上官雪麗，周牧之，柳玉佳，許潛，指導(dǎo)：曠惠桃

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren syndrome，pSS）是一種以淋巴細(xì)胞增殖與外分泌腺體進(jìn)行性損傷為特點的慢性炎癥性自身免疫病[1-2]。pSS是僅次于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的第二大自身免疫性疾病，女性患病率通常是男性的10～15倍[3]，我國人群患病率為0.33%～0.77%[4]。pSS臨床表現(xiàn)輕重不一，95%患者表現(xiàn)為口干、眼干、齲齒等外分泌腺功能障礙，33%患者會累及神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、感官系統(tǒng)等，甚至引發(fā)心理疾病[5]。目前，尚無免疫抑制劑被批準(zhǔn)用于pSS，現(xiàn)行的治療策略主要依賴于有限的證據(jù)和臨床經(jīng)驗[6]，雖然部分緩解了pSS患者的腺外癥狀，但其療效仍較為局限[7]。pSS屬中醫(yī)學(xué)“燥痹”范疇，中醫(yī)藥治療取得一定療效[8]。湖南省名中醫(yī)曠惠桃教授認(rèn)為“津液虧虛”是燥痹的核心環(huán)節(jié)，謂之“初在肺胃，久及肝腎，漸成瘀毒”，并以燥痹湯和滋腎清熱湯治之。燥痹湯是曠教授經(jīng)驗方，根據(jù)《溫病條辨》益胃湯及劉渡舟教授養(yǎng)津益胃湯加減而成，具有滋潤肺胃、養(yǎng)陰生津之功，臨床療效顯著[9]。本研究采用燥痹湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療pSS肺胃陰虛證，觀察其臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年1月-2022年3月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院pSS肺胃陰虛證患者70例，采用隨機數(shù)字表法將患者分為試驗組和對照組各35例，均為女性。試驗結(jié)束時，試驗組1例因依從性問題退出研究，2例因隨訪中斷退出研究；對照組3例因隨訪中斷退出研究。2組最終各納入32例，脫落率為8.57%。試驗組平均年齡（50.75±8.80）歲，平均病程（37.09±12.56）月；對照組平均年齡（49.84±8.17）歲，平均病程（37.00±11.16）月。2組性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批（HN-LL-KY-2020-004-08）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：以2016 年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）與歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)[10]為疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且按該標(biāo)準(zhǔn)評分總和≥4。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]和《中醫(yī)診斷學(xué)》[12]制定肺胃陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：口燥咽干、雙目干澀、干咳無痰或痰少而黏、胃脘隱隱灼痛；次癥：潮熱盜汗、五心煩熱、兩顴潮紅、大便干結(jié)；舌脈：舌紅，少苔，脈細(xì)數(shù)。滿足主癥2項+次癥1項，結(jié)合舌脈即可明確辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③患者知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他風(fēng)濕免疫疾病；②合并心、肝、腎等器官或系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；③兒童及妊娠期、哺乳期女性等特殊人群；④對本研究涉及的中藥或西藥過敏；⑤近1個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素。

1.5 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

①患者基礎(chǔ)資料缺失，無法進(jìn)行基線資料評估；②患者依從性差，未按要求服用藥物或自行服用其他影響療效藥物；③患者因個人原因失訪或退出本臨床試驗。

1.6 治療方法

2組均要求清淡飲食，避免攝入辛辣刺激食物。對照組予硫酸羥氯喹片（批號C0112021035，上海上藥中西制藥有限公司，100 mg/片），200 mg/次，早晚餐時與餐同服。試驗組在對照組基礎(chǔ)上予燥痹湯：石斛10 g，南沙參10 g，麥冬15 g，生地黃15 g，枸杞子15 g，白芍15 g，川貝母5 g，延胡索5 g，甘草5 g。中藥飲片均由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供，由醫(yī)院煎藥房煎煮，每劑2袋，每袋200 mL，每次1袋，于早晚餐后半小時服用，2 次服藥間隔10 h。2 組均連續(xù)治療12周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)癥狀評分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]和《中醫(yī)診斷學(xué)》[12]，于治療前和治療后次日進(jìn)行中醫(yī)癥狀評分。按癥狀的無、輕、中、重，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計為0、1、2、3分，各項癥狀評分之和為中醫(yī)癥狀積分，評分越高表明癥狀越重。

1.7.2 唾液流率、淚液分泌

于治療前及治療后次日清晨檢測唾液流率及淚液分泌[13]。①唾液流率：囑患者禁食禁水1 h，清水漱口?；颊呷∽?，頭部前傾，唾液在無刺激條件下自然分泌并收集至無菌試管，測定15 min內(nèi)產(chǎn)生的非刺激性唾液量。②淚液分泌：取5 mm×35 mm濾紙片，在距一端5 mm處折疊為直角，將其置于眼瞼外1/3處結(jié)膜囊內(nèi)，另一端懸掛于眼外，5 min后測量濾紙濕潤長度。

1.7.3 干燥綜合征患者報告指數(shù)、干燥綜合征疾病活動指數(shù)

于治療前及治療后次日清晨評價患者干燥綜合征患者報告指數(shù)（ESSPRI）和干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI）[14]。①ESSPRI：患者從干燥、疼痛和疲勞3個方面評估疾病活動情況，是基于患者主觀感受的疾病活動度評價。每項單獨評分，依據(jù)癥狀由輕至重評為0～10 分，ESSPRI 最終得分為3 項評分均值。②ESSDAI：醫(yī)生從患者全身情況、淋巴結(jié)病、腺體受累、皮膚表現(xiàn)、關(guān)節(jié)異常、活動性肌肉病變、呼吸系統(tǒng)異常、泌尿系統(tǒng)異常、外周神經(jīng)系統(tǒng)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、血液系統(tǒng)異常及生物學(xué)指標(biāo)異常12個系統(tǒng)評估疾病活動情況并賦分，是基于客觀事實的疾病活動度評價。各系統(tǒng)單獨評分，依據(jù)病情活動程度由輕至重評為0～3分。0分為沒有活動性病變，1分為輕度活動，2分為中度活動，3分為重度活動，其中全身情況、腺體受累及生物學(xué)指標(biāo)異常這3個系統(tǒng)無重度活動，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常無輕度活動。另外按受累系統(tǒng)重要性不同分配以相應(yīng)的加權(quán)指標(biāo)，活動性肌肉病變權(quán)重為6分，呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常權(quán)重為5分，淋巴結(jié)病權(quán)重為4分，全身情況、皮膚表現(xiàn)權(quán)重為3分，其余系統(tǒng)權(quán)重為2分。ESSDAI最終得分為各系統(tǒng)評分及權(quán)重分的總和。

1.7.4 紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白G

于治療前及治療后次日清晨分別采集2組患者空腹靜脈血5 mL，送至湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科。采用魏氏法檢測紅細(xì)胞沉降率（ESR），采用免疫比濁法檢測C 反應(yīng)蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（IgG）[15]，以綜合評估患者炎癥水平和疾病活動度。

1.7.5 不良反應(yīng)

比較2組治療期間發(fā)生的不良事件，于治療前及治療后次日清晨分別行血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝功能（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、腎功能（尿酸、肌酐、腎小球濾過率）和常規(guī)心電圖檢查，統(tǒng)計各類不良事件的頻次及總不良反應(yīng)率，評估藥物的安全性。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)癥狀積分改善率（%）=（治療前中醫(yī)癥狀積分-治療后中醫(yī)癥狀積分）÷治療前中醫(yī)癥狀積分×100%。顯效：中醫(yī)癥狀積分改善率≥75%，ESR和CRP顯著改善或降至正常；有效：30%≤中醫(yī)癥狀積分改善率＜75%，ESR和CRP有改善；無效：中醫(yī)癥狀積分改善率＜30%，ESR和CRP無改善?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料用±s表示，符合正態(tài)性采用t檢驗，反之采用秩和檢驗；計數(shù)資料用方格表表示，采用卡方檢驗。以α=0.05為差異性界定標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

試驗組總有效率為96.88%（31/32），對照組為71.88%（23/32），試驗組臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組pSS肺胃陰虛證患者臨床療效比較（例）

2.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

治療前，2組中醫(yī)癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組中醫(yī)癥狀積分均較治療前顯著降低（P＜0.05），試驗組中醫(yī)癥狀積分顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

表2 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05

治療后4.34±1.81#*9.34±3.03#組別試驗組對照組例數(shù)32 32治療前14.28±2.77 13.84±2.25

2.3 2組治療前后唾液流率、淚液分泌比較

治療前，2組唾液流率、淚液分泌比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗組唾液流率、淚液分泌均較治療前顯著升高（P＜0.05），對照組唾液流率較治療前顯著升高（P＜0.05），且試驗組唾液流率、淚液分泌均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后唾液流率及淚液分泌比較（±s）

表3 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后唾液流率及淚液分泌比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05

組別試驗組對照組淚液分泌/（mm/5 min）3.49±1.60 5.79±1.57#*3.38±1.49 3.94±1.67時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)32 32 32 32唾液流率/（mL/15 min）0.84±0.55 1.61±0.57#*0.86±0.50 1.12±0.45#

2.4 2組治療前后干燥綜合征患者報告指數(shù)、干燥綜合征疾病活動指數(shù)比較

治療前，2組ESSPRI、ESSDAI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組ESSPRI、ESSDAI均較治療前顯著降低（P＜0.05），試驗組ESSPRI、ESSDAI均顯著低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后ESSPRI、ESSDAI比較（±s，分）

表4 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后ESSPRI、ESSDAI比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05

組別試驗組對照組ESSDAI 10.63±2.12 5.56±2.38#*10.75±2.46 8.94±2.56#時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)32 32 32 32 ESSPRI 9.13±1.43 4.97±1.93#*9.06±1.48 7.16±1.87#

2.5 2組治療前后紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白G比較

治療前，2組ESR、CRP、IgG差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗組ESR和IgG均較治療前顯著降低（P＜0.05），試驗組ESR和IgG均顯著低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后ESR、CRP、IgG比較（±s）

表5 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后ESR、CRP、IgG比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05

組別試驗組對照組IgG/（g/L）18.98±2.97 16.66±3.48#*18.30±3.69 18.65±3.06時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)32 32 32 32 ESR/（mm/h）24.41±7.89 19.41±6.07#*23.88±8.00 22.75±5.60 CRP/（mg/L）6.59±1.83 6.01±1.89 6.83±3.10 6.32±2.94

2.6 2組不良反應(yīng)率比較

2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。試驗組不良反應(yīng)率為3.13%（1/32），對照組為18.75%（6/32），試驗組不良反應(yīng)率顯著低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 2組pSS肺胃陰虛證患者不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

“燥痹”之“燥”源自河間，“痹”首載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，至《路志正醫(yī)林集腋》始稱“燥痹”?！蹲x醫(yī)隨筆·氣血精神論》云：“內(nèi)之臟腑筋骨，外之皮膚毫毛，即夫精也、血也、液也，莫不賴津以濡之?！薄夺t(yī)述·燥》載：“燥是陽明之化……皆本于血虛、津液不足所致者為多?！薄霸铩笔窃锉缘暮诵囊?，燥的形成與津液密切相關(guān)。若津液充足，向內(nèi)濡養(yǎng)五臟六腑，向外滋潤肌膚孔竅，則燥無由而生；若津液虧虛，五臟六腑和肌膚孔竅失于濡養(yǎng)，則燥邪內(nèi)生，燥痹乃發(fā)，故《證治匯補·燥癥》謂：“五液皆枯，故燥之為病。”國醫(yī)大師朱良春認(rèn)為，津液不足是燥痹形成的關(guān)鍵病機，并將燥痹分為“燥熱內(nèi)盛，肺胃津傷”“脾胃陰傷，燥熱內(nèi)生”“肝腎陰虛，虛熱內(nèi)生”三類證型[16]。曠教授學(xué)術(shù)思想與朱老相仿，認(rèn)為津液損傷是一個自上而下的過程：燥痹早期未傷及先天之本，多以肺胃陰虛為主；燥痹后期累及肝腎之本，多以肝腎陰虛為主；隨著病程進(jìn)展，津液不足，津停血瘀，進(jìn)而形成瘀毒內(nèi)生之候。因此，曠教授主張將燥痹分為肺胃陰虛證和肝腎虧虛證，前者以燥痹湯為主方，后者以滋腎清熱湯為主方，兼脾氣虧虛者加靈芝、黃芪等，兼瘀毒內(nèi)生者加當(dāng)歸等，使疾可已、身可活也。

燥痹湯由石斛、南沙參、麥冬、生地黃、枸杞子、白芍、川貝母、延胡索、甘草共9味藥物組成。本方取《溫病條辨》益胃湯之生地黃、麥冬、南沙參，再取劉渡舟養(yǎng)津益胃湯之石斛、白芍組成主方，具有滋潤肺胃、養(yǎng)陰生津之功，主治pSS肺胃陰虛證。方中南沙參養(yǎng)陰清肺、益胃生津，麥冬養(yǎng)陰生津、潤肺止咳，兩藥性味甘寒，同入肺胃，滋養(yǎng)肺胃之陰，是謂君藥；生地黃生津潤燥兼清熱，石斛養(yǎng)胃生津兼清熱，兩藥配伍，既能增強滋陰生津之用，亦能清除內(nèi)生燥熱，共為臣藥。上四味合用寓沙參麥冬湯合養(yǎng)津益胃湯之意，共補肺胃之陰。枸杞子滋補肝腎，白芍養(yǎng)血斂陰，共滋肝腎陰血，亦為臣藥，《景岳全書·傳忠錄》謂“五臟之陰氣非此不能滋”，腎陰為一身陰氣之源，腎陰充沛則能滋養(yǎng)肺胃之陰，以防燥痹下傳傷及肝腎。川貝母入心、肺經(jīng)，滋潤心肺，心肺者，百脈之宗，滋潤心肺即是滋潤百脈，以復(fù)燥傷，為佐藥；少佐延胡索活血行氣，使津液隨氣血輸布全身、濡養(yǎng)臟腑孔竅；甘草調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，以滋潤肺胃之陰為主，兼補肝腎陰血以濡養(yǎng)肺胃，少佐行氣活血以助津液布散，使津液漸復(fù)、臟腑濡養(yǎng)，則燥痹向愈。兼咽喉腫痛，加木蝴蝶、蟬蛻、射干清熱利咽；兼口腔異味或口腔潰瘍，加寒水石清瀉胃火；兼肌肉關(guān)節(jié)疼痛，加土茯苓通利關(guān)節(jié)；兼皮膚紅疹瘙癢加白鮮皮清熱燥濕療瘡；兼脾氣虧虛、倦怠乏力，加靈芝、黃芪補氣養(yǎng)血；兼瘀血內(nèi)停、關(guān)節(jié)刺痛，加當(dāng)歸活血化瘀。

本研究結(jié)果顯示，試驗組臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），治療后中醫(yī)癥狀積分低于對照組（P＜0.05），提示試驗組可有效提高臨床療效，改善肺胃陰虛證候。試驗組治療后唾液流率和淚液分泌顯著升高（P＜0.05），ESSPRI、ESSDAI、ESR、IgG 顯著降低（P＜0.05），提示試驗組能有效增強外分泌腺的調(diào)控作用，有效緩解疾病進(jìn)程，有效降低疾病活動度和自身免疫反應(yīng)。本研究中，CRP在平行對照和自身前后對照中差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能由于納入對象的初始CRP水平較低，其水平變化不足以形成顯著差異。在安全性方面，試驗組不良反應(yīng)率顯著低于對照組，具有良好的安全性。

本研究尚存在一定局限性：①研究未采用安慰劑進(jìn)行盲法試驗，可能會增加實施偏移的風(fēng)險；②納入患者均為女性，且多為中年人群，尚不明確燥痹湯在男性人群中的作用；③本研究樣本量較小，可能會降低結(jié)果的可信度。

綜上所述，燥痹湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片能有效減輕pSS肺胃陰虛證患者的臨床癥狀、疾病活動度和自身免疫反應(yīng)，降低不良反應(yīng)率。今后將從多因素分層探討燥痹湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療pSS肺胃陰虛證的臨床療效和安全性，以冀為燥痹湯的臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。