李 燁，虞艷芳，陳 斌，蘇 恒

（1.云南省第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 650032；2.昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 650032；3.云南省第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，昆明 650032）

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“甲亢”）是一種由甲狀腺激素分泌增加引起的全身性代謝性疾病。甲狀腺激素對(duì)正常骨骼發(fā)育和骨代謝至關(guān)重要，在維持骨骼結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度方面具有重要的生理作用〔1〕。骨質(zhì)疏松癥是迄今為止最常見(jiàn)的代謝性骨病，其特征是骨量低，骨骼微結(jié)構(gòu)改變，從而導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。甲狀腺激素分泌增加，不僅會(huì)導(dǎo)致代謝亢進(jìn)，而且與骨骼生長(zhǎng)、發(fā)育密切相關(guān)〔2〕，過(guò)量的甲狀腺激素可以直接參與并加速骨轉(zhuǎn)換，增強(qiáng)骨代謝，引起骨質(zhì)流失，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。未經(jīng)治療的嚴(yán)重甲亢會(huì)影響骨量，增加高骨轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的可能性〔3〕，因此，甲亢性骨質(zhì)疏松癥的早期診斷和治療尤為重要。研究〔4〕指出，既往有甲亢病史的女性骨質(zhì)疏松癥的患病率較高（OR=1.5，95%CI：1.1～2.0），骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是絕經(jīng)后女性〔5〕，治療甲亢可改善骨密度〔6〕。另有研究〔3，7〕表明，甲狀腺功能亢進(jìn)與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生有一定聯(lián)系，但目前關(guān)于二者關(guān)系論證的研究多集中在絕經(jīng)前或育齡期女性，尚無(wú)針對(duì)絕經(jīng)后女性人群的研究?；诖?，本研究以絕經(jīng)后女性作為研究對(duì)象，通過(guò)化學(xué)發(fā)光法測(cè)定甲狀腺激素水平，研究該類(lèi)人群甲狀腺功能指標(biāo)與各部位骨密度的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2021年10月至2022年4月在云南省第一人民醫(yī)院就診的220 例絕經(jīng)后女性作為研究對(duì)象，其中，絕經(jīng)后甲亢女性110 例納入甲亢組，絕經(jīng)后同期體檢女性（甲狀腺功能正常）110 例納入非甲亢組。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)甲狀腺功能亢進(jìn)癥和其他原因所致甲狀腺毒癥診治指南》〔8〕確診為甲亢者。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全者；患有代謝性骨病者；有鈣磷代謝藥物、激素類(lèi)藥物服用史者；伴有除甲亢外的其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常者。本研究最終排除患者34 例，其中，包括資料不全者8 例、使用鈣磷代謝藥物或糖皮質(zhì)激素治療者8 例、伴有糖尿病的甲亢者12 例、體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常者6 例，最終納入研究186 例（甲亢組90 例，非甲亢組96例）。本研究經(jīng)云南省第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有受試者均獨(dú)立簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 收集患者一般資料，包括年齡、身高、病程、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、絕經(jīng)年限等。抽取受試者清晨空腹靜脈血，用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清中三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平。使用雙能X 線骨密度儀（美國(guó)GE 公司）測(cè)定受試者腰椎（L1～L4）、股骨頸、Wards三角、大粗隆、全身的骨密度值。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 24.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x ±s）表示，組間比較采用單因素方差分析或LSD-t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用［M（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)與各部位骨密度值之間的相關(guān)性采用一般線性回歸模型分析，以年齡、身高、BMI、絕經(jīng)年限為校正因素，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和甲狀腺功能指標(biāo)比較 2組受試者年齡、身高、BMI、絕經(jīng)年限等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。2組受試者各項(xiàng)甲狀腺功能指標(biāo)比較，甲亢組T3、T4、FT3、FT4 水平顯著高于非甲亢組，TSH 水平顯著低于非甲亢組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 2組受試者一般資料和甲狀腺功能指標(biāo)比較

2.2 骨質(zhì)疏松和骨量減少發(fā)生率比較 甲亢組患者骨質(zhì)疏松和骨量減少的發(fā)生率均顯著高于非甲亢組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與甲亢組比較，非甲亢組人群骨量正常率顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 2組受試者骨質(zhì)疏松和骨量情況比較［n（%）］

2.3 骨密度檢測(cè)結(jié)果比較 骨密度檢測(cè)結(jié)果顯示，甲亢組患者腰椎、股骨頸、Wards 三角、大粗隆、全身骨密度值均低于非甲亢組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。將甲亢組患者按病程長(zhǎng)短分為病程＜1年亞組和病程≥1年亞組，比較2 亞組患者各部位骨密度值，病程≥1年亞組患者腰椎骨密度值顯著低于病程＜1年亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余各部位骨密度值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組受試者各部位骨密度值比較（x±s，g/cm2）

2.4 甲狀腺功能指標(biāo)與骨密度關(guān)系分析 一般線性回歸分析結(jié)果顯示，在校正年齡、身高、BMI、絕經(jīng)年限后，F(xiàn)T3 水平與股骨頸、Wards 三角和全身骨密度值呈負(fù)相關(guān)，即：FT3 每增加1 pmol/L，股骨頸骨密度值減少0.010 g/cm2，Wards 三角骨密度值減少0.012 g/cm2，全身骨密度值減少0.009 g/cm2；FT4 水平與Wards 三角骨密度值呈負(fù)相關(guān)，即：FT4 每增加1pmol/L，Wards 三角骨密度值減少0.003 g/cm2。其他甲狀腺功能指標(biāo)與骨密度值未觀察到關(guān)聯(lián)。見(jiàn)表4。

3 討論

甲狀腺激素與人體多種代謝密切相關(guān)，在人體發(fā)育中起著舉足輕重的作用。甲亢是常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病之一，易引發(fā)骨量丟失，影響骨代謝。甲狀腺激素水平升高可以增加成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性，使骨轉(zhuǎn)換率增高、骨密度減低，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至骨折的發(fā)生〔7〕。目前，甲亢伴骨質(zhì)疏松的發(fā)病率逐年上升，研究〔9〕表明，伴骨質(zhì)疏松的甲亢患者已占到所有甲亢患者的40%～50%，其中大多數(shù)為絕經(jīng)后女性患者。本研究以絕經(jīng)后女性為研究對(duì)象，結(jié)果顯示：甲亢組骨質(zhì)疏松和骨量減少的發(fā)生率顯著高于非甲亢組；甲亢組T3、T4、FT3、FT4 水平顯著高于非甲亢組，TSH 水平顯著低于非甲亢組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。既往研究〔10〕表明，絕經(jīng)后甲亢女性的T3、T4、FT3、FT4 水平明顯高于絕經(jīng)后非甲亢女性，并且前者的TSH 水平和骨密度值明顯低于后者，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，甲亢組較非甲亢組腰椎、股骨頸、Wards 三角、大粗隆及全身骨密度值均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），該結(jié)果不排除絕經(jīng)本身是導(dǎo)致女性骨質(zhì)疏松的原因，但甲亢患者的骨密度值顯著低于非甲亢女性，可見(jiàn)甲亢對(duì)骨質(zhì)疏松的影響是肯定的。影響骨密度的因素多種多樣，除甲狀腺疾病外，病程長(zhǎng)短也是影響絕經(jīng)后女性骨密度的關(guān)鍵因素，隨著病程延長(zhǎng)，甲亢患者各部位骨密度值逐漸降低、骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高。本研究發(fā)現(xiàn)，甲亢病程≥1年的患者，其腰椎骨密度值降低最為顯著（P＜0.05），其余部位骨密度值下降不明顯。這可能是由于骨密度測(cè)定技術(shù)、測(cè)量部位、患者特定因素（如治療前甲亢的持續(xù)時(shí)間，甲亢治療形式，維生素D 充足性）以及隨訪時(shí)間不同引起的〔11-12〕。

絕經(jīng)后女性甲亢患者骨密度值的高低還與甲亢的嚴(yán)重程度相關(guān)，甲亢嚴(yán)重程度越重，骨密度值下降越明顯。本研究首次探討了絕經(jīng)后女性甲狀腺功能亢進(jìn)與骨密度的相關(guān)性，在校正年齡、身高、BMI、絕經(jīng)年限后，絕經(jīng)后女性甲亢患者血清FT3、FT4 水平與骨密度值之間仍具有較強(qiáng)的相關(guān)性。FT3 水平與股骨頸、Wards 三角和全身骨密度值呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)T4 水平與Wards 三角骨密度值呈負(fù)相關(guān)，與康靜等〔13〕研究結(jié)果相一致。本研究進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)于絕經(jīng)后甲狀腺功能亢進(jìn)女性而言，其血清甲狀腺激素水平與骨密度值之間確實(shí)存在一定的相關(guān)關(guān)系。甲亢時(shí)骨轉(zhuǎn)換增快，甲狀腺激素刺激破骨細(xì)胞活性增高，骨礦動(dòng)員、骨吸收與骨形成比率增加，造成骨量丟失、骨密度下降〔14〕。另有研究〔15〕報(bào)道，TSH 是一種骨抑制激素，可以獨(dú)立于甲狀腺激素循環(huán)外直接抑制骨吸收，增加骨形成，維持TSH在正常高值水平，有利于預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生〔16〕。甲亢患者TSH 水平下降〔17〕，絕經(jīng)后女性TSH 水平也會(huì)降低〔18〕，絕經(jīng)后女性甲亢患者受雙重影響，骨形成受到抑制，骨吸收顯著增加，造成絕經(jīng)后甲亢女性骨密度值降低更為顯著。

綜上所述，甲狀腺功能亢進(jìn)對(duì)骨密度的影響較大，絕經(jīng)后甲亢女性的骨密度值顯著低于絕經(jīng)后非甲亢女性，且隨著甲亢病程的延長(zhǎng)和疾病嚴(yán)重程度的進(jìn)展，其骨質(zhì)疏松和骨量減少的發(fā)生率逐漸升高，以腰椎骨密度值降低最為明顯。本研究還發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后甲亢女性血清FT3、FT4 水平與骨密度值呈負(fù)相關(guān)，故臨床上對(duì)甲亢患者，尤其是絕經(jīng)后女性，應(yīng)常規(guī)測(cè)定骨密度，關(guān)注甲亢患者骨密度和骨代謝變化情況，在評(píng)估骨質(zhì)疏松癥的臨床危險(xiǎn)因素時(shí)應(yīng)考慮甲亢的既往史，尤其對(duì)甲亢病程較長(zhǎng)、疾病較嚴(yán)重的絕經(jīng)后女性可以采取預(yù)防性治療，如補(bǔ)充鈣劑和維生素D，必要時(shí)應(yīng)用二膦酸鹽、雌激素等治療，及早防治骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

本研究還存在以下不足：①本研究為回顧性研究，部分患者資料不完整，研究樣本量相對(duì)較小，研究過(guò)程中未收集到骨代謝相關(guān)指標(biāo)，未能全面反映絕經(jīng)后甲亢女性的骨代謝變化情況，以進(jìn)一步分析骨代謝指標(biāo)與甲狀腺功能指標(biāo)之間的相關(guān)性；②本研究為橫斷面研究，未能得出絕經(jīng)后女性甲狀腺功能亢進(jìn)與骨密度值降低之間的因果關(guān)系，今后將繼續(xù)開(kāi)展大樣本、多中心、前瞻性的研究，關(guān)注甲亢各個(gè)時(shí)期骨代謝指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化，進(jìn)一步明確絕經(jīng)后女性甲狀腺功能亢進(jìn)與骨密度值下降之間的因果關(guān)系，為甲亢性骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療提供新的思路。