李忠遠(yuǎn)，歐陽愛梅

0 前言

乳腺癌已是現(xiàn)今全世界臨床最常見的惡性腫瘤癌癥之一，也是目前導(dǎo)致我國女性過早死亡的第二大癌癥[1]。2022 年美國美國癌癥協(xié)會的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌是女性發(fā)病率排名首位且致死率排名前五的腫瘤[2]?，F(xiàn)階段乳腺癌影像檢查主要包括超聲成像、乳腺X 線攝影、PET/CT 和乳腺M(fèi)RI。乳腺癌的個性化早期診斷、個性化治療以及個體化預(yù)后監(jiān)測已成為一系列關(guān)鍵臨床問題。在攻克這些難點(diǎn)過程中，MRI 因?qū)浗M織分辨率高且無電磁輻射，是目前早期診斷乳腺癌的一種常用成像方式。但是，MRI 影像圖像中仍然存在我們?nèi)庋塾^察不到的信息。研究者們指出這種信息可以通過紋理分析和形狀分析等數(shù)據(jù)挖掘方法從影像中提取出來[3]，伴隨著當(dāng)代計算機(jī)技術(shù)快速發(fā)展，影像組學(xué)技術(shù)越來越受到人們重視。影像組學(xué)通過評估和監(jiān)測腫瘤內(nèi)在特征（如時間和空間異質(zhì)性），以達(dá)到對腫瘤信息進(jìn)行深度解讀并且用于臨床診療和預(yù)后。近年來在女性乳腺癌早期診斷以及早期治療方案中，影像組學(xué)相關(guān)技術(shù)研究也已經(jīng)達(dá)到較高水平，本文旨在對目前乳腺癌MRI影像組學(xué)在臨床預(yù)后等方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為專注于乳腺癌患者預(yù)后治療的臨床醫(yī)生提供有價值的影像學(xué)信息，助力乳腺癌精準(zhǔn)治療。

1 MRI影像組學(xué)概述

“組學(xué)”最早起源于現(xiàn)代分子生物學(xué)，它常被用來定量表征人類DNA（脫氧核糖核酸）、核糖核酸（ribonucleic acid, RNA）、蛋白質(zhì)類型和活性代謝物信息[4]。影像組學(xué)概念最初在2010 年由一位美國學(xué)家明確提出[5]，它的產(chǎn)生是基于一個假設(shè)，即所獲得的影像特征是產(chǎn)生在組織基因型和表型特征相關(guān)的遺傳和蛋白質(zhì)水平上的結(jié)果[6]。影像組學(xué)是一個快速發(fā)展的研究領(lǐng)域，涉及醫(yī)學(xué)圖像中定量指標(biāo)（即所謂的影像組學(xué)特征）的提取，該指標(biāo)捕獲組織和病變特征，例如異質(zhì)性和形狀，可以單獨(dú)或與人口統(tǒng)計學(xué)、組織學(xué)、基因組或蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合使用，用于解決臨床問題[7]。基于MRI圖像的影像組學(xué)可以為精準(zhǔn)醫(yī)療表征乳腺癌的生物學(xué)特征提供大量潛在信息，例如MRI影像組學(xué)可用于治療前預(yù)測新輔助化療后乳腺腫瘤退縮模式，并融合臨床病理特征構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測模型，顯示出良好的預(yù)測效能[8]。作為一種全面評估腫瘤及其微環(huán)境的非侵入性方法，MRI 影像組學(xué)通過評估和監(jiān)測腫瘤特征（如時間和空間異質(zhì)性），以達(dá)到對腫瘤信息進(jìn)行深度解讀并且用于臨床診療和預(yù)后的目的。MRI 影像組學(xué)技術(shù)是指一種視覺分析方法框架，適用于測量各種特定目標(biāo)部位形態(tài)，包括各種成像技術(shù)方式，一般包括以下幾個步驟：圖像數(shù)據(jù)采集和圖像重建、圖像分割、特征信息提取處理、建立模型和驗(yàn)證。

2 乳腺癌預(yù)后的影像組學(xué)研究方法現(xiàn)況

2.1 研究平臺

在進(jìn)行數(shù)據(jù)提取及分析時，研究者們通常采用不同的研究平臺。常用到的軟件有R 軟件、SPSS、Python、MATLAB、Review Manager、PASW Statistics和社會科學(xué)統(tǒng)計軟件包等，各統(tǒng)計軟件都有著不同的優(yōu)點(diǎn)。SPSS 主要用于一般統(tǒng)計分析，如數(shù)據(jù)管理、回歸分析等；對ROI 進(jìn)行分割時，常選用兩類分割軟件，即基于傳統(tǒng)分割方法的軟件（MIM、ITK-SNAP、3DSlicer、ImageJ）以及基于深度學(xué)習(xí)的軟件（FCN、PSPNet、DeepLab、Mask R-CNN）；常用的特征提取軟件有Radcloud platform、Matlab等；R軟件常用于數(shù)據(jù)挖掘及模型建立。

通過閱讀近一年來最新文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)研究運(yùn)用了多種軟件，WANG 等[9]、HAN 等[10]運(yùn)用R Statistical Software、SPSS和Python等統(tǒng)計軟件相結(jié)合使用的方法，對乳腺癌預(yù)后進(jìn)行分析并取得了良好的結(jié)果。LI等[11]在探討計算機(jī)提取乳腺M(fèi)RI表型與MammaPrint、腫瘤型DX和PAM50多基因檢測的關(guān)系以及CHO等[12]在從動態(tài)造影增強(qiáng)MRI 中識別具有相似動力學(xué)特征的灌注子區(qū)域，并評估基于這些子區(qū)域的灌注異質(zhì)性對各種風(fēng)險模型中患者生存結(jié)局的影響時均用到MATLAB這個軟件并獲得了可靠的研究成果。各國學(xué)者的現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，SPSS 仍是常用的軟件之一，更多的學(xué)者選擇各種統(tǒng)計平臺相結(jié)合的方法以獲得更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，多種研究平臺的出現(xiàn)及發(fā)展為影像組學(xué)的突破提供了有利的條件。

2.2 圖像分割

對已獲取的影像圖像，首先要進(jìn)行ROI 的劃分，乳腺M(fèi)RI圖像的分割是一項極具挑戰(zhàn)性的工作，通常采用手動和自動分割兩種方式。手動分割一般由影像學(xué)醫(yī)生手動繪制ROI，費(fèi)時費(fèi)力，但較準(zhǔn)確。WANG等[9]選用兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的影像學(xué)醫(yī)生來進(jìn)行圖像分割，進(jìn)而隨機(jī)抽取20例患者計算其影像組學(xué)特征的組內(nèi)相關(guān) 系 數(shù)（intra-class correlation coefficient,ICC），發(fā)現(xiàn)研究者之間的一致性良好。

而自動分割則是使用已驗(yàn)證的自動分割方法和軟件進(jìn)行分割后再由影像學(xué)醫(yī)生進(jìn)行校正。WAN等[13]通過半自動分割來獲取ROI。該項研究由不知道病理診斷結(jié)果的影像科醫(yī)生（均具有10年以上乳腺M(fèi)RI判讀經(jīng)驗(yàn)）選擇對比增強(qiáng)MRI（contrast-enhanced MRI,DCE-MRI）病灶的代表性部分，通過專門開發(fā)的半自動分割方法自動描繪病變邊界，表現(xiàn)出較高的可重復(fù)性和時效性。LI等[11]選用ClearCanvas軟件獨(dú)立定位和分割病灶也取得較好效果。

近年來，一種基于深度學(xué)習(xí)的三維U-Net分割模型逐漸被研究者們應(yīng)用，這種預(yù)先訓(xùn)練的模型可以對腫瘤進(jìn)行自動分割，模型具有良好的重復(fù)性和準(zhǔn)確性。MA 等[14]應(yīng)用這種模型對DCE-MRI 第三期圖像進(jìn)行自動分割，自動分割后的結(jié)果由兩位專業(yè)乳腺影像科醫(yī)生在ITK-SNAP 上進(jìn)行檢查，其研究過程節(jié)省了時間成本且結(jié)果精準(zhǔn)，這主要因?yàn)樵撈谀[瘤明顯增強(qiáng)，背景實(shí)質(zhì)輕度增強(qiáng)，更有利于分割。而對于新輔助化療后患者，腫瘤強(qiáng)化不明顯或圖像上沒有明顯可見的腫瘤，自動分割效果較差，需影像科醫(yī)生根據(jù)腫瘤纖維化或解剖標(biāo)志手動分割。DORAN 等[15]使用Annotation and Imaging Markup[16]創(chuàng)建一個注釋模板，以捕獲圖像ROI，取得良好效果。在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)該根據(jù)分割場景的不同采用不同的分割方法，以達(dá)到準(zhǔn)確分割病灶或器官的目的。

自動分割可以避免由影像醫(yī)生個體認(rèn)知差異帶來的誤差，速度快，可減少研究者的工作量，已經(jīng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用，但是也存在不足，由于自動分割方法是一種人工智能，它不可避免地會忽略某些微小病灶，因此還需要影像醫(yī)生進(jìn)一步手動分割和檢查。除此之外，自動分割模型的建立需要大量圖像的訓(xùn)練，其準(zhǔn)確性也需要進(jìn)一步提高。

2.3 特征提取

2.3.1 特征種類及數(shù)量

研究者們常提取的影像組學(xué)特征主要包括：基于形狀和大小的特征、一階統(tǒng)計特征以及紋理特征。相對于形狀大小特征來說，紋理特征包含了更多的信息，它包含了有關(guān)空間分布和亮度變換的信息，也表達(dá)了圖像表面的結(jié)構(gòu)信息，是大多數(shù)模型建立的主要特征。紋理特征的提取方法有很多，例如：小波變換、拉普拉斯高斯（LoG）濾波變換、灰度共生矩陣（gray level co-occurrence matrix, GLCM）等。

HUANG 等[17]提取了包含強(qiáng)度、形狀以及紋理特征在內(nèi)的42 個影像組學(xué)特征所建立模型評估乳腺癌患者1年無復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival, RFS）AUC為0.75，2年RFS的AUC為0.68。CHITALIA等[18]提取共60個特征，影像組學(xué)表型顯示預(yù)測RFS的C指數(shù)為0.73。XIA等[19]共分別提取到1316個影像組學(xué)特征，包括了14 個形狀特征，372 個紋理特征以及930 個序列特征，基于這些因素建立列線圖，該模型的C 指數(shù)分別為0.834和0.868。MA等[14]在新輔助化療前后的DCE-MRI 圖像上，從每個ROI 提取了總計1070 個影像組學(xué)特征，輸出包含840個紋理特征、216個一階統(tǒng)計特征和14個基于形狀的特征。通過對這些研究結(jié)果的總結(jié)，我們發(fā)現(xiàn)隨著技術(shù)的提高以及特征提取軟件的升級，可以提取的乳腺癌相關(guān)特征數(shù)量越來越多，特征涉及種類也越發(fā)廣泛，其研究結(jié)果也愈發(fā)精準(zhǔn)。進(jìn)一步通過對瘤內(nèi)及瘤周組織同時進(jìn)行特征提取并進(jìn)行比較，可以獲得更加準(zhǔn)確的信息，以便更準(zhǔn)確地預(yù)測乳腺癌的預(yù)后狀況。

2.3.2 紋理特征的提取

著名的GLCM 分析法最先由HARALICK 提出（1973年）。利用GLCM可以從參數(shù)映射中評估參數(shù)的空間分布，表示相鄰像素之間的距離和角空間關(guān)系。BHARDWAJ 等[20]從每個參數(shù)映射中提取不同的紋理特征，例如：對比度參數(shù)、相關(guān)參數(shù)、均勻性參數(shù)和能量參數(shù)。隨著許多基于多分辨率或多通道分析的出現(xiàn)，小波變換已經(jīng)受到了大量的關(guān)注[21]。1989 年，MALLAT[22]將小波分析引入到紋理特征提取中。MA等[14]將全部乳腺癌患者M(jìn)RI 圖像進(jìn)行LoG 濾波和小波變換。隨著技術(shù)的發(fā)展以及對紋理特征更深入的研究，從乳腺癌圖像中提取紋理特征越來越多[23]。ZHANG等[24]提取乳腺癌的紋理特征共75個，研究成果表現(xiàn)良好。PARK 等[25]在研究影像組學(xué)特征作為浸潤性乳腺癌患者無病生存期（distant disease free survival, DFS）危險分層的生物標(biāo)志物時發(fā)現(xiàn)基于GLCM/灰度大小區(qū)域矩陣（gray-level size zone matrix, GLSZM）的紋理特征比基于直方圖的特征更能捕獲異構(gòu)紋理信息，原因是基于GLCM/GLSZMs的紋理特征考慮了相鄰像素之間的相互作用，非常適合量化腫瘤的紋理和異質(zhì)性。

2.3.3 特征與預(yù)后

一階直方圖分布特征可通過直方圖分析計算得到，但是只評估直方圖（一階）影像特征選擇過于單一，結(jié)果可能不夠準(zhǔn)確。例如，JO 及其團(tuán)隊[26]利用LIFEx 軟件包從PET/CT 中提取了大量基于直方圖的一階統(tǒng)計特征，得出預(yù)處理PET/CT 計算的原發(fā)性腫瘤半定量參數(shù)可能比最大攝取標(biāo)準(zhǔn)值更能準(zhǔn)確預(yù)測乳腺癌的復(fù)發(fā)。

根據(jù)以往的研究，基于紋理的（高階）影像特征與乳腺癌復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，高階特征比一階特征更被認(rèn)為是RFS 的重要預(yù)后預(yù)測因子[17,27-28]。HUANG 等[17]

放棄了使用已有研究報道的特征，例如，GLSZM 特征和基于小波的特征[4,29-30]，他們發(fā)現(xiàn)MRI 衍生的逆差矩歸一化GLCM 與1 年RFS 高度相關(guān)，成為預(yù)測患者1 年RFS 的關(guān)鍵特征。此外，MR 均值和最小強(qiáng)度、MRI衍生的GLCM 平均強(qiáng)度、MRI 衍生的GLCM 總和平均值和PET/CT 衍生的GLCM 聚類顯著性與2～5 年RFS 中度相關(guān)。同時，LI等[11]證實(shí)了來自DCE-MRI圖像的腫瘤大小和增強(qiáng)紋理有效地區(qū)分了乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險。夏冰清等[31]創(chuàng)新性地提取了12 個時間域特征，其研究成果有助于早期預(yù)測三陰性乳腺癌在新輔助化療后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，為臨床決策提供支持。

基于形狀大小的特征、一階統(tǒng)計特征以及經(jīng)過小波變換、GLCM 及其他提取方法提取出來的紋理特征都可以篩選出乳腺癌預(yù)后相關(guān)特征，目前多數(shù)研究者對乳腺癌MRI 圖像進(jìn)行了多層次、多序列的分析，獲得了更多與乳腺癌預(yù)后相關(guān)的特征。

2.4 驗(yàn)證隊列的選擇

研究過程中，訓(xùn)練隊列用來訓(xùn)練模型內(nèi)參數(shù)的數(shù)據(jù)集，驗(yàn)證隊列用于檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷臓顟B(tài)以及收斂情況，外部驗(yàn)證是證明所建立模型的泛化能力，避免建模過程出現(xiàn)擬合現(xiàn)象。MA 等[14]在研究三陰性乳腺癌的預(yù)后生物標(biāo)記物時，選取了單中心的147例患者數(shù)據(jù)，且只進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，其研究結(jié)果缺乏一定的泛化能力。PARK 等[25]納入了294 例術(shù)前接受MRI 檢查的浸潤性乳腺癌患者，同樣，該研究為單中心研究，但是他們通過對數(shù)據(jù)集進(jìn)行了三次額外的劃分，獲得了相對可靠的結(jié)果。

CHITALIA 等[18]在確定和驗(yàn)證DCE-MRI 的乳腺癌內(nèi)在異質(zhì)性的成像表型，并評估其預(yù)測10 年復(fù)發(fā)的預(yù)后表現(xiàn)時，選擇公共癌癥影像檔案女性患者作為獨(dú)立樣本來對所建立模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，得出初次診斷時乳腺癌腫瘤異質(zhì)性的內(nèi)在影像學(xué)表型可以預(yù)測乳腺癌10 年復(fù)發(fā)風(fēng)險。WANG 等[9]探討了用影像組學(xué)預(yù)測局部晚期乳腺癌患者生存狀況的有效性，他們以來自癌癥圖像檔案（The Cancer Imaging Archive,TCIA）的數(shù)據(jù)作為外部驗(yàn)證隊列，用以評估所建立模型的可行性，效果良好。KOH 等[32]不僅評估了乳腺癌MRI的三維影像組學(xué)特征作為預(yù)測三陰性乳腺癌全身復(fù)發(fā)的預(yù)后因素，而且在不同的MRI掃描儀上進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果表明不同儀器的模型在驗(yàn)證集中表現(xiàn)較低的性能，無法判斷不同的掃描儀對試驗(yàn)結(jié)果的影響。

是否對所建立模型進(jìn)行外部驗(yàn)證這個問題的答案是肯定的，近年來，國內(nèi)外學(xué)者逐漸對模型可廣泛適用性越來越重視，因此，采用多研究中心的研究方法，用外醫(yī)院數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證越來越廣泛，以提高研究成果的可靠性。

2.5 圖像種類的選擇

MRI 是一種可以提供多參數(shù)解剖、功能和代謝信息的無創(chuàng)技術(shù)，該技術(shù)包含多種序列，例如T1WI、T2WI、擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI）以及DCE-MRI，多個對比參數(shù)可以形成良好的軟組織對比，同時MRI可以在斜矢方向成像并提供二維和三維數(shù)據(jù)[33]。

2.5.1 T2WI

T2WI 信號跟水含量有關(guān)，從T2WI 中可以清楚地看到病灶所處位置、大小。T2WI 的瘤周水腫征象在磁共振基因影像圖譜中是十分關(guān)鍵的征象，能夠?qū)δ[瘤惡性程度、預(yù)后進(jìn)行預(yù)測[34]。一項基于腫瘤異質(zhì)性紋理分析的研究發(fā)現(xiàn)T2WI的高熵值（≥6.013，HR=9.84）與較差的無復(fù)發(fā)生存率顯著相關(guān)[35]。LEE等[36]利用MRI上腫瘤異質(zhì)性和血管生成特性的量化，研究基于影像組學(xué)的預(yù)測乳腺癌預(yù)后生物標(biāo)志物和分子亞型的機(jī)器學(xué)習(xí)方法時，采取包括T2WI的多參數(shù)研究方法，建立了一個可靠的預(yù)測乳腺癌預(yù)后因素的模型。

2.5.2 DWI

DWI從分子層面評估組織水分子擴(kuò)散[37]，其計算得出的表觀擴(kuò)散系數(shù)（Apparent diffusion coefficient,ADC）值可以反映組織水分子擴(kuò)散能力和腫瘤的生物學(xué)、細(xì)胞結(jié)構(gòu)等微觀結(jié)構(gòu)特征。既往研究發(fā)現(xiàn)，ADC值不僅與組織學(xué)分級、Ki-67、淋巴結(jié)、雌激素受體等高危復(fù)發(fā)因素存在潛在相關(guān)性[38-39]，而且與腫瘤的侵襲性和預(yù)后密切聯(lián)系[40-41]。體素內(nèi)不相干運(yùn)動（intravoxel incoherent motion, IVIM）可用于定量評價DWI圖像中的快池擴(kuò)散和慢池擴(kuò)散，更真實(shí)準(zhǔn)確地量化病變中水分子的真實(shí)運(yùn)動以及血管灌注情況。FENG 等[42]在探討定量參數(shù)直方圖分析對乳腺癌不同分子預(yù)后因素的療效時，采集了IVIM的圖像，得出定量直方圖參數(shù)可為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床乳腺癌預(yù)后提供科學(xué)依據(jù)的結(jié)論。IVIM 雖然實(shí)現(xiàn)體素內(nèi)水分子彌散和灌注成分的分離，反映組織細(xì)胞的數(shù)量和血管分布，但它與乳腺癌預(yù)后之間的關(guān)系存在爭議[43]。DWI 及其衍生技術(shù)在乳腺癌預(yù)后方面顯示出巨大的預(yù)測潛力，但DWI 序列在乳腺掃描中也存在一些不足：信噪比和空間分辨率較低、空間失真較大等，會導(dǎo)致圖像損失一些重要信息[44]。目前在預(yù)后方面DWI序列仍作為DCE-MRI的重要的補(bǔ)充序列。

2.5.3 DCE-MRI

DCE-MRI 除了能夠?qū)Σ∽兊男螒B(tài)特點(diǎn)以及內(nèi)在結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察，還能對病變的血流動力學(xué)變化進(jìn)行分析[45]。增強(qiáng)掃描是評估血管最常用的方法，包括基于強(qiáng)度-時間曲線（intensity-time curve, TIC）的半定量參數(shù)，NIUKKANEN等[46]利用3D分割技術(shù)分析得到瘤內(nèi)、瘤周的信號增強(qiáng)比與腫瘤大小、組織學(xué)分級、Ki-67表達(dá)相關(guān)，證實(shí)了瘤周區(qū)域TIC相關(guān)的半定量參數(shù)與乳腺癌不良預(yù)后的關(guān)聯(lián)性。CHITALIA等[18]回顧性地從原發(fā)性乳腺癌患者中篩選出使用DCE-MRI圖像的患者進(jìn)行分析，提出影像組學(xué)表型可以提供腫瘤異質(zhì)性的無創(chuàng)表征，以增強(qiáng)個體化預(yù)后和治療。XIA等[19]回顧性地研究了150 例確診為三陰性乳腺癌的患者資料，從他們的DCE-MRI圖像中提取特征并建立了可靠的預(yù)后模型。

2.5.4 多模態(tài)序列

曾經(jīng)部分研究者們在研究乳腺癌預(yù)后中只討論了患者單序列圖像，進(jìn)一步的前瞻性研究包括多種乳腺M(fèi)RI 方案，如T2WI、DWI 與DCE-MRI 聯(lián)合的多模態(tài)序列等[19]。ZHANG 等[47]應(yīng)用T1WI、T2WI、DWI 和DCE-MRI，建立一種基于多參數(shù)MRI 的影像組學(xué)列線圖，用于預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者的淋巴血管浸潤及臨床預(yù)后狀態(tài)。但是由于該研究僅使用增強(qiáng)后的早期圖像提取影像組學(xué)特征，并且所使用序列空間分辨率略低，可能會對影像組學(xué)特征魯棒性有一定的影響。黑歡歡等[48]對患者行雙側(cè)乳腺平掃、DWI 和DCE-MRI，探究乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的有效預(yù)測因子并構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，所構(gòu)建模型預(yù)測準(zhǔn)確性和有效性較高。多模態(tài)MRI 以其多功能和多參數(shù)成像的特點(diǎn)，通過各序列間橫向聯(lián)合和優(yōu)勢互補(bǔ)可顯著提高對乳腺癌預(yù)后檢出的敏感性和特異性，現(xiàn)已成為重要的術(shù)前檢查方法。

近年來，MRI 相關(guān)技術(shù)不斷進(jìn)步，新的序列不斷出現(xiàn)，有望彌補(bǔ)現(xiàn)有序列的缺陷，多模態(tài)序列的結(jié)合更有利于挖掘?qū)︻A(yù)后有價值的信息。

3 影像組學(xué)在乳腺癌預(yù)后中的研究趨勢

目前基因組學(xué)、病理組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)與影像組學(xué)同樣得到了飛速發(fā)展，而多組學(xué)聯(lián)合的研究也越來越多，有望為乳腺癌更精準(zhǔn)地診斷、治療及預(yù)后提供幫助。

3.1 影像病理組學(xué)聯(lián)合模型

在乳腺癌的診斷、治療與預(yù)后等方面，臨床病理檢查結(jié)果仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。然而近年來的研究中，將影像組學(xué)與病理結(jié)果相結(jié)合來預(yù)測乳腺癌的預(yù)后引起了大家的關(guān)注。

PARK 等[25]已經(jīng)逐漸建立及完善了這樣的一個系統(tǒng)，即包含了影像組學(xué)特征、MRI圖像分析以及臨床觀察及臨床病理結(jié)果分析的影像組學(xué)列線圖，采用了多種數(shù)據(jù)分析方法來進(jìn)一步確定出這前后三者之間與DFS的相關(guān)性，從而得出結(jié)合這三者的影像組學(xué)列線圖預(yù)測性能優(yōu)于僅使用臨床病理或僅影像組學(xué)評分的列線圖。KIM等[49]、XIA等[19]和WANG[50]等同樣進(jìn)行了相似的研究，表明MRI影像學(xué)特征與臨床病理學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合可提高對RFS的預(yù)測。XIONG等[51]首先采用單因素Cox 比例風(fēng)險模型分析臨床病理變量和影像組學(xué)特征對DFS 的影響，然后基于貝葉斯信息準(zhǔn)則，逐步納入臨床病理變量，選擇最有用的預(yù)測因子，進(jìn)而構(gòu)建了一個包含影像組學(xué)標(biāo)記和臨床病理預(yù)測因子的影像組學(xué)標(biāo)記圖，并與只包含臨床病理預(yù)測因子的臨床病理標(biāo)記圖進(jìn)行了比較，他們發(fā)現(xiàn)影像病理組學(xué)模型展現(xiàn)出更高的預(yù)測能力。

3.2 影像基因組學(xué)聯(lián)合模型

影像基因組學(xué)主要用來研究醫(yī)學(xué)成像影像表型和腫瘤基因組之間的關(guān)系。近年來，研究者們已發(fā)現(xiàn)多種基因或基因突變影響著乳腺癌的預(yù)后。BARETTA 等[52]通過系統(tǒng)回顧和薈萃分析的方法，對乳腺癌患者進(jìn)行分析，研究結(jié)果顯示，BRCA 突變攜帶者的總生存期、乳腺癌特異性生存期、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期以及DFS 均下降。CHEN 等[53]發(fā)現(xiàn)基因TRIM13 低表達(dá)、WANG 等[54]發(fā)現(xiàn)基因PITX1 高表達(dá)、ZHANG 等[55]發(fā)現(xiàn)COL10A1高表達(dá)均與乳腺癌不良預(yù)后相關(guān)。CHEN等[56]發(fā)現(xiàn)TIMP2的表達(dá)與不同臨床特征的總生存期有關(guān)。ZHANG等[57]利用多種公共可用資源評估OAS家族成員的預(yù)后價值，其中OAS1 和OAS3 轉(zhuǎn)錄RNA 高表達(dá)與所有乳腺癌患者預(yù)后不良相關(guān)，而OAS2 轉(zhuǎn)錄RNA 高表達(dá)與預(yù)后良好相關(guān)。NAM等[58]共同探討乳腺癌MRI影像組學(xué)特征和預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險的多基因組之間的潛在關(guān)聯(lián)，但是由于乳腺癌復(fù)發(fā)情況需要經(jīng)過長時間隨訪獲得，文章中的復(fù)發(fā)風(fēng)險分?jǐn)?shù)并不能完全真實(shí)反映復(fù)發(fā)情況。

乳腺基因序列同樣涵蓋了預(yù)后信息，結(jié)合乳腺癌基因數(shù)據(jù)的多組學(xué)聯(lián)合研究是影像組學(xué)新的發(fā)展方向。目前對于影像基因組學(xué)的研究大多局限于Ki-67和p53[58-61]，關(guān)于其他眾多與乳腺癌預(yù)后相關(guān)基因（例如：PTEN、BRCA等）的研究也開始出現(xiàn)。

3.3 多組學(xué)研究

多組學(xué)數(shù)據(jù)整合可以為乳腺癌的早期診斷、預(yù)后和治療提供依據(jù)。ZANFARDINO 等[62]提出使用數(shù)據(jù)庫作為一個集成的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)來組合多組學(xué)數(shù)據(jù)，他們改進(jìn)了該數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的可用性，開發(fā)了一種多組學(xué)統(tǒng)計方法工具。由于影像組學(xué)模型和計算病理學(xué)模型都主要來源于臨床腫瘤組織，這只能提示腫瘤形態(tài)表型可揭示臨床腫瘤組織的形態(tài)異質(zhì)性，WANG等[9]課題組則恰恰是在將臨床影像組學(xué)結(jié)果與臨床基因組學(xué)資料和臨床計算組織病理學(xué)資料數(shù)據(jù)分析相結(jié)合，評估了臨床影像組學(xué)資料與臨床腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)及其微環(huán)境的異質(zhì)性等之間存在的聯(lián)系，還因此構(gòu)建出了另一個能結(jié)合各種臨床腫瘤病理因素評價和臨床影像組學(xué)評分指標(biāo)的列線圖預(yù)測模型，該模型具有極良好的預(yù)測精度。

大規(guī)模的組學(xué)數(shù)據(jù)和生物醫(yī)學(xué)圖像的分析，在預(yù)測乳腺癌分子表型、實(shí)現(xiàn)個性化醫(yī)療方面取得了很大的進(jìn)展，反映了數(shù)據(jù)的高維度和異質(zhì)性，而多組學(xué)數(shù)據(jù)整合可以為乳腺癌的早期診斷、預(yù)后和治療的準(zhǔn)確估計提供依據(jù)。

4 影像組學(xué)在乳腺癌預(yù)后研究中存在的問題

雖然影像組學(xué)在乳腺癌預(yù)后評估中已經(jīng)有了廣泛的應(yīng)用，但仍有一些尚未解決的問題，例如：影像醫(yī)生缺乏工科的相關(guān)知識，有效的標(biāo)準(zhǔn)化或可重復(fù)的特征提取系統(tǒng)的可用性有限，用于外部驗(yàn)證的數(shù)據(jù)共享有限等。此外，大多數(shù)影像組學(xué)研究是初步的回顧性設(shè)計，樣本量相對較小，通常具有可疑或不確定的可重復(fù)性評估[63-64]。另外MRI圖像獲取方法的差異性使得提取的增強(qiáng)MRI 圖像影像組學(xué)特征與TCIA 的MRI 圖像有一定的不同[9]。盡管一些研究者試圖通過ICCs來分析影像醫(yī)生觀察者的差異，并獲得了滿意的ICCs，但是其ROI的獲取是通過手動分割的[65]，費(fèi)時費(fèi)力，且不可避免地受到醫(yī)生的主觀性影響。

5 總結(jié)與展望

乳腺影像組學(xué)是乳腺癌成像的未來。影像組學(xué)是一個自動化、計算機(jī)化的過程，它其實(shí)是從采集到的影像圖像中分割腫瘤，以獲得高保真信息和數(shù)據(jù)。本文通過對現(xiàn)階段MRI 影像組學(xué)研究方法及預(yù)后應(yīng)用進(jìn)展的總結(jié)，認(rèn)為乳腺癌影像組學(xué)在預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測方面具有較好的前景，并且推動了個體化治療的未來，同時影像組學(xué)仍處于發(fā)展階段，其臨床應(yīng)用還面臨諸多挑戰(zhàn)。例如：（1）對于包括乳腺癌在內(nèi)的高發(fā)病率腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化影像的獲取、高通量特征的穩(wěn)定性、特征選擇與建模等關(guān)鍵科學(xué)問題和技術(shù)方面還有待進(jìn)一步探索。（2）目前針對聯(lián)合模型的發(fā)展，研究者們已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究，然而整合所開發(fā)的先進(jìn)成像技術(shù)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等關(guān)鍵組學(xué)技術(shù)領(lǐng)域的研究仍亟待進(jìn)一步深入。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：歐陽愛梅設(shè)計本綜述的研究方向，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得濟(jì)南市科技創(chuàng)新發(fā)展計劃基金項目的資助；李忠遠(yuǎn)起草和撰寫稿件，檢索文獻(xiàn)；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。