張應從，畢秋，龔霞蓉，*，張潔，李青芮，王倩，李琛蓉，成長鑫

0 前言

甲狀腺相關(guān)性眼?。╰hyroid-associated ophthalmopathy, TAO）是一種眶周組織的慢性炎癥性自身免疫性疾病[1]。TAO可累及眼外?。╡xtraocular muscles, EOM）、眼眶脂肪、淚腺和視神經(jīng)等，表現(xiàn)為不同程度的眼部功能損害，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]。TAO 活動期的病理改變主要為EOM 及眶內(nèi)組織炎性細胞浸潤、眼眶組織水腫，此時糖皮質(zhì)激素、放療等抗炎治療效果較好；非活動期EOM 纖維化、膠原沉積，眼眶脂肪組織增生，此時抗炎治療效果差，只能通過手術(shù)治療[3]。因此，及時、準確地區(qū)分這兩個階段對于制訂合理的治療方案和患者的預后至關(guān)重要。目前臨床常用臨床活動度評分（clinical activity score, CAS）來評估TAO 的活動性，CAS≥3 分認為處于活動期，但CAS 主觀性強、敏感性和精確度低，有研究發(fā)現(xiàn)許多CAS 為1 分或2 分的患者對免疫抑制治療表現(xiàn)出顯著的反應，他們認為歐洲小組所述的CAS 臨界值3 分可能并不適合亞洲人群[4]。所以尋找一個區(qū)分亞洲人群TAO 患者分期的指標是一個得深入研究的問題。MRI 具有多序列、多方位成像、軟組織分辨率高以及能夠進行功能成像的優(yōu)點，在TAO 的診斷、活動性判斷及療效評價中起著重要作用，本文對多種MRI 影像學方法在TAO 活動性評價中的現(xiàn)狀進行綜述，為臨床選擇評價TAO活動性提供幫助，對提高臨床制訂精準治療方案有重要意義。

1 T2WI-FS在TAO活動性評估方面的研究

EOM 是TAO 最常累及的部位。TAO 活動期主要表現(xiàn)為EOM水腫，即EOM在T2WI上形態(tài)增粗、信號增高。由于眼眶的背景主要由脂肪組成，在常規(guī)MRI上也表現(xiàn)為高信號，會對EOM 的水腫判斷造成干擾。MRI 有多種脂肪抑制序列，如短時間反轉(zhuǎn)恢復（short time inversion recovery, STIR）序列、Dixon 序列等，可通過不同的技術(shù)選擇性抑制眼部脂肪組織高信號，并敏感的檢出EOM及眶內(nèi)脂肪的炎性水腫。目前，上述脂肪抑制序列已被廣泛應用于TAO的活動性分期。

1.1 STIR序列

STIR序列是利用脂肪組織相對較短的T1弛豫時間（relaxation time, RT）來實現(xiàn)脂肪抑制，選擇性抑制脂肪信號并突出含水組織，更好地顯示EOM炎性水腫，并定量評估炎癥嚴重程度[5]。為了減少個體差異的影響，MRI上將EOM與自身組織（如顳肌、腦白質(zhì)）的T2WI 的信號強度比（signal intensity ratio,SIR）作為評價活動性分期的指標[6]。多項研究證明EOM 的SIR 與CAS 呈正相關(guān)，且提出了區(qū)分活動性與非活動性TAO的SIR臨界值。如GE等[7]發(fā)現(xiàn)下直肌與同側(cè)腦白質(zhì)SIR＞2.9的臨界值可較好區(qū)分活動性與非活動性TAO 患者。HU 等[8]還發(fā)現(xiàn)EOM 的最小SIR 以及病程可作為預測活動期和中重度TAO 患者糖皮質(zhì)激素治療療效的指標。STIR 技術(shù)對評估TAO 患者淚腺、眼眶脂肪組織的受累程度同樣適用，有研究發(fā)現(xiàn)TAO 患者眼眶脂肪與EOM 的SIR 也與CAS 呈顯著正相關(guān)[9]，淚腺與同側(cè)顳肌的SIR 值為2.57 時評估TAO 的分期效能最佳[10]。綜上，STIR序列測量得到的SIR值可以間接反映眼眶炎性水腫程度，幫助評估TAO的活動性，但由于目前對計算SIR值所選擇的對照組織及臨界值無統(tǒng)一標準，且多為單中心研究，因而在未來的研究中還需進一步探索。

1.2 Dixon序列

Dixon 序列是一種利用水和脂肪化學位移差進行成像的新方法，可定量測量組織的水脂含量，具有掃描時間短、脂肪抑制效果好等優(yōu)點[11]，該技術(shù)逐漸應用于TAO 的患者活動性評估的研究中。CHEN 等[12]和OLLITRAULT 等[13]對Dixon-T2WI 與 常 規(guī)T2WI 脂 肪抑制序列（T2-weighted imaging fat suppression,T2WI-FS）進行比較，發(fā)現(xiàn)Dixon-T2WI 偽影少，圖像質(zhì)量更佳，對TAO的診斷和分期具有較高的敏感度和特異度。其中，CHEN 等[12]認為在Dixon-T2WI 獲得的EOM-SIR 結(jié)合眶內(nèi)脂肪含水率可提高診斷分期效率和特異度。李若程等[14]發(fā)現(xiàn)TAO患者EOM的脂肪含量高于正常對照組，且EOM 的脂肪分數(shù)（fat fraction,FF）與CAS 呈顯著正相關(guān)。馮曉婷等[15]進一步發(fā)現(xiàn)TAO患者輕度組的FF高于中重度組和威脅視力組，接受眶部治療患者的FF 較治療前有所提高。綜上，Dixon序列可以定量測量眼眶脂肪含量及EOM的水腫程度，對TAO患者的活動性分期及嚴重程度分級具有重要價值。

2 DCE-MRI技術(shù)在TAO活動性評估方面的研究

動態(tài)對比增強磁共振成像（dynamic contrastenhanced MRI, DCE-MRI）是通過注射釓對比劑，反映組織微循環(huán)狀態(tài)的成像方法，可動態(tài)觀察器官血液灌注情況，了解不同組織的血液供應特點，反映生理和病理情況下組織的血流動力學改變[16]。DCE-MRI有多種后處理灌注模型及參數(shù)，可為TAO的活動性分期提供豐富的影像學信息?；衾俚萚17]運用DCE-MRI技術(shù)定量分析非活動期TAO 患者EOM 受累情況，發(fā)現(xiàn)容積轉(zhuǎn)移常數(shù)在正常對照組中較高，表明正常眼外肌血供豐富，血管通透性極高，提示DCE-MRI 可以用來評價眼外肌的微循環(huán)狀態(tài)。JIANG 等[18]發(fā)現(xiàn)非活動期TAO 患者DCE-MRI 的達峰時間延長，下直肌增強率、清除率及上直肌清除率均顯著低于活動期組，提示非活動期TAO 的微循環(huán)損害和細胞間隙減少更為嚴重。上述研究表明TAO 患者的疾病活動性與EOM微循環(huán)之間存在一定相關(guān)性，DCE-MRI 參數(shù)指標在TAO 活動性分期的評估中具有重要意義，但目前DCE-MRI 在TAO 中的研究較少，相關(guān)參數(shù)定量分析缺乏實驗數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，在TAO活動性評估中的應用價值還有待進一步探索。

3 彌散磁共振成像技術(shù)在TAO 活動性評估方面的研究

彌散磁共振成像技術(shù)可無創(chuàng)性檢測體內(nèi)水分子的微觀運動，反映組織的病理變化情況，現(xiàn)該技術(shù)已被廣泛應用于TAO 活動性的評估。常規(guī)的彌散磁共振成像技術(shù)如彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）等在眼眶結(jié)構(gòu)顯示方面存在磁敏感偽影大，圖像質(zhì)量差等問題，故衍生出一系列相應的高階彌散磁共振成像技術(shù)來彌補其不足，如磁共振高清DWI（readout segmentation of long variable echo-trains DWI, RESOLVE DWI）、快速梯度自旋回波刀鋒技術(shù)DWI（turbo gradient and spin-echo BLADE DWI, TGSE-BLADE-DWI）、高清DTI（readout-segmented of long variable echo-trains DTI, Resolve DTI）技術(shù)、基于分段讀出平面回波成像的DTI（readoutsegmented echo-planar imaging based DTI,rsEPI-DTI）等。

3.1 DWI

DWI在細胞水平上提供關(guān)于水分子微觀運動的信息，其定量參數(shù)表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）反映局部組織內(nèi)水分子的運動和交換功能，TAO 患者病程中EOM 的病理改變不同其ADC 值也不相同，故EOM 的ADC 值可作為一種可靠的定量指標，為傳統(tǒng)的SIR 值評估TAO 的活動性提供了一種補充工具[19]。已有多項研究提出ADC 值可以幫助診斷TAO 和區(qū)分其活動性[20]。王斐斐等[21]采用RESOLVE DWI 研究發(fā)現(xiàn)TAO 患者的ADC 值高于正常對照組，且活動期ADC值高于非活動期。FU等[22]將讀出平面回波成像的DWI 和TGSE-BLADE-DWI 技術(shù)應用于TAO 患者并進行比較，結(jié)果表明TGSE-BLADE-DWI 在EOM 可視化中提供了更高的圖像質(zhì)量，更少的磁化偽影和幾何失真，并在檢測TAO活動性方面表現(xiàn)出相同的性能。RAZEK 等[23]發(fā)現(xiàn)TAO 患者淚腺的ADC 值與CAS 呈正相關(guān)，提示淚腺ADC 值也可作為TAO 診斷和疾病活動性的預測指標。WU 等[24]認為EOM 的ADC 值可作為評價TAO 患者臨床活動性和監(jiān)測療效的定量指標。上述研究表明活動期TAO患者因炎癥浸潤，受累組織含水量增多、擴散能力增強，ADC 值較高，說明ADC值對預測TAO的活動性有良好的臨床價值和理論基礎(chǔ)，隨著高清成像技術(shù)的發(fā)展與運用，DWI將為TAO患者分期提供更加準確、客觀的信息。

3.2 DTI

DTI 技術(shù)是DWI 技術(shù)的深入和發(fā)展，它的成像原理是檢測組織中水分子因布朗運動而產(chǎn)生的信號差異?？赏ㄟ^各向異性分數(shù)（fractional anisotropy,FA）、平均彌散系數(shù)（mean diffusivity, MD）等參數(shù)提供更多關(guān)于組織微結(jié)構(gòu)變化的信息。Resolve DTI序列與常規(guī)DTI 相比，可得到更清晰的圖像，能更好地觀察視神經(jīng)結(jié)構(gòu)，減少測量偏差[25]。目前FA 值在TAO 活動期評估的應用方面存在爭議，LEE 等[26]發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)FA值與CAS呈明顯正相關(guān)，而張小輝等[27]則發(fā)現(xiàn)FA 與CAS 值呈負相關(guān)，造成這一差異的部分原因可能與TAO 患者的嚴重程度不同有關(guān)，前者TAO 患者眼肌腫脹較明顯。曹一楊等[28]通過rsEPI DTI 技術(shù)定量測量患者淚腺來判斷TAO的活動性，發(fā)現(xiàn)以淚腺FA≤0.316 聯(lián)合淚腺ADC≥1.626×10-3mm2/s 為臨界值可提高患者活動性分期的診斷效能。CHEN 等[29]用相同的方法對TAO 患者進行研究，發(fā)現(xiàn)淚腺FA 值為0.322 和ADC 值為1.604×10-3mm2/s 可作為診斷活動性TAO 的臨界值。CHEN 等[30]探討rsEPI-DTI 技術(shù)評估TAO 患者EOM 和視神經(jīng)微觀結(jié)構(gòu)變化以及評估疾病活動性的能力，結(jié)果表明內(nèi)直肌MD 值對TAO 患者具有最佳的診斷分期效能。張小輝等[31]通過Resolve DTI 技術(shù)評估TAO 患者視神經(jīng)微結(jié)構(gòu)的損傷，為視神經(jīng)的早期損傷提供客觀依據(jù)，為甲狀腺相關(guān)性視神經(jīng)病變的早期治療提供幫助。以上研究表明DTI 技術(shù)能夠定量測量TAO 患者視神經(jīng)和淚腺FA值來幫助確定其分期，而且FA 值聯(lián)合其他參數(shù)可提高TAO 患者活動性分期的診斷效能，但是DTI 技術(shù)在定量評估TAO活動性方面的應用還存在爭議，后續(xù)可開展多中心、多種成像技術(shù)的橫向?qū)Ρ妊芯浚瑸門AO活動性評估提供更多更有價值的影像學信息。

4 mapping技術(shù)在TAO活動性評估方面的研究

4.1 T2 mapping

T2 mapping技術(shù)可定量測量組織的T2 RT，反映組織含水量，TAO 活動期的T2 RT 值隨EOM 含水量增加而增加。多項研究[32-33]表明TAO 活動期患者T2 RT大于非活動期患者，且患者T2 RT 與CAS 及眼部癥狀和體征（視力、眼球運動、復視和眼球突出度）均呈正相關(guān)，這表明T2 RT 能很好地反映患者EOM 的炎癥狀態(tài)。陳文等[34]認為EOM T2 RT 有助于區(qū)分活動期及非活動期TAO，并提出當EOM T2 RT≥116.5 ms 時可判斷TAO 處于活動期。LUO 等[35]則發(fā)現(xiàn)TAO 患者眼壓與EOM T2 RT 值成正比，表明T2 mapping 技術(shù)可以間接反映TAO患者眼壓的變化，并為高眼壓治療提供必要的客觀依據(jù)。DAS 等[36]發(fā)現(xiàn)TAO 患者EOM 的T2 RT 與CAS 和SIR 結(jié)果相關(guān)，該研究發(fā)現(xiàn)與SIR 相比，T2 RT 的測量對疾病活動性的評價更穩(wěn)健。WU 等[37]對TAO患者的淚腺進行多參數(shù)定量成像，發(fā)現(xiàn)淚腺的T2 RT是區(qū)分TAO患者分期的理想指標。有的學者還發(fā)現(xiàn)T2 mapping 技術(shù)可以用來預測TAO 患者激素治療的療效，ZHAI 等[38]研究T2 mapping 和T2 非對稱回波的最小二程估算法迭代水脂分離技術(shù)在TAO 患者的應用，定量測量得到EOM 的T2 RT 平均值和水分數(shù)最大值可能成為預測其治療療效的指標。ZHAI 等[39]比較T2 mapping和脂肪抑制T2 mapping預測TAO患者糖皮質(zhì)激素治療效果，發(fā)現(xiàn)脂肪抑制T2 mapping優(yōu)于傳統(tǒng)的T2 mapping。上述研究表明T2 mapping能夠為TAO患者的診斷、分期和療效預測提供一種非侵入性的定量工具，但目前T2 mapping 技術(shù)主要應用于EOM 活動性的判斷，對于淚腺、眼眶脂肪判斷的研究報道較少，在未來的研究中有待進一步探索。

4.2 T1 mapping

T1 mapping技術(shù)可定量測量組織的T1 RT，無創(chuàng)性反映不同組織的性質(zhì)及纖維化程度。滕劍等[40]利用T1 mapping 技術(shù)比較活動期組和非活動期組TAO患者之間EOM 中信號強度最高區(qū)域（“熱點”）和最低區(qū)域（“冷點”）的T1 RT，發(fā)現(xiàn)活動期患者的T1 RT 冷點值顯著高于非活動期，且T1 RT 冷點值與CAS 呈正相關(guān)。CHEN 等[41]也得出T1 RT 冷點值、SIR 與CAS 呈正相關(guān)，T1 RT 冷點值≥1000 ms 和SIR≥2.9 綜合判斷EOM 的活動性具有最佳的分期效能和敏感性。以上結(jié)果表明T1 mapping 技術(shù)獲得的T1RT 值可以提供除EOM炎性水腫以外的其他病理信息，從而幫助有效判斷TAO 的活動性，為臨床選擇個性化治療策略建立更大的信心。MA 等[42]通過測量TAO 患者在T1 mapping 上的細胞外體積（extracellular-volume,ECV）分數(shù)和STIR 上的SIR，發(fā)現(xiàn)活動期TAO 患者組的SIR 顯著升高，非活動期組ECV 與膠原體積分數(shù)和細胞外間隙成分呈正相關(guān)，且ECV＞48.1%，篩查非活動期TAO 患者EOM 纖維化的特異性為93.3%。上述研究表明T1 mapping 技術(shù)可無創(chuàng)性定量評估TAO 患者眼眶病理變化，是一種有效輔助臨床決策的工具。

綜上，mapping 技術(shù)能夠定量測量T2 RT 值、T1 RT 值和ECV，分別從EOM 的含水量、脂肪浸潤程度、纖維化等方面反映TAO 患者EOM 的病理生理改變，而且聯(lián)合其他參數(shù)可能會有效提高TAO的分期效能，提高結(jié)果的可靠性。

5 磁化傳遞成像技術(shù)在TAO 活動性評估方面的研究

磁 化 傳 遞 成 像（magnetization transfer imaging, MTI）技術(shù)通過描述組織中自由氫原子核與結(jié)合于大分子上的氫原子核之間的磁化傳遞過程，間接反映大分子結(jié)構(gòu)微觀神經(jīng)病理變化。一方面通過施加偏共振飽和脈沖抑制周圍組織的信號，增加對比度，另一方面可以通過磁化傳遞率（magnetization transfer ratio, MTR）間接反映組織中大分子含量，了解生物組織學特性[43]。HU 等[44]和周江等[45]將該技術(shù)應用于TAO患者，發(fā)現(xiàn)TAO活動期患者的EOM的MTR明顯低于非活動期患者，MTR 與CAS 呈負相關(guān)，且與SIR 及ADC 值相比，MTR 可以提高區(qū)分疾病活動性和CAS預測的性能。蔣文昊等[46]也發(fā)現(xiàn)TAO患者活動期和非活動期的淚腺MTR 存在顯著差異，而且淚腺MTR也與CAS 呈負相關(guān)，證實了應用淚腺MTI 定量參數(shù)判斷TAO 臨床活動性的可行性。綜上所述，MTR 可以間接反映EOM和淚腺的纖維化程度，有助于區(qū)分疾病活動性和CAS的預測，但是MTR在TAO的應用尚不成熟，可能受到包括脈沖序列、B1 場、有效翻轉(zhuǎn)角度和偏移量在內(nèi)的多重因素影響，期待未來不受上述因素影響的MTI 技術(shù)發(fā)展為常規(guī)MRI 序列的補充手段，以提高TAO臨床活動性分期的評估能力。

6 人工智能技術(shù)在TAO活動性評估方面的研究

隨著人工智能的發(fā)展，近年來影像組學及深度學習的研究逐年增多，并廣泛應用于多種疾病的診斷、鑒別診斷及預后分析。LIN 等[47]基于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡的深度學習系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡能夠從MRI 圖像中自動檢測出活動期的TAO 患者，并能規(guī)范TAO的診斷過程，輔助治療決策。HU等[48]通過評估EOM 的T2 RT 直方圖特征，發(fā)現(xiàn)最小T2 RT 和病程可能是預測TAO 患者活動期和糖皮質(zhì)激素治療療效的指標；LIU 等[49]也發(fā)現(xiàn)T2 RT 直方圖特征可以預測TAO 患者糖皮質(zhì)激素治療的療效，所以基于直方圖特征的諾模圖可以幫助選擇激素治療獲益最大的TAO患者。WU 等[50]建立了一個基于視神經(jīng)的水-脂肪成像影像組學模型，并將其與常規(guī)影像在區(qū)分TAO伴或不伴視神經(jīng)病變方面的診斷性能進行比較，結(jié)果表明影像組學可為TAO患者早期視神經(jīng)病變提供可靠、客觀的影像學依據(jù)。綜上，通過人工智能提取TAO患者的影像特征，可以反映疾病的病理生理過程，進而輔助臨床早期診斷、早期治療、改善患者預后，這符合精準醫(yī)療的策略，但這方面的研究不多。

7 總結(jié)與展望

T2WI-FS、DWI等技術(shù)測量得到的SIR、ADC可用于評估EOM 及淚腺含水量和水分子彌散運動；此外，STIR 技術(shù)還可得到眼眶脂肪的SIR，Dixon 技術(shù)可測量EOM 的FF，這些參數(shù)都在TAO 患者炎癥水腫期增加，有助于活動期與非活動期患者的鑒別。DCE-MRI可通過多參數(shù)定量及半定量分析EOM微循環(huán)狀態(tài)，提高判斷TAO活動性的準確性，但其具有需要使用對比劑、檢查時間相對較長的缺點。DTI 通過對視神經(jīng)及淚腺的FA 值和EOM 的MD 值的變化對TAO 患者進行分期，mapping 技術(shù)可為EOM 含水量及纖維化提供客觀證據(jù)，MTR 間接反映EOM 和淚腺的纖維化程度，此外，影像組學與深度學習技術(shù)的發(fā)展為深入挖掘TAO 患者眼眶影像學數(shù)據(jù)提供了強有力的工具。多模態(tài)MRI 技術(shù)通過定量測量，可以更加客觀地判斷TAO 的活動性，彌補臨床上用CAS 評估TAO 活動性的不足，甚至為TAO 發(fā)病機制的研究提供線索。但目前各類MRI技術(shù)及其參數(shù)值對于區(qū)分TAO患者活動期及嚴重程度方面并沒有形成統(tǒng)一的標準，故應用MRI技術(shù)進行大樣本、多中心研究實現(xiàn)TAO患者分期標準化是未來的研究方向。此外，血氧水平依賴功能MRI可評估肌肉的血流量和耗氧量變化，MR 彈性成像可觀察組織的纖維化發(fā)展情況，在TAO患者眼外肌病理變化的評估中可能也具有較大潛力，期待未來更多有價值的技術(shù)和研究為TAO 的活動性評估提供更多影像學依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：龔霞蓉設計本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；張應從起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；畢秋、張潔、李青芮、王倩、李琛蓉、成長鑫獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；龔霞蓉獲得了云南省高層次衛(wèi)生計生人才培養(yǎng)基金項目資助。全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。