楊俊輝，夏景林，2

1.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 溫州 325000；2.復旦大學附屬中山醫(yī)院 肝癌研究所，上海 200000

原發(fā)性肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大常見原因，而且其病死率每年持續(xù)上升2%～3%[1]。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的90%以上。早期HCC無明顯癥狀，80%以上患者確診時已處于中晚期狀態(tài)，而且對常規(guī)化療和放療具有明顯耐藥性[2]。經(jīng)動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期系統(tǒng)推薦的中期HCC的標準治療[3]。然而，部分患者對TACE治療無效甚至出現(xiàn)腫瘤進展。亞太原發(fā)性肝癌專家組（Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert，APPLE）總結(jié)了3種不適合TACE（TACE-unsuitability）的情況：（1）TACE治療無反應；（2）發(fā)生TACE抵抗；（3）TACE后肝功能惡化為Child-Pugh B或C級[4]。研究表明，發(fā)生TACE抵抗的患者預后較差[5]，早期識別TACE抵抗（TACE failure/refractoriness）狀態(tài)并進行恰當?shù)暮罄m(xù)治療有助于改善HCC患者預后。

1 TACE抵抗的概念

“TACE抵抗”最早由日本肝臟病學會（Japan Society of Hepatology，JSH）于2010年定義并于2014年修訂后沿用至今，內(nèi)容包括：（1）連續(xù)2次及以上TACE治療后肝內(nèi)靶病灶相較首次TACE治療前仍有50%以上活性，或連續(xù)出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶；（2）新發(fā)血管浸潤或肝外轉(zhuǎn)移；（3）術(shù)后腫瘤標志物持續(xù)升高（即使有短暫下降）[6-7]。2011年肝細胞癌介入治療國際專家組（Expert Panel Opinion on Interventions in Hepatocellular Carcinoma，EPOIHCC）共識將TACE抵抗定義為同一病灶在6個月內(nèi)經(jīng)3次及以上TACE治療后仍為穩(wěn)定期狀態(tài)（stable disease，SD）或進展期狀態(tài)（progression disease，PD）[8]。歐洲學者認為TACE抵抗的定義主要取決于治療目的，如果將TACE作為姑息性治療，病灶達到SD時即可認為治療有效；而當TACE作為治愈性方案時，患者處于SD和PD狀態(tài)均被視為TACE抵抗[9]。國內(nèi)學者根據(jù)TACE抵抗診斷標準指出了幾個爭議點：（1）HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移是早期且普遍的，重復TACE治療可以有效控制新發(fā)病灶，因此新發(fā)病灶不應作為診斷標準；（2）出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移和門脈栓塞并不是TACE的絕對禁忌證，部分患者仍可以獲得良好的治療反應；（3）單個腫瘤指標變化與腫瘤形態(tài)學變化不完全相符[10]。2022年中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會（Chinese College of Interventionalists，CCI）對“TACE抵抗”概念進行了重新定義：經(jīng)連續(xù)3 次及以上規(guī)范化、精細化TACE治療后，末次術(shù)后1～3 個月內(nèi)通過增強CT/MRI檢查并基于mRECIST標準進行評估，若肝內(nèi)靶病灶與首次TACE治療前相比仍處于PD，則為發(fā)生“TACE抵抗”[11]。何時停止HCC患者的TACE療程一直是個難題，各國學者提出的TACE抵抗標準一定程度上幫助了臨床醫(yī)師的決策。但在實際臨床工作中，許多被鑒定為“TACE抵抗”的HCC患者依舊接受了重復TACE治療，而且其中部分患者也可以獲得較好的療效。因此，迫切需要更加嚴格和標準化的TACE抵抗的定義。

2 TACE抵抗的機制

TACE抵抗發(fā)生的原因尚未完全闡明，部分研究對其潛在的分子機制進行了闡述。Cheng等[12]的研究表明缺氧相關(guān)基因（包括CTSO、MMP1、SPP1和TPX2）的表達失調(diào)在TACE抵抗中發(fā)揮了重要作用，提示腫瘤缺氧可能是TACE抵抗的關(guān)鍵因素之一。缺氧是幾乎所有實體瘤中腫瘤微環(huán)境的典型標志，與腫瘤細胞過度增殖和血液供應不足相關(guān)。TACE通過注射化療藥物殺傷腫瘤細胞的同時，還借助常規(guī)栓塞劑或栓塞微球阻斷了腫瘤血供，更易導致腫瘤組織缺氧。在慢性缺氧環(huán)境中，TP53突變有利于腫瘤血管生成和腫瘤進展[13]。Xue等[14]分析了38例接受TACE治療的晚期HCC患者的基因突變情況，結(jié)果顯示TP53突變頻率最高（22/38，57.9%），而且只有TP53突變在TACE抵抗和非TACE抵抗患者中差異有統(tǒng)計學意義（P=0.02）。此外，功能富集分析結(jié)果顯示絲裂原活化蛋白激酶信號通路和細胞凋亡途徑與TACE療效相關(guān)，可能是TP53突變導致TACE抵抗的重要中間環(huán)節(jié)。SIRT7（the silent information regulator T7，SIRT7）在HCC患者中普遍表達上調(diào)，與TACE治療耐藥和低生存率相關(guān)。SIRT7通過p53脫乙?；瘻p少p53誘導的NOXA（p53蛋白的靶基因）轉(zhuǎn)錄，在抑制p53介導的細胞毒性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[15]?？傊?，這些分子途徑可以為識別TACE抵抗HCC患者提供證據(jù)，也可能成為新的治療靶點。

3 TACE抵抗的預測模型及潛在的預測標志物

對于TACE抵抗的HCC患者，重復TACE治療可能導致肝功能惡化，以致錯失其他全身治療的機會，從而降低總生存期[2]。評估腫瘤進展和腫瘤治療反應有助于指導TACE抵抗后續(xù)治療。Yamanaka等[16]的研究表明TACE后1周評估腫瘤反應有助于早期診斷TACE抵抗。腫瘤反應不足被定義為存在>50%活性病變（無效）或腫瘤數(shù)目增加（進展），與TACE抵抗相關(guān)。當初次TACE治療后同時觀察到“無效”和“進展”時，應考慮換用其他治療[17]。雖然TACE治療后評估可以很好的預測TACE抵抗，但時效性較差。如何在初次TACE治療前識別可能出現(xiàn)TACE抵抗的患者是目前研究的熱點。為了更好地指導實踐，研究者們已經(jīng)建立了多種TACE抵抗預測模型（見表1），用以預測TACE抵抗的風險。

表1 TACE抵抗預測模型的研究結(jié)果

3.1 基于腫瘤影像學特征的預測模型

腫瘤影像學特征是一組通過影像學圖像獲得的參數(shù)，包括腫瘤數(shù)目、直徑、分布、血管浸潤和遠處轉(zhuǎn)移等。Wang等[5]的一項回顧性研究表明超過upto-seven標準（P=0.001）、腫瘤雙葉浸潤（P=0.002）和超過三個腫瘤（P=0.005）是早期TACE抵抗（最初兩次TACE治療后即出現(xiàn)抵抗）的獨立預測因子，并基于這三個參數(shù)構(gòu)建了早期TACE抵抗預測模型和列線圖。但值得注意的是，目前國內(nèi)指南傾向于3 次規(guī)范化TACE治療后進行腫瘤評估[11]，更早期的評估可能使得部分TACE遠期療效較好的HCC患者被視為TACE抵抗。Chen等[18]提出另一種TACE抵抗評分方法，該評分由腫瘤數(shù)量和腫瘤雙葉浸潤兩個因素組成，腫瘤數(shù)目的分值記為腫瘤個數(shù)×1，存在/不存在雙葉浸潤的分值分別為7.5分和0分，兩個變量的分值之和為最終評分，評分為0～3.5 分的患者TACE抵抗發(fā)生率較低，而評分>3.5分的患者易發(fā)生TACE抵抗。章娜等[19]利用腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、腫瘤邊界和BCLC分期構(gòu)建了TACE抵抗HCC列線圖，列線圖總分為0～2分的患者為TACE抵抗低風險組，3～5 分為TACE抵抗高風險組。此外，有研究表明乏血供肝癌結(jié)節(jié)（P<0.001）和超過up-to-seven標準（P=0.002）是初次TACE治療后更短的TACE抵抗發(fā)生時間（the time to TACE refractoriness，TTTR）的獨立危險因素[26]。Up-to-seven標準是構(gòu)建TACE抵抗預測模型的一個重要候選參數(shù)，APPLE共識將達到up-to-seven標準作為判斷TACE抵抗的指標之一[4]。對于中國HCC患者而言，其首次確診時腫瘤負荷普遍較大（首診時中位腫瘤直徑即已達到6.5～6.7 cm），所以需要更加精細的標準來對患者進行分組。Wang等[27]開發(fā)的six-and-twelve評分根據(jù)腫瘤直徑和數(shù)量之和≤6，>6且≤12和>12將患者劃定為三個預后水平，可有效地區(qū)分出不同預后的HCC患者。相較于up-to-seven標準，six-and-twelve評分可能更適用于中國HCC人群的TACE抵抗危險分層。

3.2 基于腫瘤標志物和影像學特征的預測模型

腫瘤標志物（tumor marker，TM）是反映腫瘤存在的血清學指標。在JSH的定義中，腫瘤標志物的持續(xù)升高（即使存在短暫的下降）是TACE抵抗診斷的標準之一[6]。甲胎蛋白（a-fetoprotein，AFP）、甲胎蛋白異質(zhì)體3（lens culinaris-agglutinin-reactive fraction of AFP，AFP-L3）和異常凝血酶原（desgamma-carboxy prothrombin，DCP）是臨床上應用較為廣泛的HCC標志物。Hiraoka等[28]建立了一種簡單的TM評分：AFP≥100 ng/mL、AFP-L3≥10%和DCP≥100 mAU/mL各計1分，TM總評分≥2分的患者易發(fā)生TACE抵抗且預后更差，而TM總評分<2分的HCC患者重復TACE治療有效且預后更佳，兩組中位生存時間為23.2個月和37.7個月（P=0.014）。Hu等[20]設(shè)計的P-TACE模型包含AFP、γ-GT、ALBI分級、血管強化類型和最大腫瘤直徑。其中，AFP與腫瘤分化程度相關(guān)，ALBI分級和γ-GT反應患者肝功能狀態(tài)，血管強化類型和腫瘤直徑會影響TACE治療效果，這5 個因素的協(xié)同效應提升了模型的預測能力。P-TACE評分將HCC患者分為六個風險亞組（評分<4、≥4～<7、≥7～<10、≥10～<13、≥13～<16，≥16），評分越高代表患者發(fā)生TACE抵抗的風險越高。其中，評分達到第6級（≥16分）的HCC患者發(fā)生TACE抵抗的風險高達85%。

3.3 基于機器學習算法的預測模型

機器學習（machine learning，ML）是一個新興的領(lǐng)域，擁有龐大的數(shù)據(jù)來源，可以將計算機科學和統(tǒng)計學融合到醫(yī)學問題中。隨機森林（random forest，RF）是一種以決策樹為基礎(chǔ)的有監(jiān)督機器學習，被認為是最有前途的機器學習算法之一[29]。Zou等[21]利用RF算法開發(fā)和驗證了一種TACE抵抗的預測模型。他們根據(jù)RF算法生成每個候選因素的重要性評分（importance score）并計算方差膨脹系數(shù)（variance inflation factor，VIF）。VIF<5的參數(shù)被認為共線性較小。最終，中性粒細胞和淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）（評分=0.178）、血小板數(shù)目（評分=0.175）、患者年齡（評分=0.157）、腫瘤分布（評分=0.081）和腫瘤數(shù)量（評分=0.065）被納入模型中。RF模型除了常見的腫瘤特征參數(shù)外，還納入了年齡、PLT和NLR。在普通預測模型中，這些參數(shù)由于顯著性不強并不會被納入模型當中，這可能會使得其價值被忽略。

3.4 基于放射組學的預測模型

放射組學是一種基于圖像的計算機輔助診斷技術(shù)，通過對CT、PET-CT或MRI圖像的目標區(qū)域進行分割，提取放射組學特征（包括原始圖像中的形狀特征、一階特征和所有圖像中的紋理特征），并將這些數(shù)據(jù)與臨床終點相關(guān)聯(lián)[30]。最近，研究者們也將放射組學應用于TACE抵抗的預測。Sheen等[22]從CT圖像中提取了40 個放射組學特征，并通過Lasso回歸模型篩選出2組紋理特征（即GLZLM-LZLGE和GLZLM-GLNU）用于建立放射組學評分（Rad-score）。隨后，他們將Rad-score與臨床參數(shù)進行組合后獲得了3 個新的評分。受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析的結(jié)果提示3 個評分均具有較好的預測能力，AUC分別為0.95（Rad-score+T stage），0.95（Rad-score+logAFP）和0.91（Rad-score+BI）。另一項研究利用8個放射組學特征（包括2個體積紋理特征和6個小波紋理特征）構(gòu)建了Rad-score[31]。類似的，他們將Rad-score和臨床特征結(jié)合后使模型獲得了更好的預測能力。然而，相較于影像圖像上可直接獲取的腫瘤特征，放射組學特征的獲取相對繁瑣。此外，仍需要進一步的技術(shù)改進以克服復雜計算機相關(guān)模型固有的局限性，特別是圖像采集缺乏標準化的問題[30]。

3.5 基于高通量基因組數(shù)據(jù)的預測模型

高通量測序技術(shù)（high-throughput sequencing，HTS）也被稱為下一代測序技術(shù)（next generation sequencing，NGS），是對傳統(tǒng)測序的一次革命性的改變，一次可對幾十萬到幾百萬個分子進行測序。癌癥是HTS發(fā)揮巨大作用的一個重要領(lǐng)域。He等[23]聯(lián)合基因表達綜合數(shù)據(jù)庫（gene expression omnibus，GEO）和癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫（the cancer genome atlas program，TCGA）的基因組測序數(shù)據(jù)鑒定了487 個TACE抵抗相關(guān)基因，并篩選出4 個關(guān)鍵基因（包括TTK、EPO、SLC7A11和PON1）用于構(gòu)建TACE抵抗診斷評分和預后評分。診斷評分在訓練集（AUC=0.806）和外部驗證集（AUC=0.791）中均具有良好的預測能力。預后評分高的腫瘤表現(xiàn)出免疫抑制表型，對免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）和索拉非尼表現(xiàn)出良好的反應。另一項類似的研究篩選出了4 種免疫相關(guān)基因（包括S9A1、TREM12、COLEC1和IFIT887），并利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法構(gòu)建了TACE抵抗預測模型[24]。此外，COLEC12、S100A9和TREM1基因低表達、IFIT1基因高表達以及TACE治療后有反應的患者免疫治療效果好?？傊?，高通量測序技術(shù)從基因角度探究了腫瘤HCC患者的異質(zhì)性，有助于TACE抵抗的機制研究。

3.6 其他預測標志物

3.6.1 微小RNA（microRNA，miRNA）異常miRNA表達是包括HCC在內(nèi)的許多癌癥中普遍存在的特征[32]。一項回顧性研究表明，血漿高miR-122（100）水平與接受TACE治療的HCC患者的早期TACE抵抗顯著相關(guān)[33]。此外，Kim等[34]的研究表明血漿高miRNA-21（≥2.5）、高miRNA-26a（≥1.5）和低miRNA-29a-3p（<0.4）的組合（滿足3個條件）是早期TACE抵抗的獨立預測因素。盡管這兩項研究結(jié)果均提示miRNA對總體TACE抵抗的預測價值不大，但目前相關(guān)研究較少，未來仍需要更多的研究去挖掘miRNA在TACE抵抗中的價值。

3.6.2 蛋白質(zhì) 精氨酸酶-1（ARG1）是一種在尿素循環(huán)中將精氨酸轉(zhuǎn)化為尿素的酶，主要存在于肝門周圍的肝細胞中。Xia等[25]的研究顯示TACE抵抗患者的平均ARG1水平顯著低于非抵抗患者（36.55 ng/mL和54.22 ng/mL，P<0.05）。在不可切除HCC患者中，ARG1水平較高的患者發(fā)生早期TACE抵抗的風險較低，這可能與ARG1介導的精氨酸消耗相關(guān)。

3.6.3 血清炎癥因子 炎癥是一個復雜的網(wǎng)絡(luò)，各種炎癥因子在HCC的發(fā)育、進展和遷移中起重要作用[35]。Kim等[36]分析了TACE治療前各種血清炎癥因子（包括EGF、FGF2、G-CSF、IFN-γ、IL-8、IL-12和IL-17A等）的水平，結(jié)果表明TN、TD及AFP和IL-8的組合（AFP>400 ng/mL或IL-8>32 pg/mL）與總體TACE抵抗相關(guān)，而較高的EGF（>35 pg/mL）和較低的G-CSF水平（≤12.5 pg/mL）僅與早期TACE抵抗相關(guān)。

4 TACE抵抗HCC患者的后續(xù)治療

在JSH于2010 年引入TACE抵抗概念后，已有多項研究對TACE抵抗后續(xù)治療的選擇進行了嘗試。由于TACE抵抗的概念并沒有區(qū)分常規(guī)經(jīng)動脈化療栓塞（conventional TACE，cTACE）和載藥微球經(jīng)肝動脈化療栓塞（drug-eluting beads TACE，DEBTACE），所以目前的研究針對的是cTACE或DEBTACE抵抗的患者。TACE抵抗后續(xù)治療的探索主要包括：（1）換用其他TACE技術(shù)：包括DEB-TACE、球囊阻斷經(jīng)動脈化療栓塞（balloon occluded TACE，B-TACE）；（2）換用系統(tǒng)治療（包括靶向治療和靶免治療）聯(lián)合/不聯(lián)合TACE治療；（3）換用局部治療：包括局部消融、局部放療和肝動脈輸注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）等。Zhang等[37]詳細總結(jié)了2021年4月前在國外期刊發(fā)表的23項有關(guān)TACE抵抗研究的結(jié)局。因此，本文僅對相關(guān)研究結(jié)果進行簡單的歸納，并將2021 年4 月以來國內(nèi)外最新進展整理于表2中。

4.1 DEB-TACE和B-TACE

TACE是全球使用最廣泛的不可切除HCC的治療方法，對無血管浸潤或肝外擴散的多灶性病變的無癥狀患者具有生存獲益[3]。cTACE和DEB-TACE是目前最常用的藥物輸送方式。cTACE通過導管將化療藥物-碘油混合乳劑以及栓塞劑（明膠海綿等）輸送到肝動脈，殺傷腫瘤細胞并導致栓塞區(qū)域缺血壞死。DEB-TACE利用載藥微球緩慢釋放化療藥物，增加了腫瘤缺血強度和持續(xù)時間。關(guān)于cTACE和DEB-TACE的療效和安全性優(yōu)劣仍有爭議。B-TACE技術(shù)最早于2013年在日本開展，其理論優(yōu)勢是由于球囊膨脹引起的腫瘤血管閉塞，減少因腫瘤血管纖細或痙攣導致的栓塞劑反流，從而導致化療藥物和碘油在腫瘤內(nèi)的密集積聚，增加了治療成功率[48]。幾項回顧性研究的結(jié)果初步證實了DEB-TACE[39，46]和B-TACE[49]治療在cTACE抵抗的HCC患者中的療效，但這些研究都沒有設(shè)置對照組，而且樣本量較小?？傊瑢τ赾TACE發(fā)生抵抗的患者，在切換為系統(tǒng)治療和其他局部治療前，可以先嘗試使用DEBTACE和B-TACE技術(shù)。

4.2 分子靶向藥物治療

分子靶向治療是晚期HCC的標準治療方案，通過特異性結(jié)合致癌位點而發(fā)揮抗腫瘤效果。對于不適合TACE治療的患者，APPLE共識建議優(yōu)先使用分子靶向治療，其次是選擇性的局部治療[4]。索拉非尼（Sorafenib）是第一種被批準應用于臨床的口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的雙重作用。根據(jù)目前一些回顧性研究的證據(jù)，索拉非尼是TACE抵抗患者的首選替代方案[37]。研究表明，TACE抵抗患者單用索拉非尼治療比繼續(xù)TACE治療有更好的生存獲益，顯著延長了中位OS（25.4個月vs11.5個月，P=0.003）和疾病進展時間（22.3個月vs7.7個月，P=0.001）[50]。索拉非尼和TACE的聯(lián)合治療可能較單用索拉非尼[47]或TACE[51]效果更好，但不良反應的發(fā)生率相對升高。此外，索拉非尼聯(lián)合TACE的基礎(chǔ)上加用ICI可以進一步延長患者生存期（中位OS：13.8個月vs23.3個月，P=0.012；中位PFS：7.30 個月vs16.26 個月，P<0.001），這可能與免疫治療逆轉(zhuǎn)了腫瘤微環(huán)境的免疫衰竭相關(guān)[52]。阿帕替尼（Apatinib）[38]和侖伐替尼（Lenvatinib）[43-44]是兩種新型的酶抑制劑，也被證明在TACE抵抗患者中有效。而且對于索拉非尼-TACE聯(lián)合治療抵抗患者，阿帕替尼可作為進一步治療的選擇[51]。

4.3 其他局部治療方案

局部消融治療通常用于腫瘤數(shù)目≤3 個，每個腫瘤直徑≤3 cm的早期HCC患者[53]。Chen等[54]比較了索拉非尼與微波消融（microwave ablation，MWA）在TACE抵抗的中期HCC患者的益處，他們發(fā)現(xiàn)，MWA在改善腫瘤大小為≤7 cm，腫瘤數(shù)量≤5的中期HCC患者的生存率方面優(yōu)于索拉非尼，提示MWA可能更適用于腫瘤負荷更小的患者。但在最近的一項研究中，分步減瘤MWA（強化消融階段：消除80%以上的腫瘤病灶；殘余腫瘤消融階段：行重復消融消除殘余腫瘤和子病灶）被證明可以改善巨大不可切除（直徑≥10 cm）HCC患者的長期OS和PFS[42]。

立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）可以向局灶性腫瘤提供高輻射劑量以殺滅腫瘤細胞，廣泛應用于腫瘤分期較早或伴有局部靜脈血栓形成的HCC患者的局部治療和等待肝轉(zhuǎn)移患者的橋接治療[55]。Lee等[56]的研究表明對于出現(xiàn)TACE抵抗但意大利肝癌（CLIP）評分≤1分的晚期HCC患者，SBRT（生物有效劑量≥85 Gy10）可以實現(xiàn)實質(zhì)性的腫瘤控制。此外，在局部晚期（腫瘤局部分期較差但尚無遠處轉(zhuǎn)移）HCC患者，聯(lián)用SBRT和ICI比繼續(xù)TACE治療預后更好而且不良反應的發(fā)生率更低[57]。

釔90（90Y）經(jīng)動脈放射性栓塞術(shù)（transarterial radioembolization，TARE）是TACE的一種安全有效的替代方法。在早中期HCC患者中，釔90TARE比DEB-TACE具有更好的腫瘤控制和生存率，而且兩者的安全性無明顯差異[58]。一項針對30 例DEBTACE抵抗患者的研究顯示TARE在晚期HCC患者中也是安全有效的。11例患者（36.7%）實現(xiàn)了部分緩解（partial response，PR），8例患者（26.7%）保持在SD，10例患者（33.3%）出現(xiàn)了PD。其中3例（10.0%）患者實現(xiàn)了腫瘤降期并最終接受了肝移植[59]。

125I粒子屬于內(nèi)放射治療，通過產(chǎn)生γ射線直接殺傷腫瘤細胞，具有局部高劑量，副作用小等特點。Xu等[60]對19 例TACE抵抗患者的21 個腫瘤病灶進行了CT引導下的125I放射性治療，結(jié)果顯示其中12個病灶（57.1%）實現(xiàn)完全緩解（complete response，CR），7個病灶（33.3%）實現(xiàn)PR，6個月的客觀緩解率達到90.5%（19/21）。另一項回顧性對照研究顯示，TACE抵抗后125I治療組的腫瘤客觀緩解率和生存時間均優(yōu)于繼續(xù)TACE治療組，而且兩組患者術(shù)后栓塞綜合征發(fā)生率并無明顯差異[45]。

HAIC是晚期HCC的一種治療方式，需要通過經(jīng)皮導管置入將化療藥灌注到肝動脈。HAIC提供了更高的腫瘤內(nèi)化療藥物濃度，避免了首過效應，理論上可以產(chǎn)生更高的治療效果和更少的肝細胞損傷。JSH在2014年對TACE抵抗概念進行了修訂，并建議出現(xiàn)TACE抵抗的HCC患者（即使仍處于中期階段）應盡快將治療從TACE轉(zhuǎn)到索拉非尼或HAIC。其中，HAIC是出現(xiàn)腫瘤進展或門靜脈主干栓塞的TACE抵抗患者的首選治療，而索拉非尼是出現(xiàn)門靜脈小分支栓塞的TACE抵抗患者的推薦藥物[7]。但最近2 項關(guān)于HAIC與索拉非尼的回顧性對照研究結(jié)果并沒有顯示HAIC在TACE抵抗患者治療中的優(yōu)勢[61-62]。此外，兩月一次的HAIC（bi-monthly HAIC，B-HAIC）方案被證明可以保護失代償期肝硬化患者的肝功能儲備[63]。對于TACE抵抗的晚期HCC患者，B-HAIC可能是有效的替代方案。

5 小結(jié)

“TACE抵抗”在HCC患者中客觀存在，如何早期識別TACE抵抗和管理后續(xù)治療是目前研究的熱點。較大的腫瘤負荷、腫瘤雙葉浸潤、腫瘤邊界不規(guī)則、血管強化模式Ⅲ或Ⅳ型和AFP升高等指標與TACE抵抗相關(guān)，這些臨床指標評價方式簡便且容易獲取。目前多種基于臨床指標的TACE抵抗預測模型被建立，但并未在臨床上廣泛應用，其預測性能有待進一步驗證。最近，部分研究探索了放射組學和基因組學在TACE抵抗中的應用價值，其中放射組學是從影像圖片中挖掘高維數(shù)據(jù)，旨在實現(xiàn)TACE抵抗精準診斷，而基因組學研究生物遺傳信息，有助于TACE抵抗的機制探索。對于TACE抵抗的患者，索拉非尼被推薦為首選的替代方案。此外，幾項回顧性研究的結(jié)果顯示ICI、DEB-TACE、B-TACE、SBRT、TARE、125I粒子放射治療及HAIC可以使得部分TACE抵抗患者獲益，是潛在的替代治療方案。但未來仍需更大樣本量的多中心研究來驗證這些治療方案的確切療效和受益人群，為臨床醫(yī)師的治療決策提供更可靠的證據(jù)。