陳春艷

銅綠假單胞菌為非發(fā)酵革蘭陰性桿菌,是臨床常見條件致病菌,是結(jié)構(gòu)性肺病[慢性阻塞性肺疾病(COPD)等]患者感染的主要病原菌,其引起的下呼吸道感染病死率高[1-2]。感染是COPD急性加重的主要誘因之一,國內(nèi)多中心研究顯示,引起COPD急性加重的主要病原菌為銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌,控制COPD合并銅綠假單胞菌感染,對改善患者預后、降低病死率具有重要臨床意義[3-4]。銅綠假單胞菌耐藥機制多且復雜,包括生物膜形成、膜孔蛋白缺失、外排泵過度表達及β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生等,是臨床抗感染療效差、治療失敗的主要原因[5-6]?；鶎俞t(yī)療機構(gòu)往往無法檢測其耐藥機制,故對其所致感染的治療帶來較大挑戰(zhàn)。因此,結(jié)合臨床實際,合理解讀藥敏報告,為優(yōu)化抗感染治療方案提供策略,具有重要意義。本文報道1例銅綠假單胞菌致肺部感染患者,該患者的藥敏報告比較特殊,通過分析其可能耐藥機制、抗感染方案和療效,為今后此類患者藥敏試驗結(jié)果的解讀和抗感染方案的選擇提供參考。

1 病例資料

患者,男,68歲,身高165 cm,體質(zhì)量48 kg?；颊咭颉翱人浴⒖忍?0余年,憋喘不適3年,加重1 d”于2021年9月23日入院。既往史有高血壓10余年,最高達170/90 mmHg,自述血壓控制可。胃出血病史1年,目前已好轉(zhuǎn)。10余年前曾行痔瘡切除術(shù),未訴其他慢性病及傳染病史。吸煙史40余年,15支/d,飲酒史40余年,約200 g/d,家族史無特殊。無藥物過敏史。入院查體:T 36.3 ℃,P 135 次/min,R 21 次/min,血壓132/85 mmHg。神志清楚,急性病容,桶狀胸,肋間隙增寬,雙肺可聞及干濕啰音,雙下肢膝關(guān)節(jié)凹陷性水腫。輔助檢查(9月23日):血常規(guī):WBC 15.34×109/L,N% 84.80;降鈣素原(PCT)0.877 ng/L。血氣分析:pH值7.46,PaCO232.7 mmHg,PaO275.1 mmHg。C反應蛋白(CRP)124.26 mg/L。肝腎功能、電解質(zhì)未見明顯異常。入院診斷:COPD急性加重期,重癥肺炎,原發(fā)性高血壓。

2 抗感染治療過程

患者既往有20余年COPD病史,入院后完善相關(guān)輔助檢查,經(jīng)驗性給予哌拉西林他唑巴坦鈉3.375 g靜脈滴注,每8小時1次抗感染治療。入院第3天(9月25日),患者胸部CT:雙肺氣腫、肺大泡,雙肺散在斑片、條索影,以右肺上中葉為重,雙肺散在≤5 mm實性小結(jié)節(jié)影;雙側(cè)胸膜增厚、粘連;右側(cè)胸腔少量積液。停用哌拉西林他唑巴坦鈉,換用美羅培南0.5 g靜脈滴注,每8小時1次繼續(xù)抗感染治療。入院第5天(9月27日),復查血常規(guī):WBC 17.35×109/L,N% 91.10%;PCT 2.300 ng/L;血氣分析:pH值7.47,PaCO250.8 mmHg,PaO255.6 mmHg(Ⅱ型呼吸衰竭)?；颊哐仔灾笜思巴夤δ苷系K進行性加重。臨床藥師考慮患者重癥肺炎合并血流感染,建議將美羅培南調(diào)整為2 g靜脈滴注,每8小時1次繼續(xù)抗感染治療,并同時完善血培養(yǎng)、反復痰培養(yǎng)等病原學檢查,臨床醫(yī)師采納。入院第8天(9月30日),再次復查血常規(guī):WBC 19.88×109/L,N% 92.10%,再次進行性升高;CRP 162.52 mg/L。入院第10天(10月2日),痰培養(yǎng):銅綠假單胞菌,對亞胺培南耐藥,對其他抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類(頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦等)、喹諾酮類(左氧氟沙星等)、氨基糖苷類(阿米卡星等)均敏感,臨床藥師根據(jù)患者目前藥敏報告及抗感染療效,考慮該銅綠假單胞菌碳青霉烯類較特異的耐藥機制,建議停用美羅培南,換用哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g靜脈滴注,每8小時1次,聯(lián)合阿米卡星0.4 g靜脈滴注,每天1次繼續(xù)抗感染8 d?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn),復查炎性指標明顯下降(WBC 9.79×109/L,N% 74.00,CRP 50.83 mg/L,PCT 0.142 ng/L),胸部CT提示病灶明顯吸收,于入院第20天好轉(zhuǎn)辦理出院。

3 討論與分析

3.1 肺部感染的經(jīng)驗性治療 患者入院后完善相關(guān)輔助檢查,考慮患者為COPD合并下呼吸道感染。經(jīng)驗性給予哌拉西林他唑巴坦鈉3.375 g靜脈滴注,每8小時1次抗感染治療3 d后,患者胸部CT:右肺中上葉多葉多段斑片影和實變影。患者阻塞性通氣功能障礙進一步加重,咯痰、呼吸困難癥狀加重,膿痰量增加。停用哌拉西林他唑巴坦鈉,更換為美羅培南0.5 g靜脈滴注,每8小時1次繼續(xù)抗感染。入院第5天,抗酸染色、G試驗、GM試驗、真菌培養(yǎng)、支原體抗體檢測等均陰性,但患者血氣分析示Ⅱ型呼吸衰竭。復查血常規(guī)、CRP、PCT均較前明顯升高,且呼吸道癥狀(咳嗽、咯痰、痰量、呼吸困難等)較前加重,臨床藥師建議將美羅培南調(diào)整為2 g靜脈滴注,每8小時1次抗感染。下呼吸道細菌性感染是COPD急性加重的主要誘因之一,我國一項多中心研究顯示,COPD急性加重患者其下呼吸道分離的病原菌以銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯桿菌為主。并發(fā)銅綠假單胞菌感染的主要危險因素:(1)皮膚黏膜屏障破壞;(2)免疫功能低下;(3)患有結(jié)構(gòu)性肺病(包括COPD、支氣管擴張等);(4)長期住院;(5)曾長期使用廣譜抗菌藥物;(6)既往痰培養(yǎng)銅綠假單胞菌陽性等[7]。該患者結(jié)構(gòu)性肺病,近期反復住院史(>3次/年),有銅綠假單胞菌感染的高危因素。有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,近20%COPD患者痰液中分離出銅綠假單胞菌,銅綠假單胞菌陽性患者中約50%發(fā)生急性加重,對頻繁發(fā)作或重度COPD急性加重患者如不盡早治療,患者預后會更差,并會延長住院時間和增加患者的病死率[8-9]。此外復雜COPD患者病原菌多以革蘭陰性桿菌和產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌為主,而該患者年齡68歲,且每年住院次數(shù)為3～4次,為復雜COPD,故該患者入院時有啟動經(jīng)驗性抗感染治療指征,且有銅綠假單胞菌高危因素,需經(jīng)驗性覆蓋銅綠假單胞菌。

根據(jù)中國耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示,雖然銅綠假單胞菌總體耐藥趨勢較平穩(wěn),但其對碳青霉烯類的耐藥率仍較高,2021年中國耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示,其對美羅培南和亞胺培南的耐藥率分別為20.2%和24.7%。耐藥菌感染的主要高危因素:(1)多重耐藥菌感染或定植史;(2)反復或長期住院史;(3)存在結(jié)構(gòu)性肺病;(4)重度肺功能減退;(5)近90 d有靜脈抗菌藥物應用史等[10]?！堵宰枞苑渭膊〖毙约又乜垢腥局委熤袊鴮＜夜沧R》[7]等指南推薦有銅綠假單胞菌高危因素的COPD急性加重患者應經(jīng)驗性覆蓋銅綠假單菌。對有耐藥風險的輕中度患者推薦抗銅綠假單胞菌酶抑制劑類或碳青霉烯類?；颊呷朐航o予哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染治療3 d后,病情進展,完善相關(guān)輔助檢查排除結(jié)核、真菌感染、非特殊病原菌感染可能,升級為美羅培南抗感染,抗菌藥物的選擇符合國內(nèi)外指南推薦。給予美羅培南0.5 g靜脈滴注,每8小時1次抗感染治療后,抗感染療效仍不佳,臨床藥師查詢相關(guān)循證學證據(jù),發(fā)現(xiàn)美羅培南為時間依耐型抗菌藥物,當T>最低抑菌濃度(MIC)>50%[11],可獲得較好的臨床療效,對耐藥菌感染患者推薦2 g每8小時1次或1 g每6小時1次,而該患者無肝腎功能障礙等影響給藥劑量的基礎(chǔ)疾病,可能存在給藥劑量不足的情況,臨床藥師建議調(diào)整為2 g靜脈滴注,每8小時1次,臨床醫(yī)師采納建議并執(zhí)行,與國內(nèi)外指南推薦相吻合。但患者肺部感染仍進一步加重。

3.2 肺病感染目標治療

3.2.1 目標抗感染病原菌分析:患者入院第10天痰培養(yǎng)結(jié)果為銅綠假單胞菌(亞胺培南耐藥株)?；颊卟∏樽兓癁閺娜朐褐撂蹬囵B(yǎng)結(jié)果為銅綠假單胞菌,患者呼吸道癥狀(咳嗽、咯黃膿痰、喘息)、通氣功能障礙(由Ⅰ型呼吸衰竭進展為Ⅱ型呼吸衰竭)、炎性指標(血常規(guī)、CRP、PCT)均進行性升高。銅綠假單胞菌所致肺部感染主要臨床表現(xiàn):(1)發(fā)熱、咳嗽、咯黃色或黃綠色膿痰、痰液黏稠且伴氣促等呼吸道癥狀;(2)原有COPD患者,出現(xiàn)黃色膿痰、呼吸困難加重;(3)炎性標志物升高等[1]。該患者有銅綠假單胞菌感染的高危因素:結(jié)構(gòu)性肺病(COPD)和反復住院史,也有銅綠假單胞菌感染的臨床表現(xiàn):咯黃色膿痰伴痰液黏稠、呼吸困難加重等,結(jié)合病原微生物培養(yǎng)結(jié)果考慮銅綠假單胞菌(亞胺培南耐藥株)為致病菌。

3.2.2 銅綠假單胞菌耐藥分析:銅綠假單胞菌耐碳青霉烯類的主要耐藥機制:(1)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶抑制劑包括頭孢菌素酶(AmpC)、碳青霉烯酶等;(2)膜孔蛋白D2(OprD2)缺失;(3)主動外排系統(tǒng)等[12-13]。

產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑耐藥機制:(1)如產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(A類酶),對一、二、三代頭孢菌素、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類及含克拉維酸鉀的酶抑制均耐藥,對他唑巴坦、舒巴坦、阿維巴坦等酶抑制、四代頭孢菌素、碳青霉烯類等敏感;(2)如產(chǎn)頭孢菌素酶(C類酶),對一、二、三代頭孢菌素、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類及含克拉維酸鉀、他唑巴坦等酶抑制耐藥,對四代頭孢、碳青霉烯類等敏感;(3)如產(chǎn)絲氨酸碳青霉烯酶(D類酶),對頭孢菌素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類及酶抑制復合制劑(頭孢他啶—阿維巴坦除外,對OXA-48敏感)、碳青霉烯類等均耐藥;(4)如產(chǎn)金屬酶(B類酶),除氨曲南外,其余抗菌藥物基本均耐藥。且有文獻報道顯示,產(chǎn)碳青霉烯酶的銅綠假單胞菌往往會同時產(chǎn)頭孢菌素酶和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶。結(jié)合患者藥敏報告,除對亞胺培南耐藥外,對其余抗銅綠假單胞菌的三、四代頭孢菌素和酶抑制劑等均敏感,故考慮該銅綠假單胞菌耐藥機制非產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶。

OprD2是亞胺培南選擇性進行細菌體內(nèi)的蛋白通道,當基因突變導致OprD2缺失時,可能會出現(xiàn)銅綠假單胞菌對亞胺培南較高選擇性耐藥[14]。

外排泵是美羅培南耐藥的主要原因之一,其與亞胺培南的較高選擇性耐藥相關(guān)性較差。

根據(jù)藥敏報告結(jié)果提示,銅綠假單胞菌對碳青霉烯類亞胺培南耐藥,而對其他抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物基本敏感,結(jié)合其耐藥機制,考慮其OprD2缺失耐藥機制可能性大。

3.2.3 銅綠假單胞菌經(jīng)驗性抗感染療效分析:患者入院時有銅綠假單胞菌高危因素,入院時給予哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染治療3 d,患者臨床癥狀及相關(guān)炎性指標進行性加重,但患者藥敏報告提示對哌拉西林他唑巴坦鈉敏感。哌拉西林他唑巴坦鈉為時間依耐型抗菌藥物,要達有效抗菌活性,尤其是對多重耐藥菌,推薦T>MIC(%)至少應在40%以上[11,15-16]。哌拉西林他唑巴坦鈉的給藥劑量為3.375 g靜脈滴注,每8小時1次,其中他唑巴坦為0.375 g,其峰濃度為34 μg/ml,本次他唑巴坦MIC值為4 μg/ml,其血藥濃度大于MIC的時間約3 h,故T>MIC(%)約為37.5%<40%(目標值),故其療效不佳原因可能為給藥劑量不足。后調(diào)整為美羅培南0.5 g靜脈滴注,每8小時1次抗感染治療2 d后,療效仍不佳,臨床藥師會診調(diào)整劑量為2 g靜脈滴注,每8小時1次抗感染治療4 d,患者肺部感染仍進行性加重。原因為美羅培南也為時間依耐型抗菌藥物,推薦T>MIC(%)至少應在50%以上[11,15-16]。本次藥敏雖未做美羅培南的MIC敏感性折點,但《CLSI M100抗微生物藥物敏感性試驗的執(zhí)行標準(2019版)》推薦MIC折點與亞胺培南一致,本次亞胺培南的MIC值為8 μg/ml,如以亞胺培南的MIC值進行推算,美羅培南即使給藥2 g靜脈滴注,每8小時1次,其T>MIC(%)約為37.5%<50%(目標值),故其療效不佳可能為藥物劑量不足。

3.2.4 銅綠假單胞菌目標治療:銅綠假單胞菌易定植與獲得耐藥,《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識》等指南推薦敏感菌株給予抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、碳青霉烯類等單藥治療。對耐藥菌株推薦根據(jù)藥敏結(jié)果選擇聯(lián)合用藥。有研究顯示,對多重耐藥銅綠假單胞菌感染,抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖類抗菌活性優(yōu)于聯(lián)合喹諾酮類。對多重耐藥、廣泛耐藥銅綠假單胞菌等耐藥菌感染推薦如無肝腎功能影響給藥劑量,均應用至最大給藥劑量。哌拉西林他唑巴坦鈉推薦T>MIC(%)至少應在40%以上,結(jié)合該患者藥敏報告中哌拉西林他唑巴坦鈉的MIC值(≤4 μg/ml),需將其劑量增加至4.5 g靜脈滴注,每8小時1次或每6小時1次,才可達到有效的臨床療效。美羅培南推薦T>MIC(%)至少應在50%以上,因美羅培南的藥敏折點與亞胺培南一致(8 μg/ml),對美羅培南的MIC折點較高,耐藥率較高,即使增加劑量至2 g靜脈滴注,每8小時1次,其T>MIC(%)約為37.5%仍不足50%,故將美羅培南用至最大劑量仍不能達到有效的殺菌效果。故臨床藥師根據(jù)銅綠假單胞菌特點、藥物抗菌譜及藥物藥效學等,結(jié)合現(xiàn)有研究資料和現(xiàn)有藥物儲備情況,建議選用哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)合硫酸阿米卡星抗感染,患者入院后第10天進行治療方案調(diào)整,停用美羅培南,加用哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g靜脈滴注,每8小時1次聯(lián)合阿米卡星0.4 g靜脈滴注,每天1次抗感染治療,10 d后患者病情穩(wěn)定,呼吸道癥狀基本消失,炎性指標基本恢復正常,好轉(zhuǎn)出院。

4 小 結(jié)

本文通過分析1例COPD合并銅綠假單胞菌所致重癥肺炎患者,臨床藥師通過相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)的查詢,為臨床提供阿米卡星聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦鈉成功治愈,未見特殊不良反應的案例。為臨床中尤其是結(jié)構(gòu)性肺病(COPD、支氣管擴張等)等基礎(chǔ)疾病患者,合并銅綠假單胞菌感染時,提供耐藥性分析和藥物選擇,臨床藥師作為臨床藥物治療團隊的一員,可利用藥學知識幫助臨床優(yōu)化治療方案,監(jiān)護患者在用藥過程中療效及不良反應,以保證治療的有效性和安全性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。