盛源 汪濤

【摘要】? 目的? ? 探討依托泊苷+順鉑同步放化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療局部晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床療效。方法? ? 將2019年1月—2021年12月期間在羅田縣人民醫(yī)院接受治療的68例局部晚期非鱗NSCLC患者作為研究對(duì)象，按治療方式的不同分為聯(lián)合組和對(duì)照組，各34例。對(duì)照組給予依托泊苷+順鉑同步放化療治療，聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)之上給予卡瑞利珠單抗進(jìn)行輔助性治療。對(duì)2組患者近期療效進(jìn)行評(píng)估，采用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)2組患者誘導(dǎo)性T細(xì)胞（CD4+）、抑制性T細(xì)胞（CD8+）等T淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行檢測(cè)，采用發(fā)光免疫分析儀對(duì)2組患者血清癌抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）水平進(jìn)行比較，記錄不良反應(yīng)總發(fā)生率。結(jié)果? ? 治療2個(gè)周期后，聯(lián)合組患者近期有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）；治療2個(gè)周期后，聯(lián)合組外周血CD4+及CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05）；治療2個(gè)周期后，聯(lián)合組血清CA125、CEA水平均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）；2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? ? 依托泊苷+順鉑同步放化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗可以提高局部晚期非鱗NSCLC患者近期療效，提高患者免疫功能，改善腫瘤標(biāo)志物水平，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】? 局部晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌； 依托泊苷； 順鉑； 卡瑞利珠單抗； 同步放化療

Clinical observation of etoposide + cisplatin concurrent radiochemotherapy combined with caralizumab for locally advanced non-squamous non-small cell lung cancer

Sheng Yuan，Wang Tao. The Luotian County People's Hospital，Luotian，Hubei? ?438600

【Abstract】? Objective? ? To investigate the clinical efficacy of etoposide + cisplatin combined with carlizumab in locally advanced non-squamous non-small cell lung cancer（NSCLC）. Methods? ? 68 patients with locally advanced non-squamous NSCLC treated in our hospital from January，2019 to December，2021 were selected as the study objects and divided into 34 combined and control group.The control group was treated with etoposide plus cisplatin concurrent chemoradiotherapy， and the combined group received caralibizumab on the basis of the control group.Recent efficacy of the two groups was evaluated，cytometry to test T lymphocyte subsets including induced T cells （CD4+） and inhibitory T cells（CD8+） by flow cytometry，serum cancer antigen 125 （CA125） and carcincoembryonic antigen （CEA），the total incidence of adverse reactions was recorded. Results? ? After 2 cycles of treatment， the recent response rate of the combined group was significantly higher than the control group （P<0.05）， CD4+ and CD4+/CD8+ in the combined group（P<0.05）， and serum CA125 and CEA levels were significantly lower than the control group（P<0.05） between the two groups（P>0.05）. Conclusion? ? Eetoposide+cisplatin concurrent chemoradiotherapy combined with carizumab can improve the recent efficacy， immune function and tumor markers in patients with locally advanced nonsquamous NSCLC without increasing adverse effects.

【Key Words】? Locally advanced non-squamous non-small cell lung cancer； Etoposide； Cisplatin； Carrelizumab； Concurrent chemoradiotherapy

中圖分類號(hào)：R735.2? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）29-0015-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.29.005

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%以上，其中25%～40%屬于局部晚期（Ⅲ期）。對(duì)于局部晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，指南推薦予以根治性同步放化療，對(duì)老年或伴有其他并發(fā)癥或耐受性差的患者予以序貫放化療。在根治性同步放化療中，化療方案主要是以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥方案[1]。臨床主要采用EP（依托泊苷/順鉑）、PC（順鉑/紫杉醇）治療NSCLC [2]。依托泊苷是一種常見鉑類化療藥物，其抗腫瘤效應(yīng)主要是通過介導(dǎo)細(xì)胞周期來實(shí)現(xiàn)，單獨(dú)使用效果欠佳，需要與其他鉑類抗腫瘤藥物聯(lián)合使用[3]。依托泊苷+順鉑聯(lián)合同步放化療在治療非鱗NSCLC患者中得到了使用，并取得了一定的臨床效果[4]。隨著藥理學(xué)發(fā)展，國(guó)內(nèi)學(xué)者通過對(duì)程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑的相關(guān)研究，研制了一種新型藥物——卡瑞利珠單抗，其在惡性腫瘤治療方面具有良好效果[5]。既往關(guān)于卡瑞利珠單抗研究主要集中在其聯(lián)合卡鉑+培美曲塞化療治療晚期NSCLC患者中[6]，但其應(yīng)用在局部晚期非鱗NSCLC患者治療中的報(bào)道較少，尤其是聯(lián)合依托泊苷+順鉑同步放化療?；诖耍狙芯繉?duì)2組患者采取不同治療方案，旨在進(jìn)一步分析卡瑞利珠單抗在同步放化療過程中的作用，為今后臨床局部晚期非鱗NSCLC患者有效治療方案的選擇提供一定思路和建議。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 選取羅田縣人民醫(yī)院2019年1月—2021年12月期間收治的68例局部晚期非鱗NSCLC患者作為研究對(duì)象，按照治療方式的不同分為聯(lián)合組和對(duì)照組，各34例。對(duì)照組男性24例，女性10例；年齡32～64歲，平均年齡（52.14±4.44）歲；存在吸煙史19例；臨床分期，Ⅲ A期14例、Ⅲ B期20例。聯(lián)合組男性20例，女性14例；年齡33～65歲，平均年齡（53.65±4.87）歲；存在吸煙史18例；臨床分期，Ⅲ A期16例、Ⅲ B期18例。2組患者性別、年齡、吸煙史、臨床分期等一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查確定為局部晚期非鱗NSCLC；對(duì)患者和家屬詳細(xì)講述2種治療方案后，獲到患者及其家屬同意；患者生存期評(píng)估≥3個(gè)月；可以配合完成2個(gè)周期治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；患有自身免疫系統(tǒng)疾??；對(duì)鉑類化療藥物強(qiáng)烈過敏；（4）處于哺乳期或妊娠期。

1.2? ? 方法? ? 對(duì)照組給予依托泊苷+順鉑同步放化療，三維適形放療?；颊呷⊙雠P位進(jìn)行 CT掃描并對(duì)形體進(jìn)行標(biāo)記，明確腫瘤靶區(qū)（GTV），臨床靶區(qū)（CTV）、計(jì)劃靶區(qū)（PTV）；當(dāng)患者縱隔淋巴結(jié)出現(xiàn)侵犯時(shí)，治療靶區(qū)需包含同側(cè)肺門，使用90%等劑量線對(duì)PTV 95%區(qū)域進(jìn)行包繞；雙肺、脊髓、心臟受照劑量分別是V20≤25%、≤45 Gy、V40≤40%。采用多葉光柵技術(shù)進(jìn)行治療，6 MV X射線作為放射源，常規(guī)分割照射，2.0 Gy/次，5次/周，總劑量60～64 Gy。若患者出現(xiàn)鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可以給予10 MV X射線及電子線混合照射，將總劑量調(diào)整到65～70 Gy。同步給予依托泊苷+順鉑化療，依托泊苷（齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143143，5 mL/支）和順鉑（齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073652，10 mg/瓶），均采取靜脈滴注方式輸入，劑量分別為50 mg/m2、75 mg/m2。治療分5 d完成，以21 d為1個(gè)周期，連續(xù)治療2個(gè)周期。

聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)之上給予卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S201190027，200 mg/瓶）進(jìn)行靜脈滴注輔助治療，每次滴注劑量為200 mg，同樣以21 d為1個(gè)周期，連續(xù)治療2個(gè)周期。

1.3? ? 觀察指標(biāo)? ? （1）治療2個(gè)周期后，按照RECIST 1.1版[7]中對(duì)實(shí)體瘤療效評(píng)判相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療效果評(píng)估，病灶完全消失為完全緩解（CR），病灶跟治療前相比較少50%以上并且持續(xù)時(shí)間達(dá)到4周為部分緩解（PR），病灶跟治療前相比減少幅度低于50%或者增加25%以下且持續(xù)時(shí)間4周為穩(wěn)定（SD），病灶與治療前相比增加25%以上為進(jìn)展（PD）。近期療效總有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）在治療前及治療2個(gè)周期后，2組患者空腹肘靜脈采血15 mL，抗凝處理完畢，通過流式細(xì)胞術(shù)對(duì)誘導(dǎo)性T細(xì)胞（CD4+）及抑制性T細(xì)胞（CD8+）水平進(jìn)行檢測(cè)，并計(jì)算CD4+/CD8+水平。（3）在治療前及治療2個(gè)周期后，2組患者在空腹情況下肘靜脈采血4 mL，進(jìn)行高速離心分離血清，采用發(fā)光免疫分析儀對(duì)血清中癌抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）等腫瘤相關(guān)指標(biāo)水平進(jìn)行檢測(cè)。（4）在治療期間，統(tǒng)計(jì)2組患者胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.4? ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? ? 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? 2組患者近期療效比較? ? 治療2個(gè)周期后，聯(lián)合組近期總有效率為76.47%，明顯高于對(duì)照組的52.94%（P<0.05），見表1。

2.2? ? 2組患者免疫功能對(duì)比? ? 治療前，2組患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療2個(gè)周期后，2組患者CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前均明顯降低，但聯(lián)合組明顯高于對(duì)照組（P<0.05），見表2。

2.3? ? 2組患者CA125、CEA水平比較? ? 治療前，

2組患者血清中CA125、CEA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療2個(gè)周期后，2組患者血清中CA125、CEA水平較治療前明顯降低，且聯(lián)合組相較于對(duì)照組明顯降低（P<0.05），見表3。

2.4? ? 2組患者不良反應(yīng)對(duì)比? ? 治療期間，聯(lián)合組患者胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)出現(xiàn)情況與對(duì)照組相當(dāng)（P>0.05），見表4。

3? ? 討論

早期NSCLC患者被診斷后，均可以通過手術(shù)來進(jìn)行切除治療，但是NSCLC早期癥狀太過于隱匿，所以大多數(shù)患者被確診時(shí)均處于晚期階段，早已錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)。晚期NSCLC患者預(yù)后及治療效果極差。PD-1抑制劑因?yàn)橛行陂L(zhǎng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)近些年被廣泛應(yīng)用于腫瘤免疫治療中，在晚期腫瘤患者中所起到的作用明顯優(yōu)于傳統(tǒng)鉑類化療藥物[8]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組近期療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明卡瑞利珠單抗聯(lián)合依托泊苷+順鉑同步放化療效果更好。在正常人機(jī)體中，T淋巴細(xì)胞亞群可以很好地反映細(xì)胞免疫功能，人體CD4+/CD8+水平越高代表免疫功能上升。在抗腫瘤免疫反應(yīng)中，CD4+主要是通過分泌干擾素來發(fā)揮抗腫瘤功能，而CD8+可以對(duì)細(xì)胞直接造成殺傷[9]。T淋巴細(xì)胞功能會(huì)因?yàn)镻D-1的抑制導(dǎo)致整個(gè)免疫系統(tǒng)受到影響，PD-1可以幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)[10]。本研究結(jié)果顯示，治療2個(gè)周期后，聯(lián)合組患者CD4+及CD4+/ CD8+水平均明顯高于對(duì)照組。此研究結(jié)果與孫貝貝等[11]的研究結(jié)果存在相似之處?？ㄈ鹄閱慰箤儆诿庖邫z查點(diǎn)PD-1抑制劑，可以靶向與淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等表面PD-1受體結(jié)合，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化，改變腫瘤免疫微環(huán)境，重建機(jī)體免疫功能，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。分析本研究結(jié)果，原因可能在于卡瑞利珠單抗競(jìng)爭(zhēng)性與PD-1受體結(jié)合，在很大程度上抑制了PD-1通路效應(yīng)，大大降低了PD-1對(duì)T淋巴細(xì)胞活化的抑制作用，幫助機(jī)體重塑了免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)了患者抗腫瘤免疫功能。

血清CA125、CEA是一種可以反映非鱗非小細(xì)胞肺癌負(fù)荷的腫瘤標(biāo)志物，在肺癌患者體內(nèi)水平均明顯高于正常人，其變化可以間接反映出治療療效。對(duì)2組患者血清中CA125、CEA水平進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)治療2個(gè)周期后，2組患者血清中CA125、CEA水平較治療前明顯降低，且聯(lián)合組相較于對(duì)照組明顯降低，與羅冠均[12]研究存在相似之處。結(jié)合本研究結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療可以幫助患者重建免疫功能，提高抗腫瘤效果，更好地降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，對(duì)局部晚期非鱗NSCLC患者療效更佳。2組患者不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明卡瑞利珠單抗在聯(lián)合依托泊苷+順鉑同步放化療過程中安全性良好，能提升患者免疫功能，明顯改善腫瘤標(biāo)志物水平，且未增加明顯不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

[1] 馮浩潔，姚頤，耿慶.美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實(shí)踐指南：非小細(xì)胞肺癌（2021V1）更新解讀[J].臨床外科雜志，2021，29（1）：25-28.

[2] 張洪濤，趙鳳德，黃思宇，等.吉非替尼片治療鉑類方案化療失敗的中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2020，36（15）：2219-2221.

[3] 杭猛，吳福林，徐偉，等.順鉑和依托泊苷聯(lián)合吉非替尼序貫治療EGFR突變型晚期非小細(xì)胞肺癌的效果[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2019，36（3）：601-603.

[4] SUN X，ROUDI R，DAI T，et al.Immune-related adverse events associated with programmed cell death protein-1 and programmed cell death ligand 1 inhibitors for non-small cell lung cancer：a PRISMA systematic review and meta-analysis[J].BMC Cancer，2019，19（1）：558.

[5] 吳一龍，廖美琳，蔣國(guó)膊，等.局部晚期非小細(xì)胞肺癌診斷治療之共識(shí)[J].中華腫瘤雜志，2002，24（6）：576-578.

[6] 蔡源益，惠文，高志祥，等.卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞一線治療晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的成本-效果分析[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2021，38（23）：3015-3020.

[7] EISENHAUER E A，THERASSE P，BOGAERTS J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline （version 1.1）[J].Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[8] ZUGAZAGOITIA J，GUPTA S，LIU Y，et al.Biomarkers associated with beneficial pd-1 checkpoint blockade in non-small cell lung cancer（NSCLC）identified using high-plex digital spatial profiling[J].Clin Cancer Res，2020，26（16）：4360-4368.

[9] HOESLI R，BIRKELAND A C，ROSKO A J，et al.Proportion of CD4 and CD8 tumor infiltrating lymphocytes predicts survival in persistent/recurrent laryngeal squamous cell carcinoma[J].Oral Oncol，2018（77）：83-89.

[10] SALMANINEJAD A，KHORAMSHAHI V，AZANI A，et al.PD-1 and cancer：molecular mechanisms and polymorphisms[J].Immunogenetics，2018，70（2）：73-86.

[11] 孫貝貝，葉開婷，涂友慧，等.卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者的療效及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物和T淋巴細(xì)胞亞群水平的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2021，20（24）：2607-2611.

[12] 羅冠均.卡瑞利珠單抗聯(lián)合順鉑+培美曲塞方案化療治療晚期NSCLC的療效及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J].江西醫(yī)藥，2021，56（7）：1012-1014.