哈 娜，張新建，海 鑫（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 哈爾濱 150001）

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是老年女性絕經(jīng)后的常患疾病，是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中最為常見的一種。絕經(jīng)后女性由于卵巢功能衰退導(dǎo)致體內(nèi)雌激素的合成減少，造成骨代謝紊亂，破骨細(xì)胞活性增加，骨的流失加速，骨形成不足和骨密度下降，最終引發(fā)的一種骨代謝性疾病[1]。骨質(zhì)疏松癥的防治措施主要包括基礎(chǔ)預(yù)防、藥物干預(yù)和康復(fù)治療。其中基礎(chǔ)預(yù)防措施包含生活方式的調(diào)整和鈣制劑的補(bǔ)充。對于經(jīng)骨密度檢查確診患有骨質(zhì)疏松癥的骨折高風(fēng)險(xiǎn)人群，需要采用有效的抗骨質(zhì)疏松藥物進(jìn)行治療。通常首選具有較廣抗骨折譜的藥物，包括骨吸收抑制劑阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉和地諾單抗等。對于椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，而髖骨骨折和非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不高的患者，可考慮選用雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。

成本分析和健康產(chǎn)出是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的兩大要素，可以為臨床治療及藥品定價(jià)決策提供參考依據(jù)[2]。本研究從中國醫(yī)療衛(wèi)生體系的視角出發(fā)，基于我國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017 年）推薦的藥物治療方案[3]，結(jié)合當(dāng)前抗骨質(zhì)疏松藥物在中國市場的可及性和使用情況，系統(tǒng)評價(jià)阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、雷洛昔芬、特立帕肽和地諾單抗等五種抗骨質(zhì)疏松藥物的經(jīng)濟(jì)性，綜合評估治療方案的資源投入和獲取的健康收益，為中國PMOP患者選擇最為經(jīng)濟(jì)有效的治療方案提供參考建議。

1 資料與方法

1.1 模型結(jié)構(gòu)與假設(shè)

根據(jù)中國PMOP患者的流行病學(xué)特征，參考國內(nèi)外相關(guān)研究[4-5]，本研究設(shè)定Markov 模型共包含6 種疾病狀態(tài)：無骨折、髖骨骨折、臨床椎體骨折、髖骨骨折后期、臨床椎體骨折后期和死亡。由于缺乏中國PMOP患者其他部位骨質(zhì)疏松性骨折可靠的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，因此本研究只考慮髖骨骨折和臨床椎體骨折兩種脆性骨折結(jié)果。不同骨折狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換關(guān)系詳見圖1。假設(shè)接受初始治療的PMOP 患者均以“無骨折”狀態(tài)進(jìn)入模型，在每個(gè)Markov周期，隊(duì)列中的患者隨著疾病進(jìn)展可能發(fā)生髖骨骨折、椎體骨折或者死亡而進(jìn)入相應(yīng)的疾病狀態(tài)，也可能保持在“無骨折”狀態(tài)。其中發(fā)生髖骨骨折或臨床椎體骨折后，患者只能進(jìn)入相應(yīng)的骨折后期狀態(tài)或發(fā)生死亡，但無法恢復(fù)到“無骨折”狀態(tài)。髖骨骨折后期和臨床椎體骨折后期的患者則可能停留在當(dāng)前狀態(tài)，也可以再次發(fā)生骨折或死亡。患者每個(gè)周期只能經(jīng)歷一次骨折，并且由于髖骨骨折致殘率和病死率高，因此在整個(gè)模型中，每個(gè)患者最多可以發(fā)生兩次髖骨骨折[6]；臨床椎體骨折的發(fā)生次數(shù)不限定。模型循環(huán)周期為1年，研究時(shí)限設(shè)定為40年。

圖1 Morkov模型狀態(tài)轉(zhuǎn)移圖Fig 1 State transition diagram of Markov model

1.2 模型參數(shù)設(shè)置

1.2.1 研究對象本研究模擬人群為60 歲以上的中國絕經(jīng)后女性，骨密度（bone mineral density，BMD）在腰椎（L2-4）或橈骨遠(yuǎn)端1/3 處的T 值評分≤-2.5，需要藥物干預(yù)治療其骨質(zhì)疏松癥，但無骨折史。骨密度檢測采用雙能X 線吸收檢測法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）。

1.2.2 治療策略本研究以碳酸鈣/維生素D3作為基礎(chǔ)治療方案，評價(jià)五種不同抗骨質(zhì)疏松藥物分別聯(lián)合基礎(chǔ)治療的經(jīng)濟(jì)性結(jié)果。模型包括六種治療策略：①碳酸鈣/維生素D3（凱思立D），每日1 次口服碳酸鈣500 mg/維生素D3200 IU，終生服用。②阿侖膦酸鈉片（福善美），每周1次口服70 mg，持續(xù)治療5年。③唑來膦酸注射液（密固達(dá)），每年1次靜脈滴注5 mg，持續(xù)治療3 年。④鹽酸雷洛昔芬片（易維特），每日1次口服60 mg，持續(xù)治療5年。⑤特立帕肽注射液（復(fù)泰奧），每日皮下注射20 μg，持續(xù)治療2 年。⑥地舒單抗注射液（普羅力），單次皮下注射60 mg，每6 個(gè)月給藥1 次，持續(xù)治療3 年。不同治療方案發(fā)生骨折的相對風(fēng)險(xiǎn)是基于最新的網(wǎng)狀薈萃分析結(jié)果。同時(shí)接受治療的患者根據(jù)中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診療指南，每年均需進(jìn)行至少1 次的醫(yī)生隨訪、血液檢查和骨密度檢測。

1.2.3 轉(zhuǎn)移概率狀態(tài)轉(zhuǎn)換概率均來源于文獻(xiàn)報(bào)道（表1）：①中國絕經(jīng)后女性的骨折發(fā)生率參照Bow等[7]的流行病學(xué)研究。②PMOP 患者發(fā)生骨折的相對風(fēng)險(xiǎn)參照日本一項(xiàng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[6]。③不同干預(yù)措施在降低PMOP 患者脆性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的臨床療效是基于最新的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[8-9]。④相同部位再次發(fā)生骨折的相對風(fēng)險(xiǎn)參照Klotzbuecher等[10]的研究。⑤各骨折狀態(tài)下的死亡率均參照Chang 等[11]的流行病學(xué)隨訪研究。模型中PMOP 患者經(jīng)過藥物干預(yù)后骨折風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算方法為：特定年齡層絕經(jīng)后女性的骨折風(fēng)險(xiǎn)×骨質(zhì)疏松引起的骨折相對風(fēng)險(xiǎn)×藥物干預(yù)后的骨折相對風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.4 健康效用值未發(fā)生骨折的基線狀態(tài)下PMOP患者的健康效用值是基于一項(xiàng)中國國家衛(wèi)生調(diào)查報(bào)告[12]。該項(xiàng)調(diào)查研究按照不同年齡和性別進(jìn)行分組，選取全國有代表性的大樣本數(shù)據(jù)，提供了基于EQ-5D量表測量的中國人群的健康相關(guān)生活質(zhì)量數(shù)據(jù)。骨折對健康效用值的折減系數(shù)來自最近一項(xiàng)有關(guān)骨質(zhì)疏松性骨折相關(guān)成本和效用的觀察性研究[13]。不同健康狀態(tài)下的健康效用值和相對折減系數(shù)見表2。

1.2.5 治療成本本研究測算直接醫(yī)療成本，包含不同干預(yù)措施的藥品治療費(fèi)用，不同部位骨折的治療費(fèi)用，髖骨骨折后期的康復(fù)治療費(fèi)用以及各項(xiàng)檢查費(fèi)用（表2）。其中藥品價(jià)格來自藥智網(wǎng)公布的各省藥品中標(biāo)價(jià)的中位數(shù)（截至2021年12月）[14]。骨質(zhì)疏松性骨折和髖骨骨折后期的直接醫(yī)療成本分別來自中國人群骨折疾病負(fù)擔(dān)的相關(guān)研究[15-16]。PMOP患者的治療監(jiān)測參考《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》[3]的推薦，檢查費(fèi)用依據(jù)黑龍江省三甲醫(yī)院收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)[17]。

1.3 模型分析

將上述模型參數(shù)代入模型，運(yùn)用Treeage Pro 2019 軟件進(jìn)行量化分析。采用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）作為健康產(chǎn)出衡量指標(biāo)，計(jì)算不同治療方案之間的增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）。設(shè)定意愿支付閾值（willingness to pay，WTP）為80 976元·QALY-1（2021年中國人均 GDP的1倍），并對成本和健康效用值均采用5%的年貼現(xiàn)率。在單因素敏感性分析中，轉(zhuǎn)移概率、健康效用值和成本數(shù)據(jù)參照參考文獻(xiàn)中相應(yīng)變量的取值范圍，貼現(xiàn)率取值范圍為0～8%。概率敏感性分析設(shè)定轉(zhuǎn)移概率及效用值服從Beta分布，成本數(shù)據(jù)服從Gamma分布。通過閾值分析計(jì)算特立帕肽方案具有成本效益的閾值價(jià)格和降價(jià)幅度，同時(shí)針對不同初始治療年齡（65、70、75、80歲）進(jìn)行情境分析。

2 結(jié)果

2.1 成本-效用分析

6 種治療方案的成本-效用分析結(jié)果見表3。與碳酸鈣/維生素D3基礎(chǔ)治療相比較，唑來膦酸和地諾單抗均為絕對優(yōu)勢方案。阿侖膦酸鈉和雷洛昔芬與碳酸鈣/維生素D3基礎(chǔ)治療相比較，ICUR 分別為34 021.00元·QALY-1和88 932.32元·QALY-1。本研究設(shè)置的閾值標(biāo)準(zhǔn)為 80 976元·QALY-1（2021 年中國人均 GDP的1倍），故阿侖膦酸鈉增加的成本可以接受，依然具有顯著的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

表3 不同治療方案的成本-效用分析結(jié)果Tab 3 Cost-utility analysis results of different treatment options

在5 種抗骨質(zhì)疏松治療方案中，與雷洛昔芬相比較，阿侖膦酸鈉、唑來膦酸和地諾單抗均為絕對優(yōu)勢方案。特立帕肽雖然具有較高的QALYs，但因累積醫(yī)療總成本最高，與其他治療方案相比較的ICUR均顯著大于2021 年我國人均GDP 的3 倍（242 928元·QALY-1，WTP的上限值），因此與任何治療方案相比較均不具有經(jīng)濟(jì)性。在所有治療方案中，地諾單抗最具成本-效用優(yōu)勢。

2.2 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果見圖2。結(jié)果顯示影響最大的兩個(gè)參數(shù)分別為藥物治療成本和初始治療年齡。但所有參數(shù)變化均未影響結(jié)果的穩(wěn)定性。

2.3 概率敏感性分析

以增量效果為橫軸，增量成本為縱軸，在成本效果平面上以散點(diǎn)形式展示ICUR 的分布情況，其中斜線代表WTP 閾值（80 976 元·QALY-1）。地諾單抗與碳酸鈣/維生素D3比較，ICUR 散點(diǎn)主要分布在絕對優(yōu)勢象限（98.4%）和成本優(yōu)勢象限（1.6%），當(dāng)閾值為80 976 元·QALY-1時(shí)，地諾單抗方案具有成本-效用優(yōu)勢的概率為98.7%。地諾單抗與阿侖膦酸鈉比較，ICUR散點(diǎn)主要分布在絕對優(yōu)勢象限（83.8%）和成本優(yōu)勢象限（16.2%），當(dāng)閾值為80 976元·QALY-1時(shí)，地諾單抗方案具有成本-效用優(yōu)勢的概率為86.2%。阿侖膦酸鈉與碳酸鈣/維生素D3比較，ICUR 散點(diǎn)主要分布在效果優(yōu)勢象限，在ICUR＜80 976元·QALY-1區(qū)間概率為76.8%，在ICUR ＞ 80 976元·QALY-1區(qū)間概率為13.4%；同時(shí)少量分布在絕對優(yōu)勢象限（0.4%）和絕對劣勢象限（9.4%）。當(dāng)閾值為80 976元·QALY-1時(shí)，阿侖膦酸鈉方案具有成本-效用優(yōu)勢的概率為77.2%。概率敏感性分析的結(jié)果驗(yàn)證了基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性，在所有治療方案中，地諾單抗方案最具成本-效用優(yōu)勢，見圖3。

圖3 ICUR散點(diǎn)圖Fig 3 ICUR scatter plot

2.4 閾值分析和情境分析

對特立帕肽進(jìn)行具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢的藥品定價(jià)分析。設(shè)定ICUR閾值為80 976 元·QALY-1，則特立帕肽年治療成本需下降至12 536.16 元，即藥品價(jià)格需下調(diào)79.9%才具有一定的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。鑒于在單因素敏感性分析中，初始年齡對基礎(chǔ)分析結(jié)果影響較大，故模擬計(jì)算每種策略在不同初始年齡下（65、70、75、80 歲）的ICUR 和成本效果凈收益（net monetary benefit，NMB）。結(jié)果顯示，隨著患者初始治療年齡的增加，其所獲得的NMB 均呈現(xiàn)逐漸下降趨勢。當(dāng)初始治療年齡為80 歲時(shí)出現(xiàn)拐點(diǎn)，即唑來膦酸相比于碳酸鈣/維生素D3，不再是絕對優(yōu)勢方案。見表4。

表4 不同初始年齡6種治療方案的成本-效用分析Tab 4 Cost-utility analysis of 6 treatment regimens at different initial ages

3 討論

本研究通過構(gòu)建時(shí)間依賴性Markov 模型，對比分析了5種抗骨質(zhì)疏松藥物對于中國PMOP患者的長期藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。模型對不同年齡層患者的死亡率、骨折發(fā)生率、骨質(zhì)疏松癥患者骨折相對風(fēng)險(xiǎn)以及效用值均進(jìn)行分層劃分，構(gòu)建了隨時(shí)間動態(tài)變化的Markov 模型，從而較好的模擬了真實(shí)世界中PMOP患者長期的疾病轉(zhuǎn)歸狀況。

基礎(chǔ)分析結(jié)果表明，與碳酸鈣/維生素D3基礎(chǔ)治療相比，地諾單抗和唑來膦酸均為絕對優(yōu)勢方案。當(dāng)WTP為80 976元·QALY-1時(shí)，阿侖膦酸鈉亦具有顯著的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。雷洛昔芬相對于地諾單抗、唑來膦酸和阿侖膦酸鈉，屬于絕對劣勢方案。特立帕肽與任何其他方案相比較均不具有經(jīng)濟(jì)性，只有在藥品單價(jià)下調(diào)79.9 %（年治療成本從62 400.00元下降至12 536.16元）時(shí)才具有成本效益。在所有治療方案中，地諾單抗最具成本-效用優(yōu)勢。單因素敏感性分析、概率敏感性分析以及不同初始治療年齡（65、70、75、80歲）的橫斷面分層分析結(jié)果均驗(yàn)證了基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。同時(shí)情境分析結(jié)果表明，PMOP患者應(yīng)盡早開始抗骨質(zhì)疏松藥物治療，并且治療時(shí)間越早，獲得的NMB越大。

雙膦酸鹽類是治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的一線藥物，唑來膦酸是第三代的雙膦酸鹽制劑，是目前臨床治療中抗骨吸收作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽[18-19]。地諾單抗是一種特異性靶向核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的單克隆抗體，通過阻止RANKL與其受體物質(zhì)的結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度。FDA批準(zhǔn)地諾單抗用于絕經(jīng)后有高危骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松癥婦女，有助于降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的椎骨骨折、非椎骨骨折和髖骨骨折的發(fā)生率[20]。特立帕肽是甲狀旁腺素類似物，也是首個(gè)獲批上市的骨形成促進(jìn)劑。由于價(jià)格昂貴，特立帕肽被限制應(yīng)用于治療重度骨質(zhì)疏松癥患者。臨床醫(yī)師可根據(jù)PMOP患者的具體情況選擇最佳的治療方案，避免或降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。

本研究還存在以下局限性：①由于缺乏中國人群其他骨質(zhì)疏松性骨折的相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，本研究只包含髖骨骨折和椎體骨折兩種骨折事件，未考慮前臂遠(yuǎn)端骨折，如腕部骨折等其他骨質(zhì)疏松性骨折事件。這可能會低估骨折事件對PMOP 患者醫(yī)療成本及生活質(zhì)量的影響。②本研究未考慮用藥依從性對抗骨質(zhì)疏松藥物長期藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的潛在影響，可能與真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)存在一定的偏倚。但由于地諾單抗和唑來膦酸治療中給藥次數(shù)均較少，且不良反應(yīng)較輕，筆者推測用藥依從性參數(shù)不會改變上述兩藥均為絕對優(yōu)勢方案的結(jié)論。