 μg/ml,也有個(gè)案報(bào)道提示喹諾酮類藥物治療鸚鵡熱衣原體有效[12-14]。鑒于我院缺乏四環(huán)素類藥物對(duì)該病使用經(jīng)驗(yàn),我國(guó)沙眼衣原體與鸚鵡熱衣原體同種且對(duì)四環(huán)素耐藥,大環(huán)內(nèi)酯類藥物在過(guò)去10年耐藥率也成倍增加[15-16]。因此當(dāng)前鸚鵡熱肺炎治療指南建議在任何情況下均將大環(huán)內(nèi)酯類或喹諾酮類添加到嚴(yán)重鸚鵡熱初始治療方案中[11]。

患者入院后給予“比阿培南+利奈唑胺”抗感染,最高體溫38.6～39.9 ℃,伴全身乏力,患者癥狀體征未得到改善。患者為鸚鵡熱衣原體感染的重癥肺炎,病情危急,綜合考慮,臨床藥師會(huì)診建議停用比阿培南,改用多西環(huán)素片(0.1 g口服,每天2次)和鹽酸莫西沙星片(0.4 g口服,每天1次)抗感染治療,醫(yī)師采納藥師意見(jiàn)。用藥第1天起患者體溫降至正常。

2.5 患者肝功能異常對(duì)抗菌藥物的選擇 鸚鵡熱衣原體首選四環(huán)素類藥物有一定肝毒性。米諾環(huán)素的肝毒性排在藥物性肝損傷的前10位,表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高;多西環(huán)素肝毒性較罕見(jiàn),主要表現(xiàn)為膽汁淤積[17]。有一項(xiàng)前瞻性研究,納入899例藥物性肝損傷病例,28例歸因于米諾環(huán)素,4例歸因于多西環(huán)素[18]。鑒于米諾環(huán)素肝毒性發(fā)生率高于多西環(huán)素,藥師建議選用四環(huán)素中的多西環(huán)素抗感染。

環(huán)丙沙星和左氧氟沙星是最常與肝損傷相關(guān)的氟喹諾酮類藥物。接受環(huán)丙沙星、氧氟沙星治療患者中,1%～3%的肝酶會(huì)出現(xiàn)輕微升高[17]。與其他氟喹諾酮類藥物相同,莫西沙星治療期間血清酶升高的比率較低(1%～3%),這些異常通常是輕微、無(wú)癥狀和短暫的,即使繼續(xù)治療也會(huì)消失。莫西沙星引起肝毒性的可能性評(píng)分為B(罕見(jiàn)但可能是臨床明顯肝損傷的原因)[17]。鑒于莫西沙星引起肝毒性較罕見(jiàn),藥師建議選用氟喹諾酮中的莫西沙星聯(lián)合抗感染。

患者入院時(shí)ALT 94 U/L,AST 133 U/L,提示肝功能異常,自身有肝功能損傷,考慮到藥物可能導(dǎo)致的肝毒性,臨床藥師建議選用多西環(huán)素和莫西沙星聯(lián)合抗感染,同時(shí)給予護(hù)肝治療,密切監(jiān)測(cè)肝功能。11月8日復(fù)查肝功能,ALT 51 U/L,AST 29 U/L,患者肝功能明顯好轉(zhuǎn)。

3 小 結(jié)

臨床藥師參與該病例診治過(guò)程中,全程監(jiān)護(hù)抗感染藥物治療效果。使用比阿培南治療無(wú)效,病情進(jìn)展迅速,一度危重,后經(jīng)二代測(cè)序方法在支氣管肺泡灌洗液中檢出鸚鵡熱衣原體,追問(wèn)病史發(fā)現(xiàn)此例患者有家禽接觸史,有鸚鵡熱衣原體暴露可能。同時(shí)考慮到患者有肝損傷及藥物可能引起的肝毒性,藥師建議給予多西環(huán)素和莫西沙星聯(lián)合治療,最后患者病情轉(zhuǎn)危為安,肝功能恢復(fù)正常,提示抗感染治療方案安全有效。通過(guò)該病例治療過(guò)程,為臨床藥師更好地診治與用藥監(jiān)護(hù)鸚鵡熱衣原體肺炎,提供一定的借鑒。

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