敖基興, 張建飛, 劉國(guó)華

1 病例介紹

患者,女,66歲,因“反復(fù)陰道排液2個(gè)月”于2021年6月13日至長(zhǎng)沙珂信腫瘤醫(yī)院就診。初診體格檢查發(fā)現(xiàn)宮頸上唇一直徑約5 cm腫塊,宮頸管呈桶狀增粗,質(zhì)地硬,觸之出血。血小板319×109/L。血漿D-二聚體4.52 μg/ml。血清腫瘤標(biāo)志物結(jié)果示:鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)3.32 ng/ml;糖類(lèi)抗原-199(CA-199)10.48 IU/ml;糖類(lèi)抗原-125(CA-125)350.20 IU/ml;癌胚抗原(CEA)109.30 ng/ml。雙下肢靜脈彩超檢查示:左側(cè)腘靜脈及雙側(cè)肌肉間靜脈低回聲物,考慮血栓形成。盆腔MRI檢查示:宮頸及宮頸管巨大腫塊影,大小約8.3 cm×5.3 cm×4.7 cm,符合宮頸癌;雙側(cè)宮旁未見(jiàn)明顯受侵(見(jiàn)圖1)。宮頸人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)18型陽(yáng)性。宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查示意義不明確的非典型鱗狀細(xì)胞。宮頸活檢病理結(jié)果示(宮頸3、6、9、12點(diǎn)方位)低分化腺癌,大部分為印戒細(xì)胞癌。因患者病理類(lèi)型特殊,且部分消化道腫瘤標(biāo)志物增高,為排除消化道來(lái)源轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤,繼續(xù)行電子胃鏡、腸鏡檢查,胃鏡下胃底息肉樣贅生物,鏡下活檢病理結(jié)果示胃底腺息肉;腸鏡下未見(jiàn)腸黏膜明顯占位性病變。結(jié)合患者病史及上述檢查,初步診斷為:(1)宮頸印戒細(xì)胞癌ⅠB3期;(2)雙下肢靜脈血栓。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)沙珂信腫瘤醫(yī)院多學(xué)科診療模式討論認(rèn)為,本例患者應(yīng)積極行根治性手術(shù)治療,且術(shù)后需補(bǔ)充治療;術(shù)前可局部給予介入血管栓塞治療阻斷腫瘤血供,并同時(shí)行新輔助化療縮小瘤體?；颊吆喜⑾轮o脈血栓,為了降低圍術(shù)期遠(yuǎn)處器官栓塞風(fēng)險(xiǎn),術(shù)前應(yīng)處理血栓。綜合以上情況,本例患者于2021年6月17日行下腔靜脈濾器植入術(shù),術(shù)后給予低分子肝素鈉皮下注射。于6月18日行子宮動(dòng)脈造影下栓塞術(shù)+灌注化療術(shù)(化療為T(mén)P方案:多西他賽+順鉑)。在介入治療1周后復(fù)查盆腔MRI示:宮頸腫塊較前縮小,大小約6.9 cm×4.3 cm×4.1 cm?；颊哂?月1日完成根治手術(shù)(經(jīng)腹廣泛性子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù))。術(shù)后大體標(biāo)本可見(jiàn):宮頸腫塊大小為6.0 cm×4.0 cm×2.5 cm,侵犯宮頸管及宮腔。術(shù)后病理結(jié)果示:宮頸、宮頸管低分化黏液腺癌,符合印戒細(xì)胞癌(見(jiàn)圖2)。宮頸浸潤(rùn)深度約1.4 cm(宮頸間質(zhì)厚約1.5 cm),宮頸管浸潤(rùn)深度約1.0 cm(此處宮頸管深度約1.5 cm),宮頸管腔面見(jiàn)癌組織侵犯,雙側(cè)宮旁未見(jiàn)癌,陰道殘端未見(jiàn)癌。盆腔淋巴結(jié)均未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。免疫組化結(jié)果示:CDX-2、CD10、AFP、CD30、p40、Vimentin、ER、PR、HER-2均為陰性,p16(彌漫2+,見(jiàn)圖3)、CK7(彌漫3+)、CK20(灶性+)、Ki-67(陽(yáng)性指數(shù)30%)、CEA(2+)、CK-P(3+)、CK5/6(2+)、p53(灶5%+)。四項(xiàng)錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair,MMR)蛋白:MSH2(+)、MSH6(+)、MLH1(+)、PMS2(+),提示pMMR狀態(tài)(微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài))。綜上,患者術(shù)后明確診斷為宮頸低分化印戒細(xì)胞癌ⅠB3期?；颊咝g(shù)后接受了1周期TC方案(多西他賽+卡鉑)全身靜脈化療,擬定補(bǔ)充盆腔外照射放療[臨床靶體積(CTV)包括:陰道殘端、部分陰道、陰道旁組織、原宮旁及盆腔淋巴引流區(qū),上界L4上緣,下界雙側(cè)閉孔下緣,95%計(jì)劃靶體積(PTV),46Gy:2Gy/23F]。患者于2021年10月18日開(kāi)始放療,由于放療過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)“尿頻、尿急、尿痛”等副反應(yīng),患者拒絕繼續(xù)放療,因此實(shí)際僅執(zhí)行5次放療,未能完成全部照射計(jì)劃。結(jié)束治療后患者于長(zhǎng)沙珂信腫瘤醫(yī)院規(guī)律完成復(fù)查及隨訪,目前生化檢查及影像學(xué)資料仍無(wú)疾病進(jìn)展及復(fù)發(fā)證據(jù)。自患者初診至2023年4月,總隨訪生存時(shí)間為22個(gè)月。

圖1 患者宮頸腫塊在盆腔MRI的影像學(xué)所見(jiàn) 圖2 患者術(shù)后組織病理學(xué)印戒細(xì)胞癌表現(xiàn)圖(HE×50) 圖3 患者p16蛋白的免疫組化染色圖(HE×50)

2 討論

2.1宮頸癌是我國(guó)最常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一。在組織病理類(lèi)型上,宮頸鱗癌最為常見(jiàn)且預(yù)后最好,約占80%;宮頸腺癌雖僅占15%～20%,但其惡性程度高,且近年來(lái)發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[1]。2014年世界衛(wèi)生組織將宮頸黏液性腺癌分為胃型、腸型及印戒細(xì)胞型3種類(lèi)型,其中以原發(fā)性宮頸印戒細(xì)胞癌(primary cervical signet-ring cell carcinoma,PCSRCC)這類(lèi)型最為罕見(jiàn)[2-3]。印戒細(xì)胞癌常見(jiàn)于消化道惡性腫瘤(比如胃癌),其余部位多為轉(zhuǎn)移瘤。也有報(bào)道自肺癌、乳腺癌、闌尾癌、膽管癌或卵巢癌轉(zhuǎn)移[4],而PCSRCC罕見(jiàn)[5-6]。自1990年報(bào)道PCSRCC以來(lái)[5],目前國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的文獻(xiàn)較少,缺乏對(duì)PCSRCC的診斷及治療經(jīng)驗(yàn)。

2.2病理學(xué)診斷是宮頸印戒細(xì)胞癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。絕大部分宮頸癌患者的癥狀為不規(guī)則陰道流血或性交后陰道流血,其主要病理類(lèi)型為鱗癌。除上述癥狀外,部分宮頸腺癌患者還可出現(xiàn)不規(guī)則陰道排液。在已報(bào)道文獻(xiàn)中,有2例主訴為“異常陰道排液”[7-8]。本例患者主訴“不規(guī)則陰道排液2個(gè)月”就診,符合既往文獻(xiàn)的報(bào)道。除此之外,PCSRCC患者在體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及MRI、CT等影像學(xué)檢查等方面,與其他病理類(lèi)型的宮頸癌患者比較并無(wú)特異性差異,增加了PCSRCC診斷的難度。

2.3基于病理診斷的結(jié)果,宮頸發(fā)現(xiàn)的印戒細(xì)胞癌必須與其他部位來(lái)源的轉(zhuǎn)移瘤相鑒別[3],除了采用內(nèi)鏡手段排除胃腸道原發(fā)腫瘤之外(如本例患者),檢測(cè)HPV的感染和生物標(biāo)記蛋白的表達(dá)可為PCSRCC的鑒別診斷提供依據(jù)[7]。HPV 16型和18型感染與宮頸癌發(fā)生最為密切[9],以往文獻(xiàn)報(bào)道中,大部分PCSRCC患者為HPV 18型陽(yáng)性[4,7,9-11]。本例患者亦為HPV 18型陽(yáng)性,推測(cè)HPV 18型感染可能與PCSRCC的發(fā)病及進(jìn)展密切相關(guān),但還需更多樣本量研究證實(shí)。通過(guò)免疫組化檢測(cè)生物標(biāo)記蛋白表達(dá)量在分子層面為PCSRCC的鑒別診斷提供了重要依據(jù)。文獻(xiàn)提示p16可作為一個(gè)重要的診斷標(biāo)志物[7]。本例患者p16表達(dá)陽(yáng)性且范圍彌漫,陽(yáng)性程度高。本例患者CK20為陽(yáng)性表達(dá),ER及PR為陰性表達(dá),與文獻(xiàn)[4,11-13]報(bào)道相符合。有文獻(xiàn)指出CDX-2在PCSRCC中為陽(yáng)性表達(dá)[8,13],而本例患者CDX-2為陰性。本例患者的CK7為陽(yáng)性表達(dá),有文獻(xiàn)指出胃轉(zhuǎn)移及乳腺轉(zhuǎn)移的宮頸印戒細(xì)胞癌中CK7亦為陽(yáng)性表達(dá)[7],故CK7無(wú)法作為鑒別腫瘤來(lái)源的分子標(biāo)志物。本例檢測(cè)了MMR標(biāo)志物(MSH2、MSH6、MLH1、PMS2),因PCSRCC尚無(wú)有效的治療方案,檢查微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)、PDL1表達(dá)量、MMR標(biāo)志物及腫瘤突變負(fù)荷等基因檢測(cè)十分重要,為PCSRCC患者提供可能的免疫治療選擇。

2.4PCSRCC總體預(yù)后較差,從現(xiàn)有報(bào)道文獻(xiàn)來(lái)看,預(yù)后與患者國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)合(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期相關(guān)[14]。PCSRCC的治療主要依據(jù)鱗癌、腺癌、腺鱗癌3種病理類(lèi)型的方案推薦[1]。文獻(xiàn)顯示,晚期患者疾病進(jìn)展迅速,3例Ⅳ期患者生存期均不到3個(gè)月[10-11],其中1例確診后7周內(nèi)死亡[11]。1例ⅢC期患者在接受姑息化療后隨訪生存期超過(guò)半年[15]。大部分早期患者都接受了手術(shù)治療,其中3例ⅠB期患者僅接受手術(shù)并未補(bǔ)充放化療[9,11,16],僅接受手術(shù)的1例患者隨訪期內(nèi)生存時(shí)間達(dá)25個(gè)月[16]。有2例ⅠB期患者接受了手術(shù),術(shù)后輔助同步放化療,生存期超過(guò)8年(其中1例生存期長(zhǎng)達(dá)10年)[13,17]。本例患者FIGO分期為ⅠB期,手術(shù)前給予介入治療及新輔助化療以縮小瘤體,術(shù)后計(jì)劃補(bǔ)充同步放化療,但由于患者無(wú)法耐受未能完成所有鞏固治療計(jì)劃,截至2023年4月,隨訪期內(nèi)生存時(shí)間達(dá)22個(gè)月。

2.5PCSRCC的惡性程度高,預(yù)后差。由于病例較少,治療手段和方案尚未形成專(zhuān)家共識(shí)。通過(guò)不斷累積的案例報(bào)道,筆者認(rèn)為通過(guò)HPV感染狀態(tài)、分子標(biāo)志物檢測(cè)等手段,可為PCSRCC的診斷及鑒別診斷提供有力的依據(jù)。