塔吉姑麗·吐遜，張文定，節(jié)陽華*

1.新疆醫(yī)科大學第四臨床醫(yī)學院，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000

腫瘤微環(huán)境包括免疫、炎性、酸性、缺氧微環(huán)境等。 中晚期結直腸癌炎性微環(huán)境中炎性細胞因子通過引起DNA 的損傷、抑癌基因的突變、轉錄因子及信號通路的激活來促進腸上皮細胞的異常增殖，促進腫瘤的發(fā)生。 而在免疫微環(huán)境主要通過激活免疫抑制性信號通路，增強免疫抑制性代謝使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸進而促進結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展、復發(fā)及轉移。 中晚期結直腸癌相關的腸道微生物群落也與一些免疫反應有關，在腫瘤微環(huán)境免疫調控中起重要作用。 湯釗猷院士[1]提出：對付腫瘤不能僅靠消滅，還需要重塑腫瘤所處的微環(huán)境，讓腫瘤患者能夠實現(xiàn)帶瘤生存。 隨著腫瘤炎性微環(huán)境、免疫微環(huán)境等研究的深入，為中晚期結直腸癌的臨床治療提供了新的契機。 現(xiàn)將對中晚期結直腸癌炎性及免疫微環(huán)境的中醫(yī)藥調控研究進展作一綜述。

1 炎性微環(huán)境與中晚期結直腸癌

慢性炎癥與腫瘤的發(fā)病機制是近年來研究的重點。1863 年，德國病理學家VIRCHOW 首次提出“腫瘤來源于慢性炎癥”的觀點[2]。 近幾年相關調查研究顯示,多種腫瘤發(fā)生均與炎癥持續(xù)刺激相關,腸黏膜慢性炎癥是誘發(fā)結直腸癌的高危因素[3]。 目前研究認為，腫瘤炎性微環(huán)境中充斥大量的炎性細胞因子、趨化因子及前列腺素類物質，這些物質可以引起DNA 損壞、抑癌基因的失活和原癌基因的過表達，最終引起細胞惡性轉化形成腫瘤[4]。 炎性微環(huán)境與癌細胞之間相互依存、相互促進，如炎性微環(huán)境促進細胞癌變，癌細胞又會加重腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應，使炎癥持續(xù)存在。 促炎細胞因子的誘導起源于上皮細胞中NF-κB 和STAT3 活化的結果， 并且在支持結直腸腫瘤發(fā)生中起重要作用[5]。 炎性微環(huán)境中的細胞炎性因子作為癌基因的起始因子又或作為啟動因子來提高癌基因表達。活化的NF-κB 支持炎性環(huán)境促進腫瘤進展，周圍組織侵襲及血管生成被認為是結直腸癌發(fā)生轉移的關鍵分子[6]。 結直腸癌免疫微環(huán)境中的固有免疫細胞TAMs 分泌的IL-6可通過激活結直腸癌細胞中IL-6R/STAT3 信號通路，減少藥物誘導的腫瘤細胞凋亡[7]。 有文獻報道，削弱巨噬細胞依賴的IL-6 的分泌能夠阻斷IL-1β的激活，進而減少結腸炎相關的結直腸癌的發(fā)生[8]。IL-17 是促進結腸炎的重要因子，在炎癥相關的免疫微環(huán)境的T 細胞募集中發(fā)揮關鍵作用；同時IL-17 會誘導Th17 的凋亡，破壞Treg/Th17 的平衡，促進炎癥相關的結直腸癌的發(fā)生發(fā)展。 腫瘤微環(huán)境中的細胞炎性因子不僅可以增加血管通透性， 聚集炎性細胞到腫瘤部位放大局部炎癥效應， 還可以刺激腫瘤細胞周圍血管和淋巴管的生長，誘導基因突變加快細胞癌變[9]。 中晚期結直腸癌觸發(fā)的炎癥反應通過破壞其微環(huán)境內(nèi)穩(wěn)態(tài)，形成有利于結直腸癌細胞生長的炎性微環(huán)境促進結直腸癌的發(fā)生與發(fā)展。

2 免疫微環(huán)境與中晚期結直腸癌

腫瘤免疫微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用，既能抑制癌細胞增殖，也能促進免疫逃逸加快癌細胞分化轉移。中晚期結直腸癌免疫微環(huán)境中含有較豐富的M1 型巨噬細胞（又稱抑癌型巨噬細胞）具有促炎特性,通過NF-κB 通路在宿主對腫瘤細胞的免疫防御反應中起關鍵作用。 而M2 型巨噬細胞具有抗炎特性，可通過分泌免疫抑制性細胞因子IL-10 和TGF-β 促進腫瘤免疫逃逸，加快結直腸癌的發(fā)生[10]。 NK 細胞具有廣泛的抗腫瘤特性，而在中晚期結直腸癌中免疫微環(huán)境通過免疫抑制性因子TGF-β 下調NK 細胞NKG2D 受體的表達來發(fā)揮作用。 免疫抑制誘導與腫瘤相關的中性粒細胞的自噬，會促使結直腸癌細胞產(chǎn)生促轉移的OSM 和MMP9， 促進結腸炎相關的結直腸癌的侵襲轉移[11]。在結直腸癌免疫微環(huán)境中癌細胞的表達，可能影響樹突狀細胞的抗炎因子，促進腫瘤免疫逃逸[12]。結直腸癌組織中Treg 細胞水平升高能夠抑制炎性細胞及相關因子，從而降低免疫細胞的殺傷作用。研究結果顯示，結直腸癌細胞衍生的Wnt 蛋白在活化的CD4＋T 細胞中抑制Ⅱ型干擾素表達，增加IL－17A 的表達，從而破壞細胞免疫功能，抑制結直腸癌細胞凋亡。 B 細胞通過充當抗原提呈細胞，產(chǎn)生高親和力抗體和分泌抗腫瘤細胞因子來支持抗腫瘤免疫反應[13]。 近年有研究證明，Bregs 在腫瘤相關的免疫反應中發(fā)揮著重要的作用[14]。因此，在免疫微環(huán)境中減少免疫抑制細胞的浸潤激活T 細胞功能，增強抗腫瘤B 細胞的活性，逆轉M2 型巨噬細胞的極化對恢復抗腫瘤免疫具有重要意義。

3 中醫(yī)對結直腸癌炎性微環(huán)境的認識

中醫(yī)學認為，在機體正氣虧虛、陰陽失衡的狀態(tài)下、外邪容易入侵并積聚體內(nèi)，腫瘤微環(huán)境中正邪相爭的動態(tài)演化過程決定腫瘤的發(fā)展與轉歸?！端貑枴り庩枒蟠笳摗吩?“陰陽者，天地之道也……治病必求于本。 ”“陰陽失調”是惡性腫瘤形成的關鍵，腫瘤微環(huán)境中陰陽平衡不斷被打破會促進腫瘤的惡性發(fā)展[15]。 從中醫(yī)學角度解釋腫瘤炎性微環(huán)境，其本質上屬于中醫(yī)學“痰”的范疇，痰與炎性微環(huán)境可以認為是中西醫(yī)對同一病理產(chǎn)物不同的理解[16]。腫瘤微環(huán)境中積累的炎性物質實際上就是機體津液代謝失常，濕濁內(nèi)生，濕聚而成的“痰”。 熱、痰、瘀、濕等病邪搏結，積漸生變，釀生癌毒。 癌毒進一步損傷五臟六腑，阻滯氣血運行，繼而又產(chǎn)生氣滯、痰凝、血瘀等，如此反復，邪與毒相互兼夾搏結，最終形成腫瘤[17]。 《靈樞·水脹》中記載“寒氣客于腸外與衛(wèi)氣相搏……惡氣乃起，息肉乃生”，表明全身陽虛狀態(tài)下，邪氣與衛(wèi)氣相搏，外邪積聚。 這一過程與腫瘤炎性微環(huán)境中的炎癥通過持續(xù)刺激引起基因突變，使機體陰陽失衡，促使炎性微環(huán)境中的組織異常生長形成腫瘤的“炎-癌轉化”過程較相似[18]。 Kim 等[19]發(fā)現(xiàn)，中藥有效成分黃芩素可抑制NF-κB 信號通路，并通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ，調節(jié)CRC 細胞的凋亡、遷移、侵襲和炎癥反應。 綜上，腫瘤炎性微環(huán)境是機體正氣虧虛，正邪相搏，氣血阻滯，痰瘀互結，津液代謝失常陰陽失衡的狀態(tài)。

4 中醫(yī)對結直腸癌免疫微環(huán)境的認識

腫瘤微環(huán)境中的免疫環(huán)境對腫瘤發(fā)生發(fā)展具有重要作用。 腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視與攻擊是通過其表面相關免疫檢查點受體實現(xiàn)。 免疫抑制性巨噬細胞、免疫抑制因子及抑制性T 細胞的產(chǎn)生，以及淋巴因子的異常等都是引起免疫逃逸的因素[20]。 腫瘤免疫抑制核心病機包括脾氣虧虛，氣血生化乏源，正氣虛弱導致免疫功能低下，能量代謝失常。 正氣虧虛為主，以腎精虛衰、精血生化不足、精髓異化、貽害正氣為形成中晚期結直腸癌免疫抑制微環(huán)境的主要病機。 近年來，中醫(yī)多以營衛(wèi)理論、正氣虧虛、脾虛精虧來解釋中晚期結直腸癌免疫微環(huán)境，腫瘤微環(huán)境是機體營衛(wèi)與癌邪的斗爭的場所，結直腸癌免疫抑制微環(huán)境是機體正氣虛損狀態(tài)。 中晚期結直腸癌免疫逃逸機制類似于中醫(yī)學之“邪氣”伏入，而免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞機制類似于中醫(yī)學“衛(wèi)氣”抗邪?！盃I氣”如同機體組織中的營養(yǎng)成分，給予免疫系統(tǒng)潤養(yǎng)與支持。 李仝等據(jù)《靈樞·水脹》篇關于積聚的論述，提出營衛(wèi)是腸道的生理屏障，營衛(wèi)不和是結直腸癌發(fā)病的關鍵[21]，機體營衛(wèi)失護使腫瘤細胞與免疫微環(huán)境相適應而逃離機體免疫系統(tǒng)攻擊。 中醫(yī)之衛(wèi)氣與西醫(yī)之免疫同時具有“淺隱”“激發(fā)”“趨病”的特性[22]。 衛(wèi)氣具備免疫系統(tǒng)的功能，通過激發(fā)衛(wèi)陽，溫陽化氣，調養(yǎng)脾胃從而調和營衛(wèi)，能夠有效地改善腫瘤免疫微環(huán)境[23]。 中晚期結直腸癌中多表現(xiàn)為腎精虛衰、精血生化不足，中醫(yī)藥調控應注重培補腎中精氣，使其能夠扶正祛邪。鑒于中晚期結直腸癌免疫抑制微環(huán)境中脾虛，以健脾益氣法糾正免疫抑制狀態(tài)，改善免疫細胞的能量供給，恢復機體正常免疫[24]。中晚期結直腸癌免疫微環(huán)境中衛(wèi)氣即免疫狀態(tài)、邪氣即腫瘤負荷，衛(wèi)氣與邪氣相互抵抗，免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞的效率，不僅與患者自身免疫功能強弱有關，也與腫瘤相關免疫逃逸相關。

5 中醫(yī)藥調控中晚期結直腸癌

結直腸癌屬于中醫(yī)學“腸積”“積聚”“癥瘕”等范疇，多為正氣虧虛、本虛標實，虛則正虛，實則熱毒內(nèi)結、痰凝血瘀。 中晚期結直腸癌病機特點為正氣虛損、邪氣停滯。因此，治療從中醫(yī)辨證論治出發(fā)，本虛以扶正固本，標實以清熱解毒、活血化瘀、散結化痰為法，調控中晚期結直腸癌炎性、免疫微環(huán)境。

5.1 正虛為本——扶正固本為基本治法

中晚期結直腸癌病機可以歸結為正氣虧虛癌毒致病。 正如《素問·刺法論》所云:“正氣存內(nèi)，邪不可干?！逼渲?，“正”指的是機體抗邪能力，“邪”則是各種致病因素。疾病的發(fā)生與轉歸為正邪斗爭的過程，其中正氣的盛衰起決定性作用。 正氣虧虛可認為是腫瘤免疫抑制微環(huán)境的共性病機，在慢性炎癥中由于缺乏正常的負反饋機制，免疫抑制會持續(xù)發(fā)生[25]。中晚期結直腸癌主要以脾氣虛為主，健脾補氣，扶正固本法通過協(xié)助后天之本，益氣血生化之源，調整腸道內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)調控結直腸癌免疫微環(huán)境，抑制腫瘤細胞生長防止腫瘤復發(fā)和轉移。 李道睿等[26]通過實驗研究證實，參芪扶正注射液可通過改善Th1/Th2細胞因子網(wǎng)絡平衡，減少效應性T 細胞的凋亡調控腫瘤微環(huán)境免疫逃逸。邱曉等[27]通過實驗研究證實，扶正固本湯通過調控腫瘤免疫微環(huán)境增強患者體質降低中晚期腫瘤患者腎毒性、消化道毒性。有關實驗研究表明，扶正固本類中藥及其組分能有效抑制結直腸癌細胞增殖，誘導細胞凋亡，促進細胞自噬，抑制血管生成，在放療和化療的配合中也起到抗結直腸癌的作用[28]。 綜上，扶正固本類中藥在免疫微環(huán)境中可通過干預免疫因子水平的表達，多靶點調節(jié)免疫細胞異常，從而調節(jié)炎性環(huán)境[29]。也可以通過逆轉腫瘤微環(huán)境免疫逃逸，抑制結直腸癌細胞周圍血管的生成，防止癌細胞周圍炎性因子的聚集等途徑調控腫瘤微環(huán)境。

5.2 邪實為標——解毒、化瘀、化痰為治療法則

熱毒蘊結是結直腸癌發(fā)病機制之一，熱毒貫穿其發(fā)生發(fā)展的整個過程，清熱解毒法抗炎清熱，應當貫穿中醫(yī)治療結直腸癌的始末。 根據(jù)《仁齋直指附遺方論》“癌者上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂，熱毒深藏”記載，表明腫瘤的發(fā)生跟熱毒密切相關。 清熱解毒類中藥作為清熱解毒法的物質基礎，不僅能夠抗內(nèi)毒素、抗炎，而且能提高機體免疫能力，在中晚期結直腸癌中醫(yī)治療中必不可少。 有研究證實，黃芩湯可以減緩腸道炎癥，抑制腫瘤增殖，減少中性粒細胞聚集，對腫瘤免疫微環(huán)境具有潛在的調節(jié)作用[30]。實驗研究證明，清熱解毒類中藥成分槐樹堿具有抗炎、改善炎性微環(huán)境的作用，其作用機制主要通過NF-κB，JAK-STAT 信號通路發(fā)揮作用[31]。 中藥山銀花、忍冬藤、梔子、穿心蓮、玄參、仙鶴草均可抑制NF-κB 與DNA 的結合，抑制NF-κB 的激活從而起到抗炎作用。 清熱解毒類中藥在腫瘤免疫微環(huán)境中的作用機制，主要是通過抑制NLRP3 炎性反應小體激活，減少炎性反應降低NK 細胞凋亡，使得NK細胞在腫瘤免疫微環(huán)境中起到免疫監(jiān)視作用并殺傷腫瘤細胞以此控制感染[32]。小檗堿廣泛存在于黃連、黃柏等清熱解毒類中藥中，其主要通過調節(jié)Wnt 信號通路、上調cAMP 水平引起癌細胞凋亡來調控中晚期結腸癌[33]。 而且，仙連解毒方具有促進細胞死亡、調節(jié)免疫微環(huán)境、預防結直腸癌的作用[34]。《血證論》曰：“瘀血在經(jīng)絡臟腑之間，則結為癥瘕，瘕者或聚或散，氣為血滯，則聚而成形。 ”活血化瘀應當貫穿腫瘤治療始終。 瘀血為腫瘤重要病因之一，活血化瘀法能夠祛邪消瘤，改善微循環(huán)。 活血化瘀類中藥通過降低血液黏稠度，改善血流狀態(tài)，防止腫瘤細胞周圍血管新生來阻止腫瘤轉移。 川芎有效成分川芎嗪通過改善血液高凝狀態(tài)，調控腫瘤微環(huán)境而抑制腫瘤細胞轉移。 相關實驗研究結果顯示，活血化瘀藥可以通過調理腫瘤炎性微環(huán)境成分，進而調節(jié)免疫平衡起到抗腫瘤效果[35]。 活血化瘀法通過改善局部血循環(huán)，有效緩解瘀血引起的癌痛?；钛鏊幍ⅰ⒊嗌帜芤种平瘘S色葡萄球菌的生長，赤芍、川芎能抑制腸道致病菌生長等。 活血化瘀類中藥通過不同的途徑作用于不同的靶點，從而抑制腫瘤細胞的生長和轉移[36]。 痰氣互結，日久聚而成積，化痰軟堅用于腫瘤的痰瘀互結、氣滯痰阻之證。散結類中藥通過有效降低MMP-2 的表達而削弱癌細胞遷移能力，干預腫瘤相關成纖維細胞，進而抑制腫瘤細胞侵襲和轉移[37]。 化痰軟堅類中藥能夠抑制腫瘤細胞的生長，亦能減少或抑制惡性腫瘤周圍炎性分泌物的產(chǎn)生，從而提高機體免疫能力及改善臨床癥狀。清熱解毒、活血化瘀、化痰軟堅法聯(lián)合扶正固本，應貫穿腫瘤治療的始終，糾正機體內(nèi)微環(huán)境失調，增強機體抗邪能力，祛邪固本，發(fā)揮中醫(yī)藥治療中晚期結直腸癌中的優(yōu)勢。

6 小結與展望

近年來，研究者從中醫(yī)藥理論出發(fā)，對中晚期結直腸癌炎性及免疫微環(huán)境進行了深層次多方位的研究，其中提出的一些觀點具有創(chuàng)新性強，研究前景比較廣泛的特點。越來越多的研究表明，炎性與免疫微環(huán)境在結直腸癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，是影響中晚期結直腸癌患者生存預后的關鍵。 中醫(yī)藥調控中晚期結直腸癌炎性微環(huán)境，是通過中藥復方及單體多靶點作用于微環(huán)境中的炎性信號通路、調控炎癥細胞的增殖來共同抑制腫瘤發(fā)展和轉移。 而對免疫微環(huán)境的調控，是通過增強機體免疫監(jiān)視功能、抑制免疫逃逸來達到抗腫瘤細胞轉移目的。 隨著中醫(yī)藥研究的發(fā)展，中藥在使用單藥及復方制劑干預腫瘤微環(huán)境，改善中晚期結直腸癌患者生活質量，增強機體免疫功能延長生存期限等方面發(fā)揮顯著優(yōu)勢。 但與此同時存在以下幾個問題：大多數(shù)觀點多基于中醫(yī)理論與中晚期結直腸癌炎性和免疫微環(huán)境特點推斷得出，缺乏相應的臨床實驗研究證據(jù)，需要設計相關實驗進一步驗證；目前大部分研究為動物模型研究或臨床回顧性研究，缺乏相對應的臨床轉化；以中醫(yī)藥理論解釋中晚期結直腸癌炎性及免疫微環(huán)境均有一定局限性，并且用任何單一的中藥干預腫瘤炎性及免疫微環(huán)境也無法體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治思想。 綜上所述，目前尚不能完全解釋中醫(yī)藥與中晚期結直腸癌炎性及免疫微環(huán)境之間的理論聯(lián)系，如何調節(jié)腫瘤微環(huán)境與人體的陰陽平衡、改善腫瘤患者生活質量、延長生存時間等相關研究仍待深入。