劉 琛，王 可，董憲喆，張 蘭（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100053）

近年來(lái)，我國(guó)2 型糖尿病的患病率不斷上升，2015-2017年達(dá)到11.2%[1]。2型糖尿病治療藥物種類較多，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide，GLP-1）受體激動(dòng)劑是近年來(lái)上市的降糖藥物，可促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，并具有中樞性食欲抑制作用[2]。長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽已在臨床廣泛應(yīng)用。度拉糖肽作為新近上市的超長(zhǎng)效制劑，具有注射次數(shù)少、患者依從性高的優(yōu)勢(shì)，然而其價(jià)格相對(duì)較高，需全面評(píng)價(jià)藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（health technology assessment，HTA）利用循證醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法，從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性等方面進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)[3]，能夠快速整理和評(píng)價(jià)證據(jù)，在決策制定過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本研究針對(duì)度拉糖肽治療2 型糖尿病進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期幫助醫(yī)療機(jī)構(gòu)高效完成藥品遴選。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，補(bǔ)充檢索英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生保健服務(wù)系統(tǒng)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)（National Health Service Economic Evaluation Database，NHSEED）和加拿大藥品與衛(wèi)生技術(shù)局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）等衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索詞：（1）英文數(shù)據(jù)庫(kù)：“（dulaglutide）AND （systematic review OR meta analysis OR cost OR economic）”；（2）中文數(shù)據(jù)庫(kù)：“度拉糖肽and（系統(tǒng)評(píng)價(jià)or薈萃分析or meta分析or 成本or經(jīng)濟(jì)or費(fèi)用）”；（3）衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估數(shù)據(jù)庫(kù)：“dulaglutide”。語(yǔ)種：中文和英文。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年12月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究人群：年齡≥18歲的2型糖尿病患者。（2）干預(yù)措施：度拉糖肽。度拉糖肽藥品說(shuō)明書(shū)推薦起始使用0.75 mg，qw。如控制不佳，可將劑量調(diào)整為1.5 mg，qw。故將研究中度拉糖肽0.75 mg，qw 定義為低劑量組，1.5 mg，qw 定義為高劑量組。（3）對(duì)照措施：目前上市的GLP-1受體激動(dòng)劑中，利拉魯肽使用最為廣泛，故將利拉魯肽作為對(duì)照措施。利拉魯肽藥品說(shuō)明書(shū)推薦起始使用0.6 mg，qd，一周后加量至1.2 mg，qd作為維持劑量。如控制不佳，可將劑量調(diào)整為1.8 mg，qd。故將研究中利拉魯肽1.2 mg，qd定義為低劑量組，1.8 mg，qd定義為高劑量組。（4）結(jié)局指標(biāo)：①有效性：降低空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c%）、體質(zhì)量、血壓和血脂；②安全性：全因死亡率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率、低血糖事件發(fā)生率；呼吸、神經(jīng)、消化、泌尿、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率；③經(jīng)濟(jì)性：增量成本、增量成本效果比。（5）研究類型：既往發(fā)表的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非英文/中文的文獻(xiàn)；（2）無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由2 位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧，通過(guò)討論或咨詢高級(jí)研究者解決。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，完成數(shù)據(jù)提取表。數(shù)據(jù)提取表內(nèi)容包括研究的作者和發(fā)表年限、研究人群的基本特征、樣本量大小、干預(yù)組和對(duì)照組的治療方案、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)論等。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織協(xié)會(huì)制定的HTA checklist 對(duì)HTA 報(bào)告進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估測(cè)量工具（a measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR）量表[4]對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用綜合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)（consolidated health economic evaluation reporting standard，CHEERS）量表對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.6 數(shù)據(jù)分析

根據(jù)納入研究的類型以及結(jié)局指標(biāo)，采用定性分析方式對(duì)納入研究的結(jié)果進(jìn)行分類匯總。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，共獲得354篇文獻(xiàn)，其中PubMed有70篇、Cochrane Library有0篇、Web of Science有96篇；中國(guó)知網(wǎng)有46篇、萬(wàn)方48篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)有40篇、維普有54篇。剔重后有209篇，閱讀標(biāo)題和摘要初篩后有21篇，進(jìn)一步獲取全文，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)篩，最終納入15篇研究，其中網(wǎng)狀Meta 分析13 篇，經(jīng)濟(jì)學(xué)研究2 篇。納入文獻(xiàn)基本特征詳見(jiàn)表1、表2。

表1 納入網(wǎng)狀Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of network included meta-analysis

表2 納入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of included pharmacoeconomic analysis

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入13篇網(wǎng)狀Meta分析，發(fā)表時(shí)間2012-2021年。應(yīng)用AMSTAR 量表對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，共計(jì)11個(gè)條目。每個(gè)條目回答“是”記1分，回答“否”、“不清楚”或“不適用”均記0 分，總分在9～11分為高質(zhì)量，5～8分為中等質(zhì)量，5分以下為低質(zhì)量。本研究納入的文獻(xiàn)評(píng)分在6～10分，均為中等質(zhì)量和高質(zhì)量研究，無(wú)低質(zhì)量研究。詳見(jiàn)表3。共納入2篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，發(fā)表時(shí)間為2016-2021年，涉及的國(guó)家有美國(guó)和英國(guó)，文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。

表3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 3 Quality assessment of included references

2.3 有效性

總體來(lái)看，在不考慮劑量分組的情況下，度拉糖肽和利拉魯肽在降低空腹血糖[8,15]、降低血壓[8,15,17]、降低血脂[8]方面作用相似；在降低HbA1c%、HbA1c%達(dá)標(biāo)率、降低體質(zhì)量方面結(jié)果不一致。

降低HbA1c%：3 項(xiàng)研究[11,13,15]提示度拉糖肽降低HbA1c%效果顯著優(yōu)于利拉魯肽（MD =-0.22，95%CI：-0.11～-0.32；MD =-0.19，95%CI：-0.3～-0.08；MD =-0.1，95%CI：-0.2～-0.01），但研究中未明確度拉糖肽和利拉魯肽的劑量。1 項(xiàng)劑量分組研究提示，度拉糖肽高劑量組降低HbA1c%的作用顯著優(yōu)于利拉魯肽高劑量組（MD =-0.21，95%CI：-0.39～-0.02）和利拉魯肽低劑量組（MD =-0.32，95%CI：-0.57～-0.06），度拉糖肽低劑量組與利拉魯肽相似[8]。

HbA1c%達(dá)標(biāo)率：2 項(xiàng)研究[12,14]提示度拉糖肽與利拉魯肽作用相似，但研究中未明確度拉糖肽和利拉魯肽的劑量。1 項(xiàng)劑量分組研究[8]提示，度拉糖肽高劑量組HbA1c%達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于利拉魯肽低劑量組（OR = 2，95%CI：1.18～3.4），度拉糖肽高劑量組與利拉魯肽高劑量組相似。

降低體質(zhì)量：1 項(xiàng)研究[13]提示度拉糖肽和利拉魯肽相似，但研究中未明確度拉糖肽和利拉魯肽的劑量。1 項(xiàng)劑量分組研究[8]提示，度拉糖肽高劑量組降低體質(zhì)量作用顯著優(yōu)于利拉魯肽高劑量組（MD =0.94，95%CI：0.26～1.62），與低劑量組相似。

2.4 安全性

本研究結(jié)果顯示，度拉糖肽和利拉魯肽在全因死亡率[10]、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率[8,15]、低血糖事件發(fā)生率[8,10,14-15]、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率[5,8,15]、泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率[10]、甲狀腺癌發(fā)生率[10]和視網(wǎng)膜病變發(fā)生率[10]無(wú)顯著性差異。不同系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生情況稍有不同，詳細(xì)情況如下。

神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率：度拉糖肽和利拉魯肽頭疼的發(fā)生率相似，但度拉糖肽眩暈的發(fā)生率顯著高于利拉魯肽（OR = 1.76，95%CI：1.14～2.73）[6]。

消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率：度拉糖肽和利拉魯肽致惡心[15-16]、嘔吐[16]、腹瀉[15-16]、消化不良[7]、厭食[7]、便秘[15]、胃腸功能紊亂[15]、胰腺炎[10]的發(fā)生率均相似。從劑量分組來(lái)看，度拉糖肽高劑量組惡心、嘔吐、腹瀉的發(fā)生率顯著高于利拉魯肽低劑量組（OR = 1.8，95%CI：1.13～29；OR = 2.53，95%CI：1.16～5.75；OR = 2.15，95%CI：1.02～4.54），與利拉魯肽高劑量組相似[8]。

心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率：度拉糖肽和利拉魯肽在主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率[10]、心血管不良反應(yīng)發(fā)生率[9-10]、非致命性心梗[10]、非致死性卒中[10]、因心衰再住院[10]、高血壓[17]發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均相似。在心率方面，2篇文獻(xiàn)報(bào)告的結(jié)果不一致，一篇文獻(xiàn)報(bào)告度拉糖肽組患者心率顯著低于利拉魯肽組（MD =-1.14，95%CI：-1.90～-0.38）[15]，另一文獻(xiàn)報(bào)告度拉糖肽組患者心率與利拉魯肽組相似[17]。

2.5 經(jīng)濟(jì)性

2篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究報(bào)告了度拉糖肽和利拉魯肽的間接比較。1篇英國(guó)的成本效益分析[18]從英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系的角度比較了多種GLP-1 受體激動(dòng)劑的成本效益，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽高劑量組和利拉魯肽低劑量組相比，增量成本效果比（incremental cost effective ratio，ICER）為1 357英鎊，遠(yuǎn)低于支付閾值（20 000～30 000英鎊）；利拉魯肽高劑量組和度拉糖肽高劑量組相比，ICER為704 333英鎊，遠(yuǎn)超過(guò)支付閾值。因此，度拉糖肽高劑量組和利拉魯肽高、低劑量組相比均具有成本效益優(yōu)勢(shì)。

1 篇美國(guó)的成本效益分析[19]從美國(guó)支付方的角度比較了多種GLP-1受體激動(dòng)劑的成本效益，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽和度拉糖肽相比，ICER為529 571美元，遠(yuǎn)超過(guò)支付閾值（150 000 美元），因此，度拉糖肽和利拉魯肽相比具有成本效益優(yōu)勢(shì)。

3 討論

通過(guò)快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估的方法，本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于2型糖尿病患者，度拉糖肽療效略優(yōu)于利拉魯肽，安全性與利拉魯肽相當(dāng)，度拉糖肽降低HbA1c%和體質(zhì)量的作用優(yōu)于利拉魯肽，但眩暈的不良反應(yīng)較多。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來(lái)看，度拉糖肽增量成本效果比在意愿支付閾值范圍內(nèi)，是一種具有經(jīng)濟(jì)性的治療選擇。

目前，我國(guó)缺少GLP-1受體激動(dòng)劑的上市后藥物警戒研究。一項(xiàng)基于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局公共數(shù)據(jù)開(kāi)放項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)的研究報(bào)告，利拉魯肽致急性胰腺炎、頭痛、頭暈、急性腎損傷、低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均高于度拉糖肽[20]。一項(xiàng)基于美國(guó)FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫(kù)的研究報(bào)告，度拉糖肽藥品不良反應(yīng)主要集中于胃腸系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位反應(yīng)；利拉魯肽主要集中于胃腸系統(tǒng)疾病和檢驗(yàn)指標(biāo)異常[21]。另一項(xiàng)基于美國(guó)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)的研究報(bào)告，度拉糖肽的不良反應(yīng)表現(xiàn)主要為惡心、注射部位疼痛、腹瀉、嘔吐、注射部位出血等，而利拉魯肽的不良反應(yīng)表現(xiàn)主要有惡心、嘔吐、腹瀉、胰腺炎、食欲減退等[22]。由此看來(lái)，注射部位反應(yīng)在使用度拉糖肽時(shí)需要特殊關(guān)注，注射部位反應(yīng)主要與針頭的使用有關(guān)，建議針頭使用一次后丟棄，重復(fù)使用針頭會(huì)使針頭變得粗糙，引起注射部位不適。同時(shí)，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)在使用度拉糖肽時(shí)應(yīng)特別關(guān)注。消化系統(tǒng)不良反應(yīng)可能在用藥初期出現(xiàn)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，機(jī)體耐受性會(huì)逐漸增加，因此治療時(shí)應(yīng)從小劑量開(kāi)始逐漸加量[23]。有嚴(yán)重胃腸道疾病的患者不推薦使用度拉糖肽，特別是1.5 mg每周一次的劑量。

少數(shù)研究報(bào)告了度拉糖肽的嚴(yán)重不良反應(yīng)。一項(xiàng)文獻(xiàn)研究共檢索到12 例度拉糖肽引起的不良反應(yīng)文獻(xiàn)，患者不良反應(yīng)表現(xiàn)為嚴(yán)重惡心、嘔吐、急性腎損傷、血管性水腫、壞疽性膿皮病、壞疽性膽囊炎、肝損傷等[24]。度拉糖肽說(shuō)明書(shū)中的黑框警告提示其在大鼠中使用引起甲狀腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。由于該藥上市時(shí)間較短，對(duì)于嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告較少，長(zhǎng)期應(yīng)用發(fā)生藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)研究不多，在應(yīng)用時(shí)應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)。

基于現(xiàn)有的研究結(jié)果，度拉糖肽注射次數(shù)少，療效優(yōu)于利拉魯肽，安全性和利拉魯肽相當(dāng)，適用于2型糖尿病患者，使用時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其注射部位反應(yīng)和消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)，從小劑量開(kāi)始逐漸加量，并關(guān)注上市后長(zhǎng)期使用發(fā)生藥品不良反應(yīng)，特別是嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況。度拉糖肽在英國(guó)和美國(guó)的研究中具有成本效益優(yōu)勢(shì)，但在我國(guó)的經(jīng)濟(jì)性仍需進(jìn)一步研究。