李妍博 侯昌 劉健 聶文暢

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者盡管早期行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）達(dá)到完全血運(yùn)重建，但仍有部分患者因為冠狀動脈遠(yuǎn)端微血管的灌注沒有完全恢復(fù)，降低了PCI的獲益。根據(jù)評價方法的不同，冠狀動脈微循環(huán)阻塞（microvascular obstruction，MVO）在STEMI患者中的發(fā)生率為5%～60%［1］。微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory，IMR）是評估冠狀動脈微循環(huán)障礙的金標(biāo)準(zhǔn)［2］。Maznyczka等［3］發(fā)現(xiàn)急診PCI術(shù)后IMR＞40 U的STEMI患者術(shù)后1周心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）檢測的MVO更多見，梗死面積更大，且IMR＞40 U與1年主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發(fā)生相關(guān)。Qi等［4］發(fā)現(xiàn)高IMR值是1年內(nèi)心力衰竭發(fā)生的強(qiáng)預(yù)測因子。Fearon等［5］認(rèn)為IMR是STEMI后冠狀動脈微循環(huán)障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）短期隨訪中的良好預(yù)測指標(biāo)，并指出IMR＞40 U是患者死亡的獨立預(yù)測因子。但由于其侵入性、手術(shù)時間長、成本高、技術(shù)復(fù)雜，以及使用腺苷來達(dá)到最大充血，其在臨床實踐中的應(yīng)用仍然非常有限。

冠狀動脈造影衍生的微循環(huán)阻力指數(shù)（coronary angiography-derived index of microvascular resistance，caIMR）是僅基于冠狀動脈造影的診斷與評價技術(shù)［6］，更簡單、快速，并且不需要壓絲及血管擴(kuò)張藥物，可在術(shù)后早期識別高風(fēng)險患者，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定更精準(zhǔn)的治療方案。caIMR在預(yù)測IMR＞40 U方面具有良好的診斷性能［7］，曲線下面積為0.96（95%CI0.92～1.00，P＜0.001），最佳預(yù)測切點為40 U（敏感度83.0%，特異度100%，陰性預(yù)測值90.2%，陽性預(yù)測值96.8%，診斷準(zhǔn)確率92.4%）。Choi等［8］發(fā)現(xiàn)caIMR與IMR相關(guān)性良好（r=0.778，P＜0.001）。目前STEMI術(shù)后CMD已成為關(guān)注的熱點，而基于caIMR對STEMI行PCI后CMD影響因素的研究報道較少，本文通過對STEMI行PCI患者caIMR影響因素的分析及遠(yuǎn)期預(yù)后的評價，為CMD的預(yù)防和治療提供科學(xué)依據(jù)，從而優(yōu)化STEMI患者臨床診療和救治。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2018年1月至2022年1月北京大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科因STEMI行PCI的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）符合第四版全球心肌梗死通用定義的STEMI患者［9］；（3）接受PCI術(shù)并成功開通罪犯血管。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病情危重需要主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）輔助治療；（2）合并嚴(yán)重肝腎功能疾??；（3）冠狀動脈造影圖像對比度差，目標(biāo)血管嚴(yán)重重疊或扭曲，血管造影圖像質(zhì)量差，不符合FlashAngio軟件要求的輪廓檢測；（4）失訪患者。根據(jù)caIMR臨界值40 U，將患者分為低caIMR組（caIMR＜40 U，50例）和高caIMR組（caIMR≥40 U，63例）。本研究為回顧性分析，患者身份隱匿，豁免知情同意，不涉及醫(yī)學(xué)倫理。

1.2 研究方法

1.2.1 患者基本資料采集及相關(guān)定義 （1）患者基本資料采集：通過海泰電子病歷系統(tǒng)檢索，收集患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、溶栓史、PCI史等；實驗室檢查包括血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、D-二聚體、腦鈉肽（brian natriuretic peptide，BNP）、糖化血紅蛋白、生化、肌鈣蛋白I（troponin I，TnI）及肌酸激酶同工酶峰值；超聲心動圖參數(shù)包括左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular enddiastolic diameter，LVEDd）、Simpson雙平面法測量左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室整體長軸應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）及室壁運(yùn)動評分指數(shù)（wall motion score index，WMSI）等。冠狀動脈造影術(shù)者要求副主任醫(yī)師職稱及以上，從事冠心病介入手術(shù)5年以上，對患者行選擇性左、右冠狀動脈造影及PCI。（2）研究相關(guān)定義：急性心肌梗死的診斷參照2018年歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）/美國心臟病學(xué)會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）/世界心臟聯(lián)盟（World Heart Federation，WHF）工作組心肌梗死通用定義第4版［9］。MACE定義為心力衰竭再住院、非致死性心肌梗死、再血管化治療［包括出院后1年內(nèi)再次接受PCI或冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）、腦卒中、心原性死亡及全因死亡］。心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2021年ESC心力衰竭全球定義及分類［10］。非致死性心肌梗死定義為存在典型的心肌缺血癥狀，并觀察到除死亡外心肌酶的動態(tài)變化。心原性死亡定義為惡性心律失常、心肌梗死或難治性心力衰竭所致的死亡。全因死亡定義為隨訪期間由于任何原因引起的死亡。超重/肥胖：根據(jù)中國成年人超重和肥胖防治指南［11］所推薦的，定義身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≥24.0 kg/m 2被用于定義中國人群的超重/肥胖。

1.2.2 caIMR評估流程 caIMR需要2名從事冠心病介入治療5年以上的醫(yī)師對符合入組標(biāo)準(zhǔn)患者的冠狀動脈造影結(jié)果進(jìn)行獨立分析，參與分析的醫(yī)師對患者的臨床資料及預(yù)后情況不知情。使用商業(yè)化軟件（FlashAngio，潤邁德）評估caIMR過程主要由3個步驟組成：（1）選取兩張體位角度大于30°的造影圖像并沿著目標(biāo)血管的入口到遠(yuǎn)端的血管路徑生成冠狀動脈的3D網(wǎng)格重建；（2）①依據(jù)手術(shù)期間的平均主動脈壓（mean arterial pressure，MAP）模擬充血狀態(tài)下的主動脈壓力（aortic pressure，Pa），具體計算方式為：當(dāng)MAP≥95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），Pa=MAP×0.2；MAP＜95 mmHg，Pa=MAP×0.15；②使用心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）計幀法［12］得出舒張期的靜息流速（Vdiastole）；③利用充血狀態(tài)下的Pa和Vdiastole結(jié)合計算流體力學(xué)方法求解Navier-Stokes方程，計算出沿著冠狀動脈網(wǎng)格的壓力差（ΔP），基于冠狀動脈造影的血流儲備分?jǐn)?shù)（coronary angiography-derived fractional flow reserve，caFFR）=（充血狀態(tài)下的Pa–ΔP）/充血狀態(tài)下的Pa；④caIMR=充血狀態(tài)下的Pa×caFFR×［血管長度/（K×Vdiastole）］，血管長度為對比劑流經(jīng)目標(biāo)血管入口至遠(yuǎn)端的距離，K為調(diào)整靜息流速和充血流速之間差異的常數(shù)，正常參考范圍caFFR＞0.8，caIMR≤40 U為正常［5，12］。

1.2.3 隨訪 采用電話咨詢、門診隨訪等方式收集相關(guān)資料，對患者出院后1年內(nèi)MACE進(jìn)行隨訪。主要觀察指標(biāo)包括再發(fā)心絞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭再住院、再血管化治療、腦卒中、心原性死亡及全因死亡等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)數(shù)值型變量根據(jù)是否符合正態(tài)分布，將符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q1，Q3）］描述，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料采用［例（%）］描述，組間比較采用卡方檢驗。對兩組間MACE發(fā)生率進(jìn)行卡方檢驗及Fisher精確概率法檢驗，應(yīng)用Logistic回歸分析caIMR對1年內(nèi)MACE的影響。對P＜0.1混雜因素納入多因素模型進(jìn)行Logistic回歸分析。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的156例患者進(jìn)行分析，其中排除3例嚴(yán)重肝腎功能異常的患者，2例嚴(yán)重冠狀動脈病變需機(jī)械輔助支持的患者，34例因冠狀動脈造影圖像不符合檢測標(biāo)準(zhǔn)無法進(jìn)行caIMR分析的患者，4例失訪患者，最終113例STEMI行PCI的患者被納入分析，平均年齡（59.04±12.60）歲，高caIMR組63例（55.8%），低caIMR組50例（44.2%，圖1）。

圖1 患者入組流程Figure 1 Flow chart of enrolled patients

高caIMR組超重/肥胖比例［45（71.4%）比24（48.0%），P=0.011］及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransaminase，ALT）水平［29.00（19.00，52.00）mmol/L比21.00（16.00，35.25）mmol/L，P=0.027］高于低caIMR組；總膽固醇水平［4.56（4.05，5.24）mmol/L比5.21（4.21，6.04）mmol/L，P=0.026］及低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平［2.89（2.36，3.48）mmol/L比3.38（2.46，4.01）mmol/L，P=0.036］低于低caIMR組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。其余資料包括性別、年齡、吸煙、合并疾病及其他實驗室及超聲心動圖檢查兩組患者比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

2.2 冠狀動脈造影特征比較

113例STEMI患者中PCI術(shù)前接受溶栓治療22例（19.5%），發(fā)病至PCI的中位時間9.0（4.0，21.0）h，兩組患者發(fā)病至PCI時間、術(shù)前溶栓率、術(shù)前罪犯血管TIMI血流分級、罪犯血管分布及ST段抬高幅度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。高caIMR組患者TnI峰值顯著高于低caIMR組［67.63（32.94，143.81）pg/ml比46.06（25.11，80.90）pg/ml，P=0.018］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 兩組患者冠狀動脈造影特征比較Table 2 Comparison of coronary angiography features in patients

2.3 caIMR影響因素分析

將兩組患者組間比較存在顯著差異的變量（P＜0.1）納入多因素Logistic回歸分析，矯正混雜因素后，超重/肥胖（OR3.263，95%CI1.397～7.619，P=0.006）、TnI峰值（OR1.007，95%CI1.001～1.014，P=0.021）是caIMR升高的獨立危險因素，LDL-C（OR0.586，95%CI0.378～0.908，P=0.017）是caIMR升高的保護(hù)因素（表3）。

表3 caIMR 影響因素的Logistic 回歸分析Table 3 Influencing factors of Logistic regression caIMR

2.4 兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生情況的比較

113例患者1年內(nèi)發(fā)生MACE 24例，其中非致死性心肌梗死4例，再血管化治療14例，腦卒中2例，心力衰竭再住院11例，心原性死亡1例，全因死亡1例。高caIMR組術(shù)后1年心力衰竭再住院（15.9%比2.0%，P=0.013）較低caIMR組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

表4 兩組患者1 年內(nèi)MACE 發(fā)生情況比較［例（%）］Table 4 Occurrence of MACE in patients within 1 year ［cases（%）］

分別對兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異的結(jié)局變量進(jìn)行單因素分析，將單因素分析得出P＜0.1的變量納入多因素Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示，高caIMR（OR5.340，95%CI1.121～25.449，P=0.035）、術(shù)前心絞痛（OR0.144，95%CI0.033～0.628，P=0.010）、LVEF（OR0.893，95%CI0.827～0.965，P=0.004）是心力衰竭再住院的獨立危險因素（表5）。

表5 心力衰竭再住院的多因素分析Table 5 Multivariate analysis of rehospitalization for heart failure

3 討論

STEMI患者行PCI后，再灌注損傷導(dǎo)致無復(fù)流或慢血流的發(fā)生［13］，以及在急診PCI過程中因為球囊及支架擠壓導(dǎo)致醫(yī)源性的斑塊破裂，微栓子隨血流至遠(yuǎn)端微循環(huán)導(dǎo)致MVO［14］和痙攣，個體差異及危險因素的影響，上述因素共存時，發(fā)生急診PCI術(shù)中CMD的概率更高［15-16］。本研究納入113例對罪犯血管行PCI的STEMI患者，發(fā)病至PCI中位時間9 h，結(jié)果提示即使早期就診并積極行血運(yùn)重建，仍有55.8%患者發(fā)生了CMD。既往研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病至大門（symptom onset-to door，S-to-D）時間＞240 min及大門至球囊擴(kuò)張（door-to-balloon，D-to-B）時間＞90 min與患者院內(nèi)死亡的發(fā)生顯著相關(guān)。S-to-D時間對STEMI患者院內(nèi)死亡的預(yù)測作用強(qiáng)于D-to-B時間［17］。本研究采取發(fā)病至PCI時間來觀察總?cè)毖獣r間對CMD的影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時研究發(fā)現(xiàn)，（1）高caIMR多發(fā)生在超重/肥胖及TnI峰值明顯升高的人群；（2）高caIMR患者遠(yuǎn)期預(yù)后差。

本研究caIMR中位數(shù)為40.5 U，與既往研究截斷點40 U基本一致。本研究發(fā)現(xiàn)超重/肥胖是STEMI行PCI術(shù)后caIMR升高的獨立危險因素，其機(jī)制可能與脂肪細(xì)胞衍生因子（促炎細(xì)胞因子和脂肪因子）［15］促發(fā)血栓、炎癥的形成有關(guān)，同時損傷冠狀動脈阻力血管的舒張功能［18］，還可能出現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)微血栓造成MVO，并因缺氧應(yīng)激，內(nèi)皮素合成增加，一氧化氮活性降低，導(dǎo)致冠狀動脈微循環(huán)痙攣的發(fā)生［19］。本研究中高caIMR組患者合并高血壓病、糖尿病、高脂血癥及吸煙史均高于對照組，雖然差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但考慮與肥胖密切相關(guān)，而且影響其預(yù)后［20］。

本研究中，高caIMR組TnI峰值的水平明顯高于低caIMR組。已有研究顯示，肌鈣蛋白峰值水平與STEMI再灌注后MVO的存在和嚴(yán)重程度有關(guān)，與心電圖評分參數(shù)相比，TnI峰值水平具有更好的預(yù)測價值（AUC 0.81）［21］，考慮TnI以外的其他生物標(biāo)志物似乎并不能提高M(jìn)VO的預(yù)測值［22］。一項CMR隨訪研究支持了這些發(fā)現(xiàn)，并將MVO與血運(yùn)重建化心肌梗死中谷草轉(zhuǎn)氨酶和ALT水平的顯著升高聯(lián)系起來［22］。本研究中發(fā)現(xiàn)高caIMR組ALT高于低caIMR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但納入多因素后ALT考慮為混雜因素，而TnI峰值是caIMR的獨立危險因素。

Reindl等［23］報道了入院時LDL-C水平是STEMI血運(yùn)重建術(shù)患者M(jìn)VO的獨立預(yù)測因子（OR1.02，95%CI1.01～1.02，P=0.002）。高膽固醇血癥與冠心病相關(guān)，降膽固醇治療可降低死亡率［24］。采用組織學(xué)診斷的動物模型顯示，高膽固醇飲食后冠狀動脈再灌注時MVO增加［25］。但也有研究關(guān)于入院時膽固醇水平和STEMI后的臨床結(jié)果存在一定程度的爭議［26-27］。本研究中發(fā)現(xiàn)高caIMR組LDL-C水平低于低caIMR組，與既往研究不一致，考慮高caIMR組患者合并超重/肥胖或血脂異常等問題早期進(jìn)行藥物干預(yù)有關(guān)，發(fā)現(xiàn)盡管高caIMR組他汀用藥史比例高于低caIMR組（27.0%比16.0%，P=0.162），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與回顧性小樣本量研究有關(guān)，同時患者他汀用藥具體情況不明（包括藥物種類、時長、劑量等），所以本研究得出的關(guān)于LDL-C水平與caIMR的關(guān)系需要結(jié)合患者既往的降脂藥物（他汀類、依折麥布、海博麥布、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型抑制劑等）用藥情況進(jìn)一步探索。

既往研究證實caIMR是超重慢性冠狀動脈綜合征患者M(jìn)ACE的獨立預(yù)測因子［8］。一項基于caIMR對慢性冠狀動脈綜合征CMD的評估研究中，指出caIMR高的患者不良事件發(fā)生率明顯高于caIMR低的患者［12］。Choi等［8］研究表明，在STEMI患者中，高caIMR與不良心臟事件顯著相關(guān)。在冠心病患者中，Dai等［6］報道，PCI術(shù)后測量的caIMR可預(yù)測心原性死亡或心力衰竭再入院的風(fēng)險。本研究中，發(fā)現(xiàn)高caIMR組發(fā)生非致死性心肌梗死4例，而低caIMR組0例，提示高caIMR發(fā)生再次心肌梗死的風(fēng)險更高，然而組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分析可能與發(fā)生MACE的例數(shù)較少有關(guān)。對MACE的多因素Logistic回歸分析結(jié)果，術(shù)前心絞痛與心力衰竭再住院呈負(fù)相關(guān)，術(shù)前心絞痛提示既往存在冠狀動脈狹窄病史，反復(fù)缺血可能因側(cè)支循環(huán)的建立或平素抗缺血藥物的應(yīng)用，對心肌有一定的保護(hù)作用，進(jìn)而降低心力衰竭再住院風(fēng)險；LVEF與心力衰竭再住院呈負(fù)相關(guān)，與臨床表現(xiàn)一致，LVEF越低提示心功能越差，心力衰竭再住院風(fēng)險越高。即使早期開通了梗死相關(guān)血管，高caIMR組的患者1年內(nèi)發(fā)生MACE較低caIMR組的患者明顯升高，主要表現(xiàn)心力衰竭再住院，與既往研究基本一致。

本研究存在以下局限性：（1）本研究是一項單中心回顧性研究，樣本量小，未來可能需要前瞻性、多中心、更大樣本量的研究來進(jìn)一步證實；（2）本研究納入患者時間跨度較大，同時因為就診時間差異，部分患者急診手術(shù)時間在接診患者0～3 d內(nèi)進(jìn)行，可能會導(dǎo)致研究結(jié)論一定程度的偏倚；（3）TnI峰值是患者發(fā)病后住院期間采集到的最大值，未能有效地進(jìn)行連續(xù)性監(jiān)測，可能存在遺漏峰值，以期之后研究中對TnI有趨勢分析，增加峰值的準(zhǔn)確性；（4）總?cè)毖獣r間應(yīng)進(jìn)行缺血時間段的分段，包括S-to-D時間和D-to-B時間，進(jìn)一步探索不同缺血時間段對CMD的影響；（5）所有患者caIMR僅測量一次，測量者之間的一致性可能一定程度上對研究結(jié)果的準(zhǔn)確性造成影響；（6）本文中采用了BMI≥24 kg/m2為超重/肥胖的標(biāo)準(zhǔn)［16，28］，不包含腰圍和腰臀比，可能比單獨的BMI升高更好地指示內(nèi)臟脂肪積累和不良代謝特征，未來的研究需要使用不同的定義來評估caIMR與超重/肥胖患者預(yù)后之間的關(guān)系。

綜上所述，超重/肥胖、T n I 峰值是影響STEMI患者PCI術(shù)后caIMR的獨立危險因素，進(jìn)而影響遠(yuǎn)期預(yù)后，尤其心力衰竭再住院。國內(nèi)外針對caIMR的研究尚仍處于起步階段，需大量的研究進(jìn)一步證實。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突