李鑫

皮下注射胰島素控制血糖，是許多糖尿病患者日常的治療方案。近來，另一種通過皮下注射的降糖藥迅速成為眾多糖尿病患者關(guān)注及熱議的焦點(diǎn)。這類新型降糖藥被稱為胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）。此類藥物有別于傳統(tǒng)降糖藥，在有效控制患者血糖的同時(shí)，還能幫助患者實(shí)現(xiàn)多重獲益。

目前臨床應(yīng)用的GLP-1RA是基于人胰高血糖素樣肽一1結(jié)構(gòu)和北美毒蜥唾液多肽-4結(jié)構(gòu)研究合成的藥物。前者包括利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽及貝那魯肽；后者包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制劑）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽。截至2023年3月，我國批準(zhǔn)上市用于治療2型糖尿病的GLP-1RA類藥物共9種，除上述提到的藥物外，還有德谷胰島素與利拉魯肽組成的復(fù)方藥物。

根據(jù)藥物作用的時(shí)間長短，可將藥物分為短效、長效及超長效制劑。短效制劑包括貝那魯肽、艾塞那肽及利司那肽，通常需要每天進(jìn)行多次皮下注射；長效制劑包括利拉魯肽和德谷胰島素利拉魯肽，每天皮下注射1次即可；超長效制劑包括度拉糖肽、司美格魯肽、艾塞那肽微球（周制劑）及聚乙二醇洛塞那肽，每周進(jìn)行1次皮下注射即可。

GLP-1RA類藥物除具有顯著的降糖作用外，還兼具減輕體重、降低血壓、改善患者血脂等作用。國外大型研究CVOT發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽具有心血管保護(hù)作用，可降低伴有腦血管疾病的2型糖尿病成人患者心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，GLP-1RA還可減少2型糖尿病患者尿白蛋白的排泄量，為患者帶來潛在的腎臟獲益。GLP-1RA類藥物均有不同程度的降低患者體重作用，雖然目前上市的藥品尚未獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局用于減肥治療的適應(yīng)證，但利拉魯肽、司美格魯肽在美國獲批了相關(guān)的適應(yīng)證。

藥物都是一把雙刃劍，在具有良好治療作用的同時(shí)，不可避免會產(chǎn)生不良反應(yīng)。GLP-1RA類藥物胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)較為常見，但大部分為輕癥，可隨應(yīng)用藥物時(shí)間增加逐步緩解。建議患者可從小劑量開始應(yīng)用，緩慢增加用藥劑量。GLP-1RA類藥物通過皮下注射的方式給藥，注射部位可出現(xiàn)紅斑、皮疹，皮膚局部反應(yīng)多為輕度反應(yīng)。每次注射藥物時(shí)應(yīng)更換針頭并更換注射部位，可有效減少注射部位不良反應(yīng)的發(fā)生率。不少2型糖尿病患者在閱讀藥物說明書時(shí)發(fā)現(xiàn)GLP-1RA類藥物有增加胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，但此類不良反應(yīng)為罕見不良反應(yīng)。值得注意的是單獨(dú)使用GLP-1RA不會引起低血糖，但若與磺酰脲類降糖藥、胰島素等藥物合用，可能會增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

應(yīng)用GLP-1RA類藥物是否與正在服用的其他藥物發(fā)生相互作用，成為不少患者決定是否應(yīng)用GLP-1RA進(jìn)行治療的憂慮。GLP-1RA類藥物可抑制胃排空，當(dāng)與易影響胃排空的藥物合用時(shí)尤應(yīng)謹(jǐn)慎，如苯海拉明、氯苯那敏、阿托品、東莨菪堿等。與治療心血管方面的藥物合用時(shí)，除貝那魯肽注射液與華法林、地高辛的相互作用尚不明確外，其余已在我國上市的GLP-1RA類藥物與華法林、地高辛合用均無須調(diào)整劑量。艾塞那肽注射液及其微球制劑與洛伐他汀合用時(shí)，洛伐他汀藥時(shí)曲線下面積和藥物峰值濃度分別降低40%和28%，且達(dá)峰時(shí)間延遲約4小時(shí)。貝那魯肽注射液與他汀類藥物合用相互作用尚不明確。其余GLP-1RA類藥物與他汀類藥物合用時(shí)無須調(diào)整劑量。建議應(yīng)用GLP-1RA類藥物的血脂異?；颊呖蛇x用對他汀品種影響較小的藥物。

GLP-1RA類藥物為許多特殊患者提供了降糖治療方案的新選擇。多項(xiàng)大型研究顯示，合并有失代償性心力衰竭的患者應(yīng)用利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽不會增加心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。利司那肽、度拉糖肽可用于肝功能不全的患者且無須調(diào)整用藥劑量。GLP-1RA類藥物雖不可用于終末期腎病的患者，但利拉魯肽、德谷胰島素利拉魯肽、司美格魯肽和度拉糖肽可用于輕、中度腎功能不全的患者，且無須調(diào)整用藥劑量。老年人單獨(dú)使用GLP-1RA類藥物不會增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。美國FDA在2019年批準(zhǔn)利拉魯肽用于10歲以上兒童的2型糖尿病治療，隨后在2021年批準(zhǔn)了艾塞那肽用于青少年2型糖尿病的治療。但目前GLP-1RA類藥物尚未在我國獲準(zhǔn)用于兒童2型糖尿病。妊娠及哺乳期婦女應(yīng)用GLP-1RA類藥物臨床證據(jù)不足，不推薦妊娠和哺乳期婦女應(yīng)用此類藥物。慢性胰腺炎患者應(yīng)慎用此類藥物。此外，本類藥物不可用于1型糖尿病及糖尿病酮癥酸中毒患者。GLP-1RA類藥物可導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物甲狀腺髓樣癌的發(fā)生，雖暫未發(fā)現(xiàn)人類有此不良反應(yīng)，但仍禁用于有甲狀腺髓樣癌既往史及家族史的患者。

在應(yīng)用藥物治療期間，患者朋友不僅需要監(jiān)測自身血糖的變化，還需要關(guān)注體重的增減。合并心血管疾病的2型糖尿病患者還要監(jiān)測血壓、血脂、心率等指標(biāo)的變化。肝、腎功能不全的患者需額外關(guān)注肝、腎功能指標(biāo)。

生活方式的干預(yù)也是不可缺少的基礎(chǔ)措施。合理膳食、適量運(yùn)動(dòng)、定期接受糖尿病科普教育、結(jié)合自身情況監(jiān)測血糖，能為患者朋友們帶來良好的收益。