蘇琪植 綜述,萬赤丹 審校

(華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院肝膽外科,湖北 武漢 430022)

肝癌是全球第6大常見的高發(fā)病率癌癥,也是導致癌癥相關(guān)死亡的第3大原因,我國的肝癌患者數(shù)量約占全球肝癌患者數(shù)量的一半以上,是肝癌高發(fā)病率國家[1]。肝癌的主要風險因素包括乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、脂肪肝、酒精性肝硬化、吸煙、肥胖、糖尿病和各種飲食暴露。目前,肝癌的治療方案較多。隨著肝切除手術(shù)安全性的提高,越來越多的患者可接受肝切除手術(shù)治療,因此外科手術(shù)成了肝癌的首選治療方式之一[2]。肝切除術(shù)后肝衰竭(PHLF)是一種較少見的術(shù)后并發(fā)癥,缺乏有效的治療方法,是導致患者術(shù)后死亡的主要原因之一。因此,在圍手術(shù)期預(yù)測PHLF風險十分重要。

1 PHLF定義

PHLF是指由于肝切除術(shù)造成的肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞,導致肝臟合成、解毒、生物轉(zhuǎn)化等功能產(chǎn)生障礙,其臨床主要表現(xiàn)為高膽紅素血癥、凝血功能障礙、肝性腦病、肝腎綜合征等。由于納入群體及術(shù)后診療方案的不同,PHLF的診斷尚缺乏統(tǒng)一標準。2005年,BALZAN等第1次系統(tǒng)地描述了與肝切除術(shù)相關(guān)的肝功能衰竭,提出了“50-50”標準,即術(shù)后第5天凝血酶原時間小于正常值的50%[即國際標準化比值(INR)>1.7]且血清膽紅素大于50 mmol/L(2.9 mg/dL)是肝切除術(shù)后死亡率超過50%的簡單、早期和準確預(yù)測指標。2007年,MULLEN等提出術(shù)后膽紅素最高水平大于120 mmol/L(7.0 mg/dL)時可準確預(yù)測肝切除術(shù)后肝臟相關(guān)死亡風險[3]。這2個標準的主要缺點是僅將PHLF與非PHLF進行比較,缺乏分級診斷。為了克服這一問題,國際肝臟外科研究小組(ISGLS)在專家協(xié)商會議上將PHLF定義為術(shù)后肝臟維持其合成、排泄和解毒功能的后天獲得性惡化,其特征是術(shù)后第5天或之后INR增加和伴隨的高膽紅素血癥。同時,會議也制定了包含3個不同等級(A～C級)的PHLF標準。其中,A級為患者出現(xiàn)生化指標異常但無明顯臨床表現(xiàn),無需干預(yù);B級為出現(xiàn)較輕的臨床表現(xiàn),可通過非干預(yù)性措施控制;C級為出現(xiàn)嚴重的臨床表現(xiàn)且需要進行侵入性干預(yù)[4]。上述定義的一個主要問題是適用時間點在術(shù)后第5天或之后,對于早期預(yù)防和治療PHLF的幫助有限。2021年,NIEDERWIESER等[5]研究認為,術(shù)后早期乳酸動力學是PHLF的重要標記物,可指導術(shù)后治療方案。然而,這些嘗試并沒有產(chǎn)生新的和廣泛使用的定義。因此,目前ISGLS制定的PHLF標準依然是文獻中最常用的定義PHLF的標準,且被臨床廣泛接受。

2 危險因素

2.1患者因素 相關(guān)研究表明,性別、年齡、代謝水平及患有糖尿病、心肺基礎(chǔ)病、腎功能不全、敗血癥均是PHLF的危險因素。男性發(fā)生PHLF的可能性幾乎是女性的2倍,這可能與睪酮水平抑制免疫能力有關(guān)[6]。高齡患者的PHLF發(fā)病風險會顯著增高,其原因可能是隨著年齡的增長,膽汁流量和急性期蛋白產(chǎn)量降低,并影響肝臟再生。另一種解釋可能是與年齡相關(guān)的肝臟假性毛細血管形成,導致肝竇間隙消失,抑制了肝臟再生。體重指數(shù)(BMI)也與PHLF有關(guān)。高BMI的肥胖患者對于肝臟功能要求更高,因此導致PHLF發(fā)生率更高;而營養(yǎng)不良的低BMI患者對于肝臟手術(shù)的耐受性降低,也會導致PHLF發(fā)生風險增高[7]。糖尿病患者肝切除術(shù)后死亡率明顯高于非糖尿病患者,其原因主要為胰島素是胰島素樣生長因子和肝細胞生長因子的重要誘導物,而胰島素耗竭會抑制肝臟再生和細胞凋亡[8]。此外,敗血癥患者PHLF發(fā)生率更高,其原因主要是細菌內(nèi)毒素與肝細胞相互作用,抑制了肝再生早期所需的細胞因子的產(chǎn)生[9]。

2.2肝臟因素 肝臟的脂肪變性和纖維化程度及膽汁淤積、門靜脈高壓也會影響PHLF的發(fā)生。肝臟脂肪變性導致肝竇血流動力學改變,從而導致缺血-再灌注損傷風險增加,并增加PHLF發(fā)生風險。高級別肝纖維化或肝硬化的存在也對預(yù)后有不利影響?；颊咚劳鲲L險隨著纖維化程度的增加而增加。在慢性肝病晚期,肝儲備與術(shù)后肝再生功能均顯著減弱,也會增加PHLF發(fā)生風險[3]。此外,膽管結(jié)扎后肝臟生長因子表達減少,這對肝臟再生有不利影響。膽管外引流可能導致膽鹽丟失,影響成纖維細胞生長因子19生成,進而阻礙術(shù)后肝臟再生[10]。有研究表明,與門脈壓力正?；颊呦啾?伴有門靜脈高壓患者發(fā)生PHLF的風險增加[11]。術(shù)前使用化療藥物造成的肝損傷也有可能導致PHLF發(fā)生率增加。含有伊立替康或奧沙利鉑的新輔助治療方案已被證明可導致化療相關(guān)性肝損傷[12]。

2.3術(shù)中因素 術(shù)后殘肝體積(FLV)是肝功能恢復的重要因素。由于FLV不能滿足機體需要,門靜脈壓力升高,肝臟微循環(huán)改變,從而造成肝細胞損傷,可導致PHLF的發(fā)生。因此,臨床上一般采取FLV/總肝體積大于20%(肝硬化患者建議大于40%)作為肝切除標準[13]。術(shù)中失血與術(shù)后并發(fā)癥直接相關(guān),術(shù)中失血過多會導致血流改變,從而導致細菌和細菌內(nèi)毒素進入肝臟微環(huán)境,增加膿毒癥、凝血障礙和PHLF發(fā)生風險。在手術(shù)過程中,間歇性血流阻斷或全血管阻斷會在肝切除術(shù)中引起缺血-再灌注損傷,這可能會增加PHLF發(fā)生風險。此外,過長的手術(shù)時間(大于4 h)、廣泛切除門靜脈區(qū)域及十二指腸韌帶和下腔靜脈重建已被證明會對術(shù)后結(jié)果產(chǎn)生負面影響,并會導致PHLF。有研究表明,與開腹手術(shù)相比,腹腔鏡手術(shù)治療肝硬化合并肝細胞癌可降低PHLF發(fā)生風險[14-15]。

3 實驗室檢查及肝功能評分系統(tǒng)

3.1生化檢測指標 傳統(tǒng)肝功能生化檢測指標如膽紅素、白蛋白、堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶及INR等預(yù)測PHLF的能力已被廣泛報道。新的研究發(fā)現(xiàn),透明質(zhì)酸(HA)是一種糖胺多糖,由結(jié)締組織細胞和滑膜細胞產(chǎn)生,專門從血液中攝取,由肝竇內(nèi)皮細胞代謝,是一種較新的生化參數(shù)。血液中HA水平可以被認為是對肝竇內(nèi)皮細胞和整個肝臟的功能測試。HA與幾乎所有常規(guī)肝臟參數(shù)呈顯著正相關(guān),其中許多指標被用于預(yù)測評分系統(tǒng),如終末期肝病模型(MELD)評分、Child-Pugh評分及白蛋白-膽紅素(ALBI)評分[16]。

3.2Child-Pugh評分 Child-Pugh評分是根據(jù)患者腹水程度、肝性腦病、凝血酶原時間、白蛋白和膽紅素將患者分為A、B、C 3個級別,其中A級代表良好的肝功能,可進行任何方式肝臟手術(shù);B級代表肝功能失代償,只能耐受小范圍肝切除術(shù);C級屬于肝功能嚴重失代償,為手術(shù)禁忌。然而,由于腹水及肝性腦病的評價主觀性比較強,同時,也有研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh評分A級患者肝儲備功能也存在很大差別[17]。因此,Child-Pugh評分不能作為準確預(yù)測肝切除手術(shù)的安全性指標,但可以作為手術(shù)決策的重要參考因素。

3.3MELD評分 MELD是評價晚期肝病患者預(yù)后的模型,其計算公式為:9.6×ln(肌酐)+11.2×ln(INR)+6.4×病因(膽汁淤滯性或酒精性肝硬化為0,病毒等其他原因肝硬化為1)。目前普遍認為,MELD評分大于或等于11分,發(fā)生PHLF的概率較高;MELD評分小于9分,發(fā)生PHLF的概率較很低。有研究表明,MELD評分大于或等于10分與PHLF發(fā)生率和死亡率的早期預(yù)測相關(guān)[18]。但是,MELD評分系統(tǒng)未考慮到膽紅素、凝血時間、門脈高壓等因素,對肝切除手術(shù)的安全性評價有局限性。

3.4ALBI評分 ALBI評分是肝儲備功能的一種可替代、可重復和客觀的測量方法,可分為3個等級(Ⅰ～Ⅲ)定義肝功能損害,其計算公式為0.66×lg(總膽紅素)-0.085×白蛋白(Ⅰ級小于或等于-2.60,Ⅱ級為大于-2.60～-1.39,Ⅲ級大于-1.39)。有報道表明,ALBI評分是PHLF發(fā)生率和死亡率的良好預(yù)測方式,較Child-Pugh評分具有更強預(yù)測PHLF的能力,并且ALBI評分是遠期預(yù)后的獨立預(yù)測因素,與肝細胞癌患者遠期預(yù)后密切相關(guān)。但是,ALBI評分也存在不足,如對于梗阻性黃疸患者肝儲備功能評估并不準確[4,19]。

4 核醫(yī)學及影像學評估方法

4.1半乳糖基人血清白蛋白(GSA)與99mTc-甲溴芬寧核素顯像 GSA核素顯像是一種與核醫(yī)學相關(guān)的肝儲備功能檢測方法,GSA僅在肝臟內(nèi)快速攝取,因此可利用GSA對肝臟功能進行量化的動態(tài)評估。來自該核素掃描的幾個定量指標如受體指數(shù)、血液清除指數(shù)、受體濃度和GSA最大清除率等已被證明與PHLF發(fā)生風險相關(guān)。此外,GSA核素顯像也可以與單光子發(fā)射計算機斷層掃描/CT圖像相結(jié)合,從而得到功能性肝體積、肝臟攝取率、預(yù)測殘肝指數(shù)等諸多指標,對外科手術(shù)方案的制定有重大意義[20]。99mTc-甲溴芬寧試劑是利多卡因類似物,可被肝細胞攝取,直接排泄到膽小管中,而不需要進行任何生物轉(zhuǎn)化,因此可以計算出肝臟對甲溴芬寧的攝取率。隨后,在示蹤劑在肝臟中積累的時間內(nèi)獲得三維單光子發(fā)射計算機斷層掃描/CT圖像,這提供了有關(guān)功能的分段分布定量信息,可以進行殘肝功能的準確評估。有研究表明,在接受部分肝切除患者中,術(shù)前測量99mTc-甲溴芬寧攝取比術(shù)前測量FLV可以更準確地預(yù)測術(shù)后肝功能衰竭及其相關(guān)死亡率。但是,核醫(yī)學相關(guān)檢查需要較為昂貴的設(shè)備及專業(yè)技術(shù)人員支持,而許多基層醫(yī)療中心未配備,并且核醫(yī)學檢查花費較高,大范圍推廣仍存在困難[21]。

4.2超聲及磁共振評估 由于術(shù)后肝臟血供主要來自門靜脈,因此門靜脈血量是決定術(shù)后肝儲備功能、肝再生的重要因素,可以通過測定門靜脈血量流速來評估肝切除手術(shù)的安全性。而彩色多普勒超聲是目前測量肝臟血流最簡便、準確、無創(chuàng)傷的方法。國內(nèi)外研究證實,術(shù)后殘肝生長速度與術(shù)后門靜脈流速呈正相關(guān),術(shù)后門靜脈血流量低于術(shù)前的70%,出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的例數(shù)明顯增多,患者預(yù)后較差。但是超聲只能對整體肝功能進行評估,無法評估局部肝功能,且受血栓等因素影響,因此多用于術(shù)后肝臟狀況評估[22]。核磁共振技術(shù)是目前評價肝功能的方法之一,其主要的優(yōu)勢在于可以在一次檢查中提供肝臟結(jié)構(gòu)診斷信息和肝臟功能信息。核磁共振最直接的肝功能評估方法是注射造影劑后測量肝臟相對于另一個器官的相對增強,如脾或肌肉。在臨床實踐中,該方法能夠較好地預(yù)測PHLF,但也存在一些缺陷,如信號強度易受掃描技術(shù)影響,不同磁共振成像序列及接收線圈的選擇會影響評估結(jié)果[23]。

4.3肝臟體積評估 由于FLV及其功能與PHLF發(fā)生風險相關(guān),因此術(shù)前使用多層螺旋CT和3D重建軟件對肝臟體積進行系統(tǒng)評估是至關(guān)重要的,特別是患者術(shù)前存在肝功能衰竭或預(yù)期行大范圍肝切除時。對于肝功能正?；颊邅碚f,FLV大于20%被認為是最低要求;對于接受術(shù)前化療患者來說,FLV大于30%被認為是必要的;而對于肝硬化患者來說,FLV建議大于40%。對于那些達不到FLV最低閾值患者,可以使用門靜脈栓塞術(shù)[24]。近年來,新的研究又提出了標準殘肝體積、殘肝分數(shù)、FLV/肝臟總體積(TLV)、FLV/體重(BW)等評價指標,其中標準殘肝體積=FLV/體表面積,殘肝分數(shù)=FLV/功能性肝體積×100%。有研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后死于PHLF的患者標準殘肝體積小于250 mL/m2。由于不同個體間肝臟體積差異較大,因此使用體表面積標準化的FLV來評估PHLF可縮小不同個體所帶來的差異。有研究提示,普通患者肝切除術(shù)后殘肝分數(shù)大于26.5%是安全的,而術(shù)前已有肝功能損害患者殘肝分數(shù)大于31%則較為安全[25]。有研究發(fā)現(xiàn),FLV/TLV能夠預(yù)測肝切除術(shù)后肝功能障礙,患者術(shù)后FLV/TLV≤20%時,發(fā)生肝功能障礙風險極大。有研究表明,FLV/BW更能準確地預(yù)測大范圍肝切除術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生概率,RLV/BW≤0.5%的患者術(shù)后發(fā)生肝功能損害的風險增加,若RLV/BWR<1.4%,則患者發(fā)生PHLF的風險極大[26]。三維可視化成像技術(shù)在以上諸多方面存在優(yōu)勢,但也有其自身的局限性。首先,由于肝臟模型的建立需要質(zhì)量較好的薄層CT數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ),如果CT掃描質(zhì)量不佳,會嚴重影響肝臟的體積評估。其次,巨塊型肝癌因瘤體較大常壓迫第二肝門及肝內(nèi)粗大靜脈,可能導致肝靜脈成像不全,致使肝靜脈走行及流域分析出現(xiàn)誤差,給術(shù)前評估帶來影響[27]。

5 其他評估方法

5.1吲哚菁綠(ICG)清除試驗 ICG是一種水溶性菁染料,與血漿蛋白緊密結(jié)合,僅由肝臟清除。血漿ICG清除率,ICG半衰期及ICG 15 min滯留率(ICG R-15)等均已被引入作為潛在的肝功能指標,并可能與PHLF相關(guān)。LE-ROY等[28]使用ICG R-15制作的決策樹提示,膽紅素正常且無腹水患者ICG R-15<10%時,可以安全地進行大范圍肝切除。若ICG R-15輕度升高(15%～20%),且預(yù)估FLV足夠,也可進行大范圍肝切除術(shù)。最近,日本肝癌研究小組將ICG R-15納入修改后的肝臟損傷分級系統(tǒng),其主要指標包括血清膽紅素、血漿白蛋白、凝血酶原延長時間、腹水程度、是否存在肝性腦病和ICG R-15水平。新的評分系統(tǒng)比單獨使用Child-Pugh評分更能準確地評估肝儲備功能,并影響手術(shù)決策。但是,ICG清除試驗受到門脈癌栓、動靜脈瘺、膽紅素水平及膽汁排泄分泌障礙等影響。因此,臨床上也不能單純依靠ICG來決定是否手術(shù)及手術(shù)切除肝臟的范圍[29]。

5.213C-美沙西丁呼氣試驗13C-美沙西丁呼氣試驗是一種新的肝功能評估方法,具有非侵入性且易于執(zhí)行的特點,其在臨床應(yīng)用中成為一個有吸引力的選擇。13C-美沙西丁呼氣試驗原理是基于CYP1A2酶系統(tǒng)分布在肝臟的整個功能單位,且不受藥物或遺傳變異影響。有研究顯示,術(shù)后第1天13C-美沙西丁呼氣試驗值與PHLF和肝功能衰竭相關(guān)死亡率的預(yù)測有關(guān)[30]。但是,在肝細胞癌患者中,CYP1A家族成員的表達顯著下調(diào),這使得該檢測在需要肝切除的整個患者群體中的使用并不普遍。

6 小 結(jié)

隨著外科手術(shù)的發(fā)展,PHLF發(fā)生率逐步降低,但其對患者預(yù)后的影響仍應(yīng)被重視。術(shù)前對肝儲備功能進行科學評估,預(yù)測手術(shù)切除的安全性是肝切除術(shù)的基礎(chǔ)和保證,也是肝臟外科的核心問題之一。開發(fā)一種準確、易用、能夠測量局部肝功能的評估方法是預(yù)防PHLF的最重要環(huán)節(jié)。這不僅可以幫助肝膽外科醫(yī)生評估目前被認為無法手術(shù)患者的殘余肝臟功能,而且可以避免對殘余肝臟功能有限的患者進行手術(shù)。目前,由于肝功能評價方法眾多,術(shù)前需要結(jié)合患者個體特征與臨床經(jīng)驗,對常規(guī)生化指標、影像學檢查和肝臟體積分析等結(jié)果進行綜合評估,以更好地避免PHLF的發(fā)生。