王海強(qiáng)，徐夢(mèng)嬌，侯偉，馮文燁，馬紀(jì)長(zhǎng)，王彬

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102

胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux cough，GERC）是因胃酸和其他胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管，導(dǎo)致以咳嗽為突出表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。臨床表現(xiàn)除咳嗽外，伴有反酸、噯氣及胸骨后燒灼感等典型反流表現(xiàn)。GERC是慢性咳嗽的第二大常見原因，占慢性咳嗽的28.5%[2]。目前，《咳嗽的診斷與治療指南（2021）》對(duì)GERC的治療包括抑酸藥物、促胃動(dòng)力藥等，其中質(zhì)子泵抑制劑（PPI）為首選治療方法[1]，臨床應(yīng)用廣泛，但存在療效有限、治療周期長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高、藥物不良反應(yīng)等諸多局限。

GERC屬中醫(yī)學(xué)“內(nèi)傷咳嗽”“胃咳”“食飽而咳”“食管癉”等范疇?！端貑?wèn)·咳論篇》言“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也”，“此皆聚于胃，關(guān)于肺”，提出咳嗽不離肺胃的觀點(diǎn)。《靈樞》有“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，還循胃口，上膈屬肺”，《素問(wèn)·平人氣象論篇》有“胃之大絡(luò)，名曰虛里，貫膈絡(luò)肺”，肺胃兩臟腑在經(jīng)絡(luò)的直接相通為肺胃同治奠定了生理基礎(chǔ)。在內(nèi)傷飲食、嗜食煙酒、情志失調(diào)、勞倦過(guò)度等諸多致病因素作用下，胃腑受邪，失其和降，則氣機(jī)逆亂，肺失宣肅，肺氣上逆而發(fā)為咳嗽。GERC的基本病機(jī)為胃氣上逆、肺失宣肅，采用肺胃同治法治以和胃降逆、肅肺止咳，和胃則通腑降氣，肅肺則肺氣通利，可有效緩解咳嗽和反酸、噯氣、燒心等癥狀。目前尚缺乏肺胃同治法治療GERC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析，本研究對(duì)肺胃同治中藥治療GERC的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并對(duì)臨床癥狀療效、日夜間咳嗽總評(píng)分、反流癥狀評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，為肺胃同治法治療GERC的有效性及安全性提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普網(wǎng)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、Embase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science 建 庫(kù) 至2022年10月1日肺胃同治法中藥治療GERC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)。中文檢索策略以CNKI 為例：（胃食管反流性咳嗽O(shè)R反流性咳嗽O(shè)R胃食管返流性咳嗽O(shè)R GERC OR胃食管反流咳嗽O(shè)R胃食管返流咳嗽）AND （中醫(yī)藥OR中醫(yī)OR中藥） AND （隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)OR對(duì)照試驗(yàn)OR臨床研究OR臨床觀察OR臨床評(píng)價(jià)OR 臨床療效）；英文檢索策略以PubMed 為例：#1＂Gastroesophageal Reflux＂ [Mesh]OR ＂Gastroesophageal reflux＂ [Title/Abstract]OR ＂GERD＂ [Title/Abstract]OR＂Gastric Acid Reflux＂ [Title/Abstract]OR ＂Gastro-Esophageal Reflux Disease*＂ [Title/Abstract]; #2＂Cough＂ [Mesh]OR ＂Cough＂ [Title/Abstract]; #3 ＂#1 AND #2＂; #4 ＂Medicine, Chinese Traditional＂[Mesh]OR ＂Chinese Traditional Medicine＂ [Title/Abstract]OR＂Chinese Medicine＂ [Title/Abstract]OR ＂Traditional Tongue Assessment*＂ [Title/Abstract]OR ＂Traditional Chinese medicine＂ [Title/Abstract]; #5 ＂randomized controlled trial＂ [Publication Type]OR ＂randomized＂[Title/Abstract]OR ＂trial＂ [Title/Abstract]; #3 AND #4 AND #5。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型

納入研究為肺胃同治法中藥治療GERC的RCT。不限語(yǔ)言、研究國(guó)家及地區(qū)。

1.2.2 研究對(duì)象

GERC患者。西醫(yī)診斷主要參考各版《咳嗽的診斷與治療指南》[1，3-4]，中醫(yī)診斷主要參考《咳嗽中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2011版）》[5]、《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2017）》[6]。

1.2.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組應(yīng)用肺胃同治中藥治療，對(duì)照組應(yīng)用常規(guī)西藥治療。肺胃同治法的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：原始文獻(xiàn)認(rèn)為GERC的病位、病機(jī)均以肺胃兩臟腑為核心，并以此為基礎(chǔ)擬定具有肺胃同治功效的中藥方劑。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

①臨床癥狀總有效率：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]等制定，總有效率=痊愈率+顯效率+有效率；②日夜間咳嗽總評(píng)分；③反流癥狀評(píng)分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]的分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)，選取反酸、噯氣、燒心3項(xiàng)反流癥狀，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度計(jì)分（無(wú)癥狀計(jì)0分，輕度計(jì)1分，中度計(jì)2分，重度計(jì)3分）；④不良反應(yīng)發(fā)生率；⑤復(fù)發(fā)率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非RCT、僅有摘要的文獻(xiàn)和綜述類研究；②對(duì)照組為中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療；③無(wú)法獲取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)來(lái)源不可信和重復(fù)研究；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（同一作者及團(tuán)隊(duì)的系列研究或同一文章具有多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的研究則納入治療時(shí)間更長(zhǎng)、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)、數(shù)據(jù)更為全面的1篇）；⑤結(jié)局指標(biāo)未明確的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀題目、摘要及全文后逐步排除篩選研究。然后2人進(jìn)行交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)進(jìn)行復(fù)查及討論，必要時(shí)尋求循證專家意見。提取基本信息：第一作者姓名及發(fā)表年份、納入研究例數(shù)、患者年齡、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要素、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、療程等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。具體包括：隨機(jī)分組方法是否正確，是否對(duì)研究者和受試者使用盲法，是否對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者使用盲法，是否實(shí)施分配隱藏，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整，是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果，是否有其他偏倚來(lái)源等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）表示，連續(xù)型變量用平均差（MD）及其95%CI表示。使用I2檢驗(yàn)分析臨床異質(zhì)性：I2≤50%，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；I2＞50%，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并采用亞組分析、敏感性分析查找異質(zhì)性來(lái)源。若某項(xiàng)研究具有較大的異質(zhì)性時(shí)，可剔除該研究再次分析。如某結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

按照檢索策略初步篩選出536篇文獻(xiàn)，排除107篇重復(fù)文獻(xiàn)，初步閱讀文題及摘要后刪除368篇文獻(xiàn)，閱讀全文后刪除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)44篇，最終納入文獻(xiàn)17篇[8-24]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 肺胃同治法治療GERC文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究一般特征

共納入17項(xiàng)研究[8-24]，干預(yù)措施為肺胃同治中藥治療，對(duì)照措施采用PPI、促胃動(dòng)力藥等常規(guī)西藥治療。涉及GERC患者1 670例，其中試驗(yàn)組848例、對(duì)照組822例。見表1。

表1 納入研究一般特征

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

7項(xiàng)研究[8，10，13-14，19-21]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1 項(xiàng)研究[24]采用隨機(jī)抽簽法分組， 9 項(xiàng)研究[9，11-12，15-18，22-23]提及“隨機(jī)”或“隨機(jī)分組”。對(duì)于盲法及分配隱藏情況均未提及，其他偏倚來(lái)源均不清楚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床癥狀總有效率

16項(xiàng)研究[8-23]報(bào)告了臨床癥狀總有效率，涉及患者1 610例。各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.71，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，試驗(yàn)組治療GERC臨床癥狀總有效率優(yōu)于對(duì)照組（RR=1.23，95%CI[1.18，1.29]，P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

圖3 肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC臨床癥狀總有效率森林圖

2.4.2 日夜間咳嗽總評(píng)分

3項(xiàng)研究[13，20，24]報(bào)告了日夜間咳嗽總評(píng)分，涉及患者278例。各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.25，I2=27%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，試驗(yàn)組治療GERC日夜間咳嗽總評(píng)分降低優(yōu)于對(duì)照組（MD=-0.79，95%CI[-0.93，-0.65]，P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

圖4 肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC日夜間咳嗽總評(píng)分森林圖

2.4.3 反流癥狀評(píng)分

2.4.3 .1 反酸評(píng)分

4 項(xiàng)研究[9，13，18，22]納入了反酸評(píng)分，涉及患者298 例。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。進(jìn)行單個(gè)研究的敏感性分析，每剔除1項(xiàng)研究后將其余研究進(jìn)行合并，以分析單個(gè)研究對(duì)合并結(jié)果的影響。發(fā)現(xiàn)1項(xiàng)研究[13]對(duì)異質(zhì)性影響較大，閱讀原始文獻(xiàn)后未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來(lái)源，剔除異質(zhì)性較大的研究后各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.82，I2=0%）。剔除后結(jié)果表明，試驗(yàn)組治療GERC反酸評(píng)分降低優(yōu)于對(duì)照組（MD=-0.61，95%CI[-0.72，-0.50]，P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

圖5 去除異質(zhì)性后肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC反酸評(píng)分森林圖

2.4.3 .2 噯氣評(píng)分

4 項(xiàng)研究[9，13，15，22]納入了噯氣評(píng)分，涉及患者298 例。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=64%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。敏感性分析發(fā)現(xiàn)1項(xiàng)研究[22]對(duì)異質(zhì)性影響較大，閱讀原始文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，該研究對(duì)照組措施未使用PPI，與其他3項(xiàng)研究存在差異。剔除異質(zhì)性大的研究后各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.83，I2=0%）。剔除后結(jié)果表明，試驗(yàn)組治療GERC 噯氣評(píng)分降低優(yōu)于對(duì)照組（MD=-0.39，95%CI[-0.45，-0.32]，P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。

圖6 去除異質(zhì)性后肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC噯氣評(píng)分森林圖

2.4.3 .3 燒心評(píng)分

5項(xiàng)研究[9，13，15，18，22]納入了燒心評(píng)分，涉及患者378例。各研究間高度異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=91%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。進(jìn)行敏感性分析與亞組分析均未查找到異質(zhì)性來(lái)源。結(jié)果表明，試驗(yàn)組治療GERC燒心評(píng)分降低優(yōu)于對(duì)照組（MD=-0.45，95%CI[-0.72，-0.18]，P=0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

圖7 肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC燒心評(píng)分森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

4項(xiàng)研究[9，20，22-23]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率，涉及患者300例。其中2項(xiàng)研究[20，23]提及2組出現(xiàn)輕微口干、腹痛、腹瀉、便秘、嗜睡等；另2項(xiàng)研究[9，22]未提及具體內(nèi)容。各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，試驗(yàn)組治療GERC不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（RR=0.33，95%CI[0.18，0.63]，P=0.000 8），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖8。

圖8 肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.4.5 復(fù)發(fā)率

5 項(xiàng)研究[9，20，22-24]報(bào)告了復(fù)發(fā)率，涉及患者341例。各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.73，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（RR=0.49，95%CI[0.35，0.69]，P＜0.000 1），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖9。

圖9 肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC復(fù)發(fā)率森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估

用RevMan5.3軟件繪制臨床癥狀總有效率漏斗圖并進(jìn)行發(fā)表偏倚定性評(píng)估。結(jié)果顯示，漏斗圖兩側(cè)不對(duì)稱，說(shuō)明存在發(fā)表偏倚，對(duì)研究結(jié)果有一定影響，提示可能還有低質(zhì)量、小樣本量且沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究未發(fā)表。見圖10。

圖10 肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC臨床癥狀總有效率漏斗圖

3 討論

近年來(lái)，GERC的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，屬難治性疾病，業(yè)內(nèi)針對(duì)GERC中西醫(yī)治療的研究與討論逐步成為熱點(diǎn)，其主要矛盾在于：針對(duì)以咳嗽、反流為主癥的GERC，大多治療方案僅強(qiáng)調(diào)抑酸而忽略止咳、促胃動(dòng)力等，其療效勢(shì)必受限。同時(shí)GERC較長(zhǎng)的治療周期、較高的復(fù)發(fā)率及長(zhǎng)期應(yīng)用PPI治療所致的腸道感染、骨質(zhì)疏松與骨折、肝腎功能損傷、心血管事件等不良反應(yīng)[25]將帶來(lái)藥源性次生損害。故尋求有效、安全的GERC治療方法符合臨床需求。

中醫(yī)藥具有三因制宜、辨證施治、標(biāo)本兼顧、不良反應(yīng)較小等優(yōu)勢(shì)?！胺挝竿巍备叨雀爬艘晕笧楸?、以肺為標(biāo)的病因病機(jī)，治胃宜和、治肺宜肅為治療原則，避免了單純從肺論治或從胃論治而忽略臟腑關(guān)聯(lián)性、機(jī)體整體性所致的偏頗。本研究結(jié)果顯示，肺胃同治法治療GERC在臨床癥狀有效率、改善咳嗽及反酸、燒心、噯氣等方面均優(yōu)于常規(guī)西藥治療，且不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率均低于常規(guī)西藥治療。該結(jié)論體現(xiàn)了基于肺胃同治法治療GERC所取得的臨床療效與安全性。

本Meta分析尚存在一定局限性：①缺乏高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT，納入研究中僅有8項(xiàng)研究明確說(shuō)明隨機(jī)方法，并且均未明確隱藏分配、干預(yù)盲法和測(cè)量盲法，僅5項(xiàng)研究進(jìn)行隨訪，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，可能存在偏倚。②各研究應(yīng)用的PPI種類及劑量不同，用藥療程不同，部分研究聯(lián)合使用了促胃動(dòng)力藥，對(duì)照措施存在差異，可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性。③日夜間咳嗽總評(píng)分、反流癥狀評(píng)分等均為主觀性結(jié)局指標(biāo)，在實(shí)施過(guò)程中人為因素影響較大，可能存在偏倚，指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量水平下降，增大臨床異質(zhì)性。④無(wú)法獲取增刊、會(huì)議論文及部分灰色文獻(xiàn)，且因無(wú)法獲得全文剔除部分文獻(xiàn)，故不能排除潛在的發(fā)表偏倚。本課題組今后擬設(shè)計(jì)大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬RCT進(jìn)一步深入研究。