董露露，蔣 艷，鄒素蘭，胡 楠，楊旭萍，凌 靜（常州市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 常州 213000）

丙戊酸鈉（valproic acid，VPA）是臨床廣泛使用的廣譜抗癲癇藥，對多種類型癲癇及相關(guān)并發(fā)癥均有較好療效[1-2]。研究表明VPA血藥濃度與其臨床療效關(guān)系密切，將其濃度控制在有效范圍可確保用藥安全有效[3-4]。VPA 在體內(nèi)的藥動學(xué)過程較復(fù)雜，個體間血藥濃度差異大，劑量與濃度呈非線性關(guān)系[5]，對其血藥濃度實時監(jiān)測可指導(dǎo)臨床及時調(diào)整用藥方案。由于VPA 血漿蛋白結(jié)合率較高，可達(dá)90%[6]，血漿蛋白尤其是白蛋白（Alb）含量降低可能影響其血漿蛋白結(jié)合率，導(dǎo)致VPA在體內(nèi)的藥動學(xué)過程改變進(jìn)而影響藥效。本研究主要通過分析低血漿Alb患者VPA血藥濃度的監(jiān)測情況，研究低血漿Alb對VPA濃度的影響，為指導(dǎo)臨床低血漿Alb癲癇患者的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年1月-2022年3月收治的564例癲癇患者，通過電子病歷系統(tǒng)收集其性別、年齡、血漿總蛋白、Alb、VPA初始穩(wěn)態(tài)血藥濃度、VPA日劑量、VPA劑型、合并用藥、給藥前后肝腎功能等信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整的住院患者，符合2014 年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②使用VPA并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能異常患者，肝功能異常判斷標(biāo)準(zhǔn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）至少高出正常范圍上限值2 倍以上[8]，腎功能異常判斷標(biāo)準(zhǔn)為血肌酐或尿素氮高出正常范圍上限值2倍以上；②合并使用碳青霉烯類藥物；③合并使用肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑。

1.2 儀器與試藥

Viva-E全自動生化分析儀[西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司]；KDC-16H 高速臺式離心機（科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司）。

VPA 檢測試劑盒[西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，批號：K3，L1、L2、L3、L4，M1、M2、M3、M4，N1]。VPA質(zhì)控品[西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，批號：27751、27752、27753] 。

1.3 分組與VPA血藥濃度測定

將564 例患者按血漿Alb 含量分組，我院Alb 含量參考范圍為：35～53 g·L-1，將血漿Alb 含量低于35 g·L-1的患者列為試驗組[9]，≥35 g·L-1且不高于53 g·L-1為對照組，兩組患者VPA均按10～30 mg·kg-1·d-1給藥至少5 d。所有患者均遵醫(yī)囑服用VPA治療并達(dá)穩(wěn)態(tài)后，于晨起下一劑給藥前30 min空腹采集靜脈血2～3 mL，4000 r·min-1離心5 min，取上清液待測。按操作流程采用均相酶擴大免疫分析方法檢測VPA 血藥濃度。本研究只統(tǒng)計患者入院后VPA首次達(dá)穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度。VPA目標(biāo)參考治療濃度范圍為50～100 μg·mL-1[10]，濃度在此范圍內(nèi)為達(dá)標(biāo)。

1.4 不良反應(yīng)判定

本文分析的不良反應(yīng)主要為肝功能異常，指患者使用VPA 前ALT 或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）正常，使用后ALT或AST升高超過正常參考值上限2倍以上，經(jīng)降低VPA劑量或停藥后，肝功能恢復(fù)正常。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，分類變量以構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用卡方分析；正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)表示，比較采用Mann-Whitney U 檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共納入564 例患者的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，其中男性350 例，女性214 例，年齡（59.13±16.71）歲，VPA 日劑量（1 000.46±371.79） mg，VPA 血藥濃度（71.84±29.34） μg·mL-1，兩組患者年齡、性別、ALT、AST、肌酐、尿素氮及VPA給藥劑型的差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。住院時間、血漿Alb 及總蛋白含量差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中試驗組患者住院時間中位值顯著高于對照組，血漿Alb及總蛋白含量均顯著低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab 1 Comparison of general clinical data between the two groups

2.2 低血漿Alb對VPA濃度的影響

試驗組VPA 平均血藥濃度及劑量校正濃度均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者VPA 血藥濃度在不同范圍的分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在低于50 μg·mL-1及高于100 μg·mL-1范圍內(nèi)，試驗組VPA 平均血藥濃度均顯著高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者VPA濃度及濃度構(gòu)成比的比較Tab 2 Comparison of VPA concentration and concentration composition ratio between the two groups

2.3 同一劑量下兩組患者VPA血藥濃度及血藥濃度達(dá)標(biāo)率的比較

選擇VPA給藥日劑量1000 mg的患者207例，比較同一劑量下兩組患者VPA 血藥濃度差異。試驗組VPA平均血藥濃度顯著高于對照組（P＜0.05），在50～100 μg·mL-1及＞ 100 μg·mL-1范圍內(nèi)，試驗組VPA平均血藥濃度顯著高于對照組（P＜0.05）。對照組VPA血藥濃度達(dá)標(biāo)率高于試驗組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 同一劑量下兩組患者VPA血藥濃度及達(dá)標(biāo)情況的比較Tab 3 Comparison of VPA concentrations and compliance between two groups of patients at the same dose

2.4 用藥后肝功能異常發(fā)生情況

患者用藥后至出院期間共發(fā)生VPA 相關(guān)肝功能異常76例，其中試驗組44例（17.05%），對照組32例（10.46%），兩組患者肝功能異常發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 5.225，P= 0.022）。

2.5 血漿蛋白含量對低血漿Alb 患者VPA 濃度的影響

將試驗組按血漿Alb 含量分組，30 ≤ Alb＜35 g·L-1為輕度降低組，25 ≤ Alb＜30 g·L-1為中度降低組，Alb＜25 g·L-1為重度降低組，研究Alb含量對低蛋白組VPA 濃度及劑量校正濃度的影響，結(jié)果顯示Alb中度及重度降低組患者VPA濃度及劑量校正濃度均顯著高于輕度降低組（P＜0.05），見表4。

表4 血漿蛋白含量對低血漿Alb患者VPA血藥濃度的影響Tab 4 Effects of albumin content on concentration of VPA in patients with low plasma albumin

3 討論

臨床上血清Alb降低常見于老年危重癥患者，其含量下降可能影響某些疾病的預(yù)后，嚴(yán)重低蛋白血癥也是死亡的重要原因之一[11]。有研究[12-13]顯示低蛋白血癥患者術(shù)后感染性并發(fā)癥及心血管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率顯著升高。本研究雖未統(tǒng)計患者死亡率，但低血漿Alb癲癇患者的住院時間相較于正?；颊呙黠@延長，也可看出Alb含量的降低可能影響部分疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，導(dǎo)致住院時間延長。對于Alb含量重度降低的危重癥患者，要加強患者的營養(yǎng)支持治療，及時糾正低Alb血癥，提高治愈率。

藥物從吸收進(jìn)入人體后，部分與血漿蛋白呈可逆結(jié)合，另一部分游離型VPA發(fā)揮藥理作用。理論上直接測定游離VPA 濃度可以更準(zhǔn)確的評估體內(nèi)藥物水平，但鑒于目前技術(shù)水平及條件的限制，大部分醫(yī)療機構(gòu)尚無法實現(xiàn)，而VPA血藥濃度即血漿總濃度對評估體內(nèi)藥物水平也具有重要參考意義。本研究通過比較低血漿Alb 組及正常Alb 組患者VPA 濃度發(fā)現(xiàn)，前者VPA血藥濃度顯著高于后者，同一劑量下低Alb患者VPA 濃度約為Alb 含量正?；颊叩?.2 倍，此外本研究還發(fā)現(xiàn)血漿Alb含量對低血漿Alb患者VPA濃度有顯著影響，Alb含量越低，VPA濃度越高，進(jìn)一步證實了Alb含量與VPA濃度的相關(guān)性。臨床實踐中低Alb患者使用常規(guī)劑量VPA可能發(fā)生毒性反應(yīng)，因此需適當(dāng)降低給藥劑量，同時配合血藥濃度監(jiān)測，確保VPA濃度在有效治療范圍內(nèi)。

肝毒性是VPA 常見且較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其發(fā)生機制可能與VPA 及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的線粒體功能障礙有關(guān)[14-15]。本研究顯示，低血漿Alb患者肝功能異常發(fā)生率顯著高于Alb正常患者。由于Alb在肝臟合成，對體內(nèi)代謝物質(zhì)的運輸及營養(yǎng)等方面具有重要作用，它本身也可以用于協(xié)助診斷某些肝臟疾病，Alb降低提示患者肝臟功能可能受損。低血漿Alb患者由于Alb含量降低，血漿蛋白結(jié)合率下降，導(dǎo)致患者體內(nèi)游離VPA含量升高，更易發(fā)生藥物毒性作用，在用藥過程中需密切關(guān)注肝功能指標(biāo)，一旦發(fā)生肝臟損傷應(yīng)及時調(diào)整用藥方案。

綜上所述，低Alb 患者由于Alb 含量降低，影響VPA蛋白結(jié)合率進(jìn)而影響其分布、代謝及排泄等藥動學(xué)過程，若按常規(guī)劑量給藥很可能發(fā)生毒性反應(yīng)。提示臨床對于低血漿Alb患者應(yīng)密切關(guān)注其血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，除了用藥后的常規(guī)濃度監(jiān)測外，同時還需結(jié)合血漿Alb及肝功能指標(biāo)的監(jiān)測，若發(fā)現(xiàn)肝功能異常應(yīng)及時調(diào)整相關(guān)治療或用藥方案，必要時可考慮適當(dāng)降低VPA劑量或更換藥物，在確保療效的同時降低毒副作用。除此之外，加強患者的營養(yǎng)支持治療，及時改善低Alb狀態(tài)也可一定程度上增強藥效。下一步還需研究VPA在低血漿Alb癲癇患者中的群體藥動學(xué)特征，以期為該類癲癇患者的臨床精準(zhǔn)用藥提供更有價值的依據(jù)。