劉天琦, 高若楠, 葉向彤, 黃 益, 肖冰潔, 胡名莉, 何 菱

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院,四川 成都 610041)

螺癸二烯酮作為一種多功能分子骨架,具有廣泛的生物活性。螺環(huán)化合物的主要特點為2個環(huán)共用1個原子,即螺原子(spiroatom)。螺環(huán)化合物的剛性非平面結(jié)構(gòu)使其具有良好的穩(wěn)定性和空間特異性[1],尤其sp3雜化的螺原子賦予螺環(huán)分子特殊的立體結(jié)構(gòu),在生物體內(nèi)更容易與靶點有效地緊密結(jié)合,進而產(chǎn)生影響力大的生物效應(yīng)[2]。

近10年的研究表明,螺癸二烯酮在抗腫瘤、抗炎、抗病毒以及抗神經(jīng)退行性等疾病中均表現(xiàn)出良好的生物活性(圖1)。其中,螺癸二烯酮的生物活性在抗腫瘤方面的表現(xiàn)尤為突出,如番荔枝素與甜菜堿中均含有螺二烯酮結(jié)構(gòu),其中番荔枝素具有較高的抗腫瘤活性[3];甜菜堿可以誘導(dǎo)癌細胞的凋亡[4]并可通過抗氧化作用對高血壓導(dǎo)致的學(xué)習(xí)障礙進行保護[5],同時具有肝保護作用[6]。另外,飛龍掌血提取物中的螺二烯酮骨架化合物具有抗流感病毒H2N2的作用[7]。螺桿菌烯A中含有螺環(huán)戊烯酮,是一種可用于抗神經(jīng)炎癥和抗神經(jīng)退行性疾病的藥物[8]。此外,合成的三唑螺二烯酮分子對多種癌細胞系均表現(xiàn)出良好的抗增殖活性,可作為抗癌的新型小分子候選藥物[9]。

圖1 螺癸二烯酮衍生物的生物活性

綜上所述,螺癸二烯酮衍生物良好的生物活性使其具有廣闊的應(yīng)用前景和重要的研究價值?；诖?本文將近10年螺癸二烯酮的合成方法進行分類總結(jié)。希望能為更多新型螺環(huán)衍生物的設(shè)計與合成,及其在藥物研究領(lǐng)域中的應(yīng)用提供借鑒作用。

1 通過碳碳鍵形成構(gòu)建螺癸二烯酮衍生物

1.1 sp雜化碳參與的分子間反應(yīng)

(1) 過渡金屬催化氧化環(huán)化反應(yīng)

2014年,YUAN課題組[10]首次實現(xiàn)了基于軸向中心手性轉(zhuǎn)移的外消旋聯(lián)芳基底物的動態(tài)動力學(xué)不對稱轉(zhuǎn)化。在手性Pd-L3配合物催化4-(2-溴芳基)-萘-1-醇(或2’-溴-[1,1’-聯(lián)苯]-4-醇)與炔的不對稱螺環(huán)化的反應(yīng)中,以95%產(chǎn)率,97%對映選擇性得到具有手性季碳中心的螺環(huán)化合物2(圖2)。但該反應(yīng)區(qū)域選擇性差,并且底物范圍窄,酚類化合物僅局限于萘酚,而未涉及苯酚。2016年,YUAN課題組[11]將兩分子的炔烴采用偶聯(lián)片段進行組合形成雙炔類化后物(圖3),并使其與簡單易得的溴代酚類化合物作用,成功制備了一系列含有螺環(huán)骨架的多環(huán)分子,解決了上述[2+2+1]螺環(huán)化反應(yīng)的區(qū)域選擇性問題,實現(xiàn)了鹵代苯酚的去芳構(gòu)化轉(zhuǎn)化。2019年,YUAN課題組[11]直接采用兩分子炔烴與簡單易得的溴代酚類化合物偶聯(lián),省去了雙炔底物的合成步驟,通過[2+2+1]反應(yīng)策略,以高區(qū)域選擇性實現(xiàn)了萘酚的去芳構(gòu)螺環(huán)化轉(zhuǎn)化(圖4)。

為了解決導(dǎo)流裝置內(nèi)腔不易被陽極氧化和電解著色的問題，根據(jù)其形狀設(shè)計了導(dǎo)流裝置快速陽極氧化和電解著色專用裝置，如圖2所示。

圖2 手性Pd-L3催化合成螺癸二烯酮衍生物2的路線

圖3 鹵代苯酚的[2+2+1]環(huán)化反應(yīng)合成螺癸二烯酮衍生物的路線

圖4 α-鹵素-β-萘酚的脫芳[2+2+1]螺環(huán)化反應(yīng)路線

在上述基礎(chǔ)上,2015年,ZHENG等[12]通過C(sp2)—H的官能團化/乙炔插入/環(huán)化,實現(xiàn)了Rh催化的1-芳基-2-萘酚的不對稱去芳構(gòu)化。在手性Rh催化劑C1、 Cu(OAc)2和空氣作為氧化劑的條件下,Rh與羥基絡(luò)合,C(sp2)—H活化,之后通過炔的插入、脫芳構(gòu)化和還原消除得到手性螺二烯酮8,產(chǎn)率可達33%～98%,dr最高可達97 ∶3(圖5～6)。

圖5 鄰-螺烯酮衍生物8的合成路線

圖6 手性Cp/Rh催化劑催化合成化合物8的反應(yīng)機理

上述通過C(sp2)—H的官能團化/乙炔插入/環(huán)化,實現(xiàn)了Rh催化的1-芳基-2-萘酚的不對稱脫芳構(gòu)化是利用炔烴在過渡金屬催化下發(fā)生分子間環(huán)加成生成螺環(huán)己二烯酮類化合物。該方法是合成螺環(huán)己二烯酮的傳統(tǒng)方法之一,但存在操作繁瑣、原料不易獲得、官能團局限和產(chǎn)物收率低等不足。

基于GIS和RDA唐山市降水量空間分布及其影響因素…………………………………………………………鄺田萌（4.19）

田間管理的目的在于運用科學(xué)、綜合的農(nóng)業(yè)技術(shù)，為馬鈴薯植株創(chuàng)造良好的生長發(fā)育條件，是促早熟高產(chǎn)高效栽培的重要環(huán)節(jié)。追肥宜早不宜晚，苗出齊80%后，進行第1次追肥，施碳酸氫銨600～750 kg/hm2(或尿素 225 kg/hm2)左右，追肥后要及時灌水，現(xiàn)蕾期進行培土、澆水。開花初期薯塊進入迅速膨大期，結(jié)合除草進行第2次培土、澆水，植株封壟前培完土，防止塊莖外露變綠，可視植株長勢決定第2次追肥，一般不追肥，若需要，可少量追施尿素，約150 kg/hm2。

圖7 苯酚醚去芳構(gòu)化制備螺環(huán)己二烯酮

(2) 高碘衍生物氧化加成反應(yīng)

2014年,CHEN等[14]以雙三氟乙酰碘苯(PIFA)介導(dǎo)的炔烴加成制備了螺內(nèi)酰胺衍生物。在PIFA和三氟乙酸(TFA)存在,建立了取代苯甲酰胺和炔烴的無金屬參與的氧化環(huán)加成反應(yīng),在-20 ℃或室溫下攪拌反應(yīng)完成后,加入3 mL飽和NaHCO3溶液,并用二氯甲烷(DCM)提取。合并有機層后再用鹽水(20 mL)清洗,用Na2SO4干燥,濃縮,以87%收率獲得螺環(huán)衍生物12(圖8)。

圖8 螺環(huán)衍生物12的合成路線

(3) 芳基自由基轉(zhuǎn)化成螺二烯酮衍生物

2016年,HEINRICH研究小組[15]發(fā)現(xiàn),2-烯丙基氧基苯基重氮鹽13首先放氮產(chǎn)生自由基,繼而與炔發(fā)生自由基加成形成烯基自由基,隨后與2-烯丙基氧基的端基烯發(fā)生級聯(lián)自由基加成后再發(fā)生串聯(lián)自由基攻擊芳環(huán),原位環(huán)化形成3個C—C鍵,再經(jīng)四氫呋喃環(huán)開環(huán)氧化實現(xiàn)鄰螺癸二烯酮的非對映選擇性合成,獲得鄰螺癸二烯酮14。 R2不同,所得產(chǎn)物的產(chǎn)率不同,產(chǎn)率均約為50%(圖9)。該實驗最關(guān)鍵的步驟為自由基氧化鐵(Ⅱ)離子轉(zhuǎn)化成為鐵(Ⅲ)離子,并且由實驗結(jié)果表明,產(chǎn)物14在反應(yīng)后期階段的形成速度加快,這不僅說明了鐵離子的重要性,而且還表明三價鐵作為氧化劑參與了反應(yīng)。

圖9 鄰螺癸二烯酮14的自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

1.2 sp雜化碳參與的分子內(nèi)反應(yīng)

(1) 過渡金屬催化炔衍生物原位環(huán)化

金催化在構(gòu)建復(fù)雜分子方面表現(xiàn)出很強的能力。陽離子金配合物可使各種親核試劑在配位后能夠有效地攻擊炔烴和烯烴,從而形成螺碳環(huán)衍生物。2016年,WU課題組[16]在溫和條件下,以1-萘酚衍生物為底物,通過低負載5%催化劑Ph3PAuCl制備了螺癸二烯酮衍生物。該反應(yīng)對末端炔烴修飾的底物具有良好的反應(yīng)性。鹵素取代炔對金催化的環(huán)化沒有影響。其他芳香族雜環(huán)底物如吲哚、噻吩和吡啶,部分與炔連接,同樣可以螺環(huán)化。當(dāng)反應(yīng)擴大到克級時,仍可達到99%的產(chǎn)率,且反應(yīng)時間相對較短(2 h),說明該反應(yīng)的普適性很好。該反應(yīng)催化循環(huán)的路徑如下:首先原位生成陽離子金絡(luò)合物,然后與C≡C鍵配位并活化。隨后發(fā)生環(huán)化反應(yīng),得到烯基金中間體A。最后,中間體A經(jīng)過質(zhì)子脫金屬化,釋放出金催化劑的同時產(chǎn)生所需的螺萘醌產(chǎn)物16(圖10～11)。

圖10 螺環(huán)化合物16的合成路線

圖11 5-內(nèi)環(huán)化(外循環(huán))和1,5-炔環(huán)異構(gòu)化(內(nèi)循環(huán))合成16的機理

(2) 過渡金屬聯(lián)合有機配體催化苯酚/萘酚衍生物分子內(nèi)或分子間去芳構(gòu)化環(huán)合反應(yīng)

圖12 金催化合成氮雜螺癸二烯酮20

觀察指標(biāo) 一般人口學(xué)資料(年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù))、吸煙飲酒情況、既往病史(鼻炎、喉炎、支氣管炎、肺炎、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、高血壓、糖尿病、冠心病等)、家族疾病史(高血壓家族史、糖尿病家族史、冠心病家族史、乙肝家族史、癌癥家族史等)以及哮喘發(fā)生結(jié)局。

(2) 高價碘催化炔衍生物原位環(huán)化

2011年,DOHI課題組[19]報道了一種用活性高價碘劑將炔衍生物原位環(huán)化為螺內(nèi)酯或螺內(nèi)酰胺的方法,產(chǎn)率可達92%(圖14)。該方法以化學(xué)計量的雙碘代聯(lián)芳烴C2、m-CPBA、雙倍量的對甲苯磺酸一水合物和三氟乙醇為溶劑對取代酰胺進行環(huán)化,獲得在羰基α位上疊氮基取代的螺內(nèi)酰胺。類似底物芳基烷基炔衍生物25也可轉(zhuǎn)化為螺環(huán)化合物。該反應(yīng)過程如下:首先,在p-TsOH存在下,用間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)原位將C2氧化成高價碘陽離子;然后,底物的炔被親電碘激活,接著芳環(huán)上甲氧基誘導(dǎo)原位環(huán)化,形成螺環(huán)化碘(Ⅲ)鹽。最后,通過形成的鹽的還原偶聯(lián)親核試劑,從而產(chǎn)生功能化的螺環(huán)化合物(圖15)。

圖15 芳基炔碘鹽合成螺環(huán)的機理

多殺性巴氏桿菌自身不能進行運動也沒有芽孢，因此主要是通過患病動物的分泌物和糞便進行傳播。首先是感染動物的呼吸道和消化道，出現(xiàn)腹瀉等基礎(chǔ)性癥狀；其次也可通過蚊蟲的叮咬和血液進行間接傳播。其中最簡單的傳播方式是通過糞便進行傳播，家禽家畜、野生動物甚至是人類都可以被傳染該種疾病，因此，牦牛一旦出現(xiàn)此類病癥，養(yǎng)殖者必須要采取措施進行治療，以防造成大范圍的感染[2]。

As shown in Figure 28, the battery supplies for the motor connected to DC(28 V) port on the right at 0.9 s when two generators and the auxiliary electricity device all fail at 0.8 s. At this situation, only this port can work normally.

研究組出院后的隨訪依從率達到了93.18%，高于常規(guī)組81.82%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳情見表3。

(3) 無金屬或氧化劑條件下,基于自由基的系列轉(zhuǎn)化反應(yīng)

(1)N-芐基丙烯酰胺類化合物參與反應(yīng)

2018年,NECHAEV研究小組[18]以金催化的Ugi環(huán)化反應(yīng),實現(xiàn)了螺環(huán)吡咯烷-2-酮二烯酮衍生物22的非對映選擇性合成。該反應(yīng)為放熱反應(yīng),通常在數(shù)分鐘內(nèi)即可完成,反應(yīng)條件溫和。反應(yīng)機理如下:首先胺與醛/酮縮合失水轉(zhuǎn)變?yōu)閬啺?亞胺被羧酸質(zhì)子化為亞胺離子,亞胺離子與異腈發(fā)生親核加成生成腈鎓離子,之后羧酸負離子進攻異腈的碳原子生成另一個亞胺中間體,最后亞胺中間體發(fā)生Mumm重排反應(yīng),發(fā)生?；D(zhuǎn)移生成Ugi產(chǎn)物(圖13)。

圖16 6-exo-dig環(huán)化反應(yīng)或5-exo-trig環(huán)化反應(yīng)合成28的路線及機理

1.3 sp2雜化碳參與的成環(huán)反應(yīng)

2017年,LI課題組[20]建立了1個新的碳中心自由基觸發(fā)的N-取代1,7-烯炔雙環(huán)化級聯(lián)反應(yīng),用于合成含螺癸二烯酮的環(huán)戊喹啉-4-酮類衍生物。該反應(yīng)第一步是形成4-甲氧基苯基重氮離子,該重氮離子由苯胺和t-BuONO原位生成,并通過自身分解釋放氮氣給出PMP自由基和叔丁氧基自由基;所得PMP自由基再加入到末端烯烴中,隨后進行6-exo-dig環(huán)化反應(yīng)或5-exo-trig環(huán)化反應(yīng)得到自由基中間體27c。接下來叔丁氧基自由基之間的單電子轉(zhuǎn)移(SET)氧化反應(yīng)發(fā)生,形成中間體27d,其在堿性條件下通過去甲基化最終轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物28(圖16)。該反應(yīng)具有條件溫和、底物范圍廣、環(huán)化效率高和官能團耐受性高等特點。

氮雜螺環(huán)化合物由于其顯著的藥理活性受到人們的廣泛關(guān)注,許多重要的藥物分子骨架中都含有該類結(jié)構(gòu)。因此,這類分子骨架的合成方法研究將對具有藥用價值的分子研究提供方便和借鑒,同時,也可能帶來一定的經(jīng)濟效益。反應(yīng)機理如下:在Ru(bpy)Cl2作催化劑的情況下,N-芐基丙烯酰胺類化合物能與重氮鹽在溫和的條件下發(fā)生光催化反應(yīng),有效地形成各種芳基基團取代氮雜螺癸二烯酮化合物。2018年,唐石等[21]以N-(4-甲氧基)芐基烯丙酰胺類化合物29和氟硼酸重氮鹽30為反應(yīng)起始物,Ru(bpy)3Cl2為催化劑,K2CO3為堿,DMF為溶劑,在氮氣氛的室溫條件下用5 w的藍色LED燈照射,攪拌反應(yīng)24 h,得到螺二烯酮衍生物31,產(chǎn)率介于50%～88%之間,反應(yīng)條件較溫和(圖17)。其中,R1為2/3-Cl, 2/3-Br, R2為n-Bu,t-Bu,i-Pr, Me, Bn,反應(yīng)中采用氟硼酸重氮鹽(圖18)。

圖17 可見光下N-芐基丙烯酰胺類化合物去芳構(gòu)成環(huán)反應(yīng)機理

圖18 反應(yīng)中采用的氟硼酸重氮鹽

含有鹵素的有機分子在生物活性分子中起著重要作用,如滲透性,代謝穩(wěn)定性等。特別是具有二氯甲基或三氯甲基的多鹵代化合物在天然產(chǎn)物中廣泛存在,均表現(xiàn)出廣泛的生物活性,包括抗腫瘤、抗炎等作用。該類反應(yīng)的機理是選擇性裂解C(sp3)—H鍵,將多鹵代烷烴(例如CH2Cl2和CHCl3)轉(zhuǎn)化為多鹵代烷基自由基以引發(fā)烯烴的自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)。N-芐基丙烯酰胺類化合物已被證明是良好的自由基受體,容易經(jīng)自由基介導(dǎo)的串聯(lián)螺環(huán)化反應(yīng)制備各種不同的氮雜螺癸烯酮類化合物。

進行該類反應(yīng)的實驗操作時應(yīng)注意以下幾點[22]:芳香族四氟硼酸重氮鹽為取代或未取代的苯基四氟硼酸重氮鹽,取代基優(yōu)先選擇苯基、甲氧基取代的苯基、鹵素取代的苯基、甲基取代的苯基、硝基取代的苯基,而最佳選擇為苯基四氟硼酸重氮鹽、4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮鹽、4-硝基苯基四氟硼酸重氮鹽(排名無先后順序);堿為無機堿,優(yōu)先選擇碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫和碳酸氫鈉中的任意一種,最佳選擇為碳酸鈉;不使用有機溶劑;N-芐基丙烯酰胺類化合物、多鹵代烷烴類化合物、芳香族四氟硼酸重氮鹽和堿的最佳投料物質(zhì)的量之比為1 ∶50 ∶2 ∶2;惰性氣體優(yōu)先選擇氬氣;最佳攪拌反應(yīng)時間為12～16 h;后處理和分離純化得多鹵代氮雜螺環(huán)己二烯酮類化合物。

2018年,江門市大健康國際創(chuàng)新研究院在克服原有傳統(tǒng)制備技術(shù)缺陷的基礎(chǔ)上,提供了一種苯酚醚去芳香化制備螺環(huán)己二烯酮類的方法[13]。該方法將苯酚醚、炔烴、催化劑和氧化劑依次加入到反應(yīng)管中,從室溫升溫至120 ℃,反應(yīng)6～48 h,得到螺環(huán)己二烯酮類化合物10,產(chǎn)率為65%～87%(圖7)。

此外,該課題組還采用類似的方法設(shè)計并合成了一系列磺酰氮雜螺癸二烯酮類新結(jié)構(gòu)化合物,經(jīng)過初步的體外腫瘤細胞生長抑制實驗篩選[33-34],結(jié)果發(fā)現(xiàn),化合物60具有較好的抗腫瘤活性,具體合成路線見圖29。該方法首先合成N-β-氯乙基取代或未取代芳磺酰胺,之后與苯酚衍生物反應(yīng)獲得苯氧乙基芳磺酰胺。該磺酰胺以高碘化合物為氧化劑,如以碘苯三氟醋酸酯氧化[34]并在醋酸銠存在下得到螺癸二烯酮類衍生物59,經(jīng)Click反應(yīng)獲得螺環(huán)衍生物60。

圖19 多鹵代氮雜螺環(huán)己二烯酮類化合物的合成路線

2018年,VACALA課題組[17]發(fā)現(xiàn)了一種金催化氧化還原中性的N-芳基烷化劑去烷基化螺環(huán)化合成螺內(nèi)酰胺20的方法(圖12)。該反應(yīng)主要利用C—O鍵斷裂釋放穩(wěn)定的陽離子,并為反應(yīng)提供驅(qū)動力。由于叔丁基陽離子的穩(wěn)定性高于甲基陽離子,在對-叔丁基氧基底物類似物存在下,螺內(nèi)酯具有高選擇性且產(chǎn)率良好,產(chǎn)率可達87%。而該反應(yīng)的特點為底物范圍廣,芳環(huán)上可連接供電子和吸電子基團,且酰胺氮也可被取代。芳烴環(huán)上對-烷氧基團的共性是通過取代基的差異實現(xiàn)螺環(huán)化選擇性的關(guān)鍵。雖然對-甲氧基的存在僅會產(chǎn)生極少量螺內(nèi)酰胺,但對-叔丁氧基底物卻能使螺內(nèi)酰胺產(chǎn)率達87%,表現(xiàn)出高選擇性。

2011年,WU課題組[23]完成了以苯酚衍生物為底物的金屬及紅外光催化的分子內(nèi)不對稱烯丙基脫芳構(gòu)化構(gòu)建螺環(huán)衍生物。為了克服弱給電子苯環(huán)脫芳構(gòu)化的局限性,可以采用碳酸烯丙基上的丙二酸二酯替代品來穩(wěn)定苯基碳負離子。由金屬銥催化的苯衍生物的分子內(nèi)不對稱脫芳構(gòu)化,利用銥前體和手性亞磷酸鹽配體制備銥配合物,以較高的產(chǎn)量合成了一系列螺[4,5]癸二烯酮化合物36[24]。該法具有良好的對映選擇性(99%ee)。該反應(yīng)中丙二酸酯型取代基的引入是引導(dǎo)苯環(huán)親核反應(yīng)的關(guān)鍵(圖20～21)。

中國城鄉(xiāng)二元結(jié)構(gòu)體系的基本特征將公民分為兩類，對城鎮(zhèn)居民和農(nóng)民實行不同的政策。然而長期實行這種體制的后果就是農(nóng)村和城市的發(fā)展不均衡，城鄉(xiāng)差距越來越大，對農(nóng)民的生產(chǎn)積極性和生產(chǎn)力造成了嚴重束縛。打破城鄉(xiāng)二元結(jié)構(gòu)體系，可以從戶籍制度改革和土地集體所有制入手。政府應(yīng)采取相關(guān)政策，解除戶籍制度的限制，實現(xiàn)農(nóng)民與城鎮(zhèn)居民戶口的平等；并改革土地所有制，對土地制度進行一定的調(diào)整，制定相關(guān)詳細的法規(guī)并加以規(guī)范，充分保障農(nóng)民的土地財產(chǎn)權(quán)。只有實行戶籍制度和土地制度改革，才能打破城鄉(xiāng)二元結(jié)構(gòu)體系，保障農(nóng)民的土地產(chǎn)權(quán)。

圖20 銥催化合成螺環(huán)化合物36

圖21 銥催化合成38的路線和分子機制

(3) 金屬鈀催化的聯(lián)烯化合物的分子間反應(yīng)成環(huán)

2018年,WU課題組[25]用化合物39合成了由Pd催化的螺[環(huán)己烷-1,1’-茚]-2,5-二烯-4-酮。該過程涉及苯酚區(qū)域選擇性和烯丙基去芳構(gòu)化,克服了β-H的消除,通過[3+2]環(huán)加成有效實現(xiàn)螺環(huán)化。本實驗的關(guān)鍵步驟為苯酚區(qū)域選擇性烯丙基脫芳構(gòu)化,并且通過使用市售的二苯基膦苯基-4-噁唑(PHOX)配體可以實現(xiàn)高對映選擇性。其目標(biāo)分子中末端烯烴,在間氯過氧苯甲酸條件下可被氧化為羰基衍生物40′。通過間氯苯甲酸鹽的開環(huán)和消除,可進行多元醇的環(huán)氧化。在對-甲苯磺酸的條件下,也可異構(gòu)成環(huán)內(nèi)雙鍵,同時去除TBS保護。當(dāng)1,4發(fā)生加成反應(yīng)時,還可得到四環(huán)產(chǎn)物40″(圖22)。

日糧中的蛋白質(zhì)含量過多或過少均會影響到骨骼發(fā)育，然而有學(xué)者指出，日糧蛋白水平對體尺的影響不顯著[3，12]。邱忠玉等[13]的研究也表明，12%～13%低蛋白日糧對蛋雞育成期脛長發(fā)育無顯著影響（P＞0.05）；郝文博等[14]研究蛋白水平同樣對雛雞脛長無顯著影響（P＞0.05）。這與本研究結(jié)果一致，本研究設(shè)定的四種日糧蛋白質(zhì)水平對京紅1號蛋種雞育成期脛長影響均無顯著差異(P＞0.05)，另外，隨日糧蛋白質(zhì)水平的增加對死淘率無顯著差異(P＞0.05)，表明設(shè)定的四種日糧蛋白質(zhì)水平梯度并未達到能夠顯著影響脛長和成活率的水平。

圖22 化合物40、 40′和40″的合成路線

(4) 聯(lián)烯化合物分子內(nèi)反應(yīng)成環(huán)

ADLER課題組[26]于2015年以α-氨基烯丙基膦酸鹽為起始底物,在硝酸鈰銨(CAN)處理下合成了螺內(nèi)酰胺。α-氨基烯丙基膦酸鹽不僅在CAN的作用下沒有失去對甲氧基芐基(PMP)保護基團,而且是一種很好的N-磺?；蚇-對甲氧基芐基保護劑,并在此條件下還能以80%收率得到螺內(nèi)酰胺化合物。該實驗的關(guān)鍵步驟為亞胺中間體的形成。在第一步中,將對甲氧基芐基氧化成環(huán)己二烯酮陽離子41a。接下來,經(jīng)5-endo-dig環(huán)化反應(yīng)形成亞胺離子41b,41b與水反應(yīng)形成正離子41c,然后轉(zhuǎn)化為易脫磷酸酯的41d,經(jīng)脫出亞磷酸二乙酯進而形成內(nèi)酰胺42。亞磷酸二乙酯可被過量的硝酸鈰銨CAN降解(圖23)。

圖23 42的合成路線以及硝酸鈰銨催化α-氨基烯基膦酸鹽合成42的機理

(5) 通過卡賓反應(yīng)成環(huán)

2017年,NAKAYAMA課題組[27]以(S)-TRIPAg作為手性催化劑成功合成了螺癸二烯酮衍生物,避免了C—H插入或布赫納反應(yīng)。該研究實現(xiàn)了銀卡賓介導(dǎo)的化學(xué)和高度對映體選擇性苯酚去芳構(gòu)化,底物普適性好?；衔?3與(S)-TRIPAg反應(yīng)形成有機銀配合物。經(jīng)脫芳構(gòu)化和脫金屬后,得到了含有螺癸二烯酮支架的化合物45(圖24)。

圖24 羰基銀合成45的路線及機理

1.4 sp3雜化碳參與的成環(huán)反應(yīng)

2018年,TAN課題組[28]首次將C(sp3)—H的活化和萘酚去芳構(gòu)化結(jié)合起來,開發(fā)了螺環(huán)骨架的形成?；衔?6經(jīng)過C(sp3)—H活化過程形成關(guān)鍵中間體(限速步驟)。然后,與萘酚47交叉耦聯(lián)脫芳構(gòu)化,以83%產(chǎn)率得到鄰螺癸二烯酮48(圖25)。

圖25 采用C(sp3)—H活化/萘酚去芳構(gòu)化級聯(lián)反應(yīng)合成48的路線

2 通過碳-氮鍵形成構(gòu)建螺癸二烯酮衍生物

2.1 酰胺氮為氮源

2012年,何菱課題組[29]首先以醋酸銠為催化劑,有效催化對位無取代基的芳香醚49,經(jīng)氧化環(huán)合成螺癸二烯酮衍生物50(圖26)。合成機理如下(圖27):首先,在二乙酰氧基碘苯和銠鹽的存在下與4-甲基-N-(2-苯氧乙基)苯磺酰胺中的氮形成銠配合物。這種酰亞胺-銠配合物可能與PhI(OAc)2中的碘偶聯(lián),從而在苯環(huán)的1位和4位同時形成C—N和C—Rh鍵。其次,PhI(OAc)2中的1個OAc基團親核進攻形成中間體B。隨后,中間體B經(jīng)分子間氫轉(zhuǎn)移形成陽離子III,釋放PhI和HOAc。最后,由于化合物A的不穩(wěn)定性,在溶液中發(fā)生消除得到產(chǎn)品50,產(chǎn)率70%。本反應(yīng)的優(yōu)勢首先為反應(yīng)條件溫和,室溫下即可反應(yīng)且底物范圍廣;其次,該反應(yīng)采用了一種高區(qū)域選擇性的一鍋反應(yīng)方法;此外,該反應(yīng)中使用的催化劑較簡單。

圖26 螺二烯酮衍生物的合成路線

圖27 催化氧化合成50可能的反應(yīng)機理

2.2 磺酰胺氮為氮源

醌型結(jié)構(gòu)單元的衍生物多具有抗腫瘤活性[30]。近年來也有大量磺酰胺類化合物作用于不同的靶點并顯示出高度的選擇性和特異性,其作用機制是多樣的,如干擾微管蛋白聚合、阻滯細胞周期正常進行、抑制碳酸酐酶、葉酸依賴性酶、甲硫氨酰氨肽酶和組蛋白去乙酰酶、抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子等[31]?；前奉惢衔锝Y(jié)構(gòu)中的芳磺酰胺具有濃聚于腫瘤的特性[31],具有潛在的腫瘤靶向性。因此,何菱課題組將磺酰胺與醌型結(jié)構(gòu)單元結(jié)合于一體,在具有抗腫瘤活性的氮雜螺癸二烯酮衍生物的基礎(chǔ)上引入磺酰胺基團,為高效低毒的抗腫瘤新藥開發(fā)奠定基礎(chǔ)[32](圖28)。

圖19中R表示OR’, R’選自C1-12烷基、C6-20芳基、C1-12烷基、三(C1-12烷基)硅基、C1-12?；?R1選自C1-12烷基、C6-20芳基-C1-12烷基、C3-8環(huán)烷基;優(yōu)先選擇C1-8烷基、C6-20芳基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基;R2選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基;R3、 R4選自氫、C1-6烷基;R5選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基;X1、 X2表示鹵素。本合成方法具有寬泛的反應(yīng)底物適應(yīng)范圍,目標(biāo)產(chǎn)物分離產(chǎn)率高達91%。

圖29 化合物60的合成路線

2.3 多氮雜環(huán)胺為氮源

2017年,何菱課題組[35]以Cu2+催化氧化胺化,實現(xiàn)三唑聯(lián)螺癸二烯酮衍生物的合成,同時,類似方法也可合成新型三氮唑聯(lián)螺二烯酮苯并衍生物[29]。該類合成均可按圖30所示合成。首先,用高效的一鍋法對醛(61)的氧化氰胺化,制備取代N-氰基亞胺酯63。然后,對相應(yīng)的N-氰基亞胺酯進行環(huán)化反應(yīng),形成1,2,4-三唑衍生物64[36]。其次,將酸62與二氯亞砜反應(yīng)轉(zhuǎn)化為酰氯,1,2,4-三唑衍生物64的氨基與酰氯反應(yīng)得N-(1,3-二取代基-1H-1,2,4-三唑-5-烷基)-2-苯氧乙酰胺65,65經(jīng)還原得到1,3-二取代基-N-(2-苯氧乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺67。隨后以PhI(OAc)2為氧化劑,Cu(CF3SO3)2為催化劑,通過氧化胺化反應(yīng)形成目標(biāo)衍生物66和68。

圖30 化合物66和68的合成路線

2018中國游戲產(chǎn)業(yè)年會中，中宣部出版局副局長馮士新表示，“首批送審游戲”已經(jīng)完成審核，正在抓緊核發(fā)版號，游戲股隨即出現(xiàn)大漲。2015年至今，行業(yè)的增速開始放緩，而游戲股股價可謂腰斬再腰斬，如今游戲版號有望松綁，行業(yè)能否再次迎來爆發(fā)，個股是否存在投資機會？

學(xué)音樂的都知道，該高調(diào)的時候就要高調(diào)，如果該高調(diào)的時候低調(diào)了，那叫跑調(diào)。——周立波告誡，不要相信“做人要低調(diào)”這句話

此外,2020年,SAHOO和SARKA[37]報道了N-取代螺氮雜環(huán)二烯酮、二氫螺環(huán)-5氮雜環(huán)二烯酮和螺內(nèi)酰胺的立體選擇性合成方法(圖31～32)。當(dāng)其以四氫呋喃為溶劑時,可獲得氮雜螺二烯酮70a和氮雜二氫螺二烯酮70b。隨著PTAB[苯基(三甲基)三溴化銨]與水的當(dāng)量增加,70b產(chǎn)率提高。當(dāng)PTAB(1.5 equiv)和H2O(2.0 equiv)加入時,產(chǎn)物70b產(chǎn)率可達78%～80%。當(dāng)其以甲醇為溶劑時,主要獲得螺內(nèi)酰胺70c產(chǎn)物。反應(yīng)機理為:在堿性條件下取代萘酚形成萘氧離子,然后萘氧離子與三溴銨鹽相互作用,使其δ-氮有利于親核進攻形成反應(yīng)中間體A(圖32)繼而發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)生成所需的鄰螺氮雜環(huán)[38]。

導(dǎo)師對研究生的培養(yǎng)傾向于選擇與其科研項目相關(guān)的知識、方法和目標(biāo)，缺乏對研究生進行系統(tǒng)、全面的專業(yè)知識、科學(xué)方法、科研能力和學(xué)術(shù)道德的培養(yǎng)。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，52%的研究生認為“參與導(dǎo)師的科研項目對自己的科研能力提升程度”有“部分幫助”或者“很少幫助”;73%的研究生認為“導(dǎo)師課題和自己研究興趣的一致程度”“部分一致”或“不一致”。［2］87

圖31 化合物70的合成路線

圖32 PTAB參與的70的合成機制

3 通過碳-氧鍵形成構(gòu)建螺癸二烯酮衍生物

3.1 羧基氧作為氧源成環(huán)

(1) 碘試劑催化苯酚衍生物的環(huán)化反應(yīng)

2008年,DOHI課題組[39]發(fā)現(xiàn)一種新剛性手性螺環(huán)骨架的碘(III)試劑(R)-C1a,并對1-萘酚衍生物71進行對映選擇性氧化,獲得手性螺內(nèi)酯72(圖33),產(chǎn)率66%～86%,ee78%～86%。而(R)-C1a的獲得可在m-CPBA存在下,由(R)-C1b原位生成,同樣可通過上述反應(yīng)得到相應(yīng)的螺環(huán)產(chǎn)物72[40]。 2013年,DOHI團隊對剛性手性螺環(huán)胺骨架碘(III)試劑進行改性,在碘原子鄰位引入乙基,得到(R)-C1c。該催化劑提高了反應(yīng)的收率和對映選擇性,并成為最佳催化劑[41-45]。該反應(yīng)主要是以酚氧原子與碘(III)中心形成A,以利于親核試劑進攻中間體A,得到氧化產(chǎn)物。另外,碘苯從中間體A中釋放后,形成鄰苯醌陽離子B,緊接著被親核試劑進攻,生成螺環(huán)產(chǎn)物。

圖33 碘(III)催化合成鄰螺醌衍生物72的路線

2015年,莫托和同事為了合成螺內(nèi)酯蒿素74[46],將蒿素73在LiOH水溶液中水解,水解產(chǎn)物以四氫呋喃-甲醇-水(3 ∶1 ∶1,V∶V∶V)為溶劑在50 ℃條件下反應(yīng)2 h進行去芳香化,再與氧化劑PIFA在22 ℃條件下反應(yīng)12 h。最后柱層析分離純化螺環(huán)產(chǎn)物74,產(chǎn)率56%(圖34)。反應(yīng)過程可能存在2種可能的中間體:73與PIFA交換形成中間體A或解離過程中的陽離子中間體B。這種方法有助于將功能化的苯并香豆素轉(zhuǎn)化為螺內(nèi)酯。

圖34 化合物74的合成路線

(2) 光催化非酚類聯(lián)芳烴的環(huán)合反應(yīng)

2019年,WANG等[47]首次報道了羧基介導(dǎo)的非酚類聯(lián)芳烴光催化去芳構(gòu)化反應(yīng)。底物75在條件I(無水無氧、室溫、與TEMPO、 DABCO反應(yīng)4 h)或條件II(有水有氧、室溫、與DDQ和H2O反應(yīng)15 h)下反應(yīng)。在這2種不同體系中反應(yīng),大多數(shù)底物均可轉(zhuǎn)化為螺內(nèi)酯,獲得中高產(chǎn)量。其反應(yīng)機理如下:第一步均為關(guān)鍵中間體A羧基自由基的形成。第二步,羧基自由基中間體A通過分子內(nèi)環(huán)化促進去芳構(gòu)反應(yīng)生成中間體B。第三步,分別在I、II兩條件下進行。在I條件下,中間產(chǎn)物B被氧親核進攻生成過氧自由基C,C與B相互作用生成自由基E,E在TEMPO存在下通過氫原子轉(zhuǎn)移進一步