鄭天萍，昝瑜珉，許 偉*，鐘益玨，徐 海，吳劍卿

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，2放射科，江蘇 南京 210029

肺腫瘤血栓性微血管病（pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM）由Von Herbay等［1］首次提出，是腫瘤患者一種嚴(yán)重而少見的并發(fā)癥，表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難和快速進(jìn)展的肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH），不具特異性臨床癥狀或影像學(xué)特征，病情兇險(xiǎn)，病死率高，預(yù)后差。大多數(shù)PTTM 發(fā)生在腺癌患者中，特別是胃腺癌［1］。鱗癌并發(fā)PTTM相對(duì)罕見，2018年由Tsujimoto等［2］報(bào)道了世界首例宮頸鱗癌合并PTTM 的案例。截至2022年10月，國(guó)內(nèi)外發(fā)表鱗癌并發(fā)PTTM報(bào)道8 例，現(xiàn)報(bào)道宮頸鱗癌并發(fā)PTTM 1 例，并結(jié)合既往報(bào)道臨床資料進(jìn)行分析，以提高國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)師對(duì)鱗癌伴發(fā)PTTM的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者女性，60歲，因“咳嗽咳痰1個(gè)月，加重伴呼吸困難10 d”于2022年8月2日入院。患者7月初受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳少量白痰，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療（具體不詳），未見好轉(zhuǎn)。7 月中旬患者咳嗽加重，咳少許白黏痰，伴呼吸困難，至縣級(jí)醫(yī)院住院治療。外院予以莫西沙星抗感染、霧化化痰、解痙平喘、對(duì)癥支持等處理。經(jīng)治療，患者呼吸困難加重，8 月1 日轉(zhuǎn)至南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診搶救室。入院檢查血常規(guī)：白細(xì)胞（white blood cell，WBC）9.59 × 109個(gè)/L，中性粒細(xì)胞（neutrophil，N）8.66 ×109個(gè)/L，淋巴細(xì)胞（lymphocyte，LY）0.44×109個(gè)/L，降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.1 ng/mL，D-二聚體（D-dimer，DD）1.76 μg/mL，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）5.77 g/L；胸部CT：兩肺胸膜下見多發(fā)磨玻璃影（ground-glass opacity GGO）及斑片結(jié)節(jié)狀高密度影。擬診肺部感染、呼吸衰竭，予吸氧等對(duì)癥處理，8月2日轉(zhuǎn)入老年呼吸監(jiān)護(hù)室繼續(xù)治療。病程中，患者臥床，神志清，食納差，睡眠差。既往史：2021 年3 月發(fā)現(xiàn)宮頸占位，行新輔助化療，2021 年5 月行“腹腔鏡下廣泛全子宮+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃”，病理提示中低分化鱗癌；2021 年7 月行放療序貫化療，方案為卡鉑+白蛋白紫杉醇6 周期，第6 周期加用貝伐珠單抗，期間發(fā)現(xiàn)腎功能不全；2022 年2—5月予貝伐珠單抗維持治療，5月底PET/CT提示盆腔術(shù)區(qū)、手術(shù)殘端氟脫氧葡萄糖增高。糖尿病和高血壓史10 余年，平素血糖血壓控制可。體格檢查：體溫36.8 益，心率78 次/min，呼吸18 次/min，血壓124/88 mmHg，末梢血氧飽和度（SpO2）78%（呼吸空氣）。神志清楚，平車入室，體重指數(shù)19 kg/m2。皮膚黏膜色澤正常，無(wú)皮疹，無(wú)皮下出血，無(wú)黏膜潰瘍，無(wú)皮下結(jié)節(jié)或腫塊，無(wú)關(guān)節(jié)腫脹疼痛，無(wú)肌肉無(wú)力。全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。口唇無(wú)發(fā)紺，雙側(cè)頸靜脈未見怒張，氣管位置居中，左肺呼吸音粗，右肺呼吸音偏低，雙肺未聞及明顯干濕啰音。四肢活動(dòng)正常，雙側(cè)下肢無(wú)水腫，無(wú)杵狀指。根據(jù)患者病史特征和診療過程，初步診斷：①肺部感染；②Ⅰ型呼吸衰竭；③宮頸癌術(shù)后放化療后；④慢性腎功能不全；⑤糖尿?。虎薷哐獕?；⑦營(yíng)養(yǎng)不良。完善相關(guān)輔助檢查，予以鼻導(dǎo)管吸氧3 L/min，哌拉西林/他唑巴坦抗感染，卡泊芬凈抗真菌，解痙化痰，抗凝，控制血糖和血壓，維持水電解質(zhì)平衡，營(yíng)養(yǎng)支持，保腎護(hù)胃，免疫調(diào)節(jié)，預(yù)防并發(fā)癥。8月3日，患者發(fā)熱，體溫最高38.5 益，干咳為主，咳少量白黏痰，稍動(dòng)則喘。查血常規(guī)：WBC 12.18×109個(gè)/L，N 10.37×109個(gè)/L，LY 0.74×109個(gè)/L。C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）125 mg/L。8 月5 日，患者熱峰下降，仍胸悶氣促，雙肺聽診呼吸音低。查血常規(guī)：WBC 11.07×109個(gè)/L，N 9.74×109個(gè)/L，LY 0.45×109個(gè)/L，血紅蛋白（hemoglobin，HB）86 g/L。CRP ＞90 mg/L，PCT 0.67 ng/mL，DD 2.05 mg/L，F(xiàn)ib 8.26 g/L，白蛋白29.7 g/L，氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）309 mmHg。EB 病毒DNA 587 拷貝/mL。痰細(xì)菌和真菌培養(yǎng)、1，3-β-D-葡聚糖試驗(yàn)、半乳甘露聚糖抗原試驗(yàn)、呼吸道感染病原體譜等未見異常。胸部CT：兩肺胸膜下見多發(fā)GGO 及斑片結(jié)節(jié)狀高密度影，較前進(jìn)展（圖1A、B）。加用甲潑尼龍80 mg/d，密切監(jiān)測(cè)預(yù)防不良反應(yīng)。8月8日，患者體溫正常，癥狀以干咳為主，偶有痰中帶血，稍動(dòng)則喘，雙腔鼻導(dǎo)管吸氧4～8 L/min，SpO2波動(dòng)于90%～99%，呼吸頻率波動(dòng)于18～38次/min。復(fù)查血常規(guī)，WBC 11.04×109個(gè)/L，N 9.67×109個(gè)/L，LY 0.59×109個(gè)/L，HB 90 g/L，CRP 63.8 mg/L，PCT 0.14 ng/mL，DD 3.5 mg/L，F(xiàn)ib 7.74 g/L，B 型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）6 243 pg/mL，OI 173 mmHg。予以經(jīng)鼻高流量濕化氧療，甲潑尼龍加量120 mg/d 抗炎平喘，美羅培南聯(lián)合利奈唑胺抗感染，卡泊芬凈抗真菌，更昔洛韋抗病毒，加強(qiáng)容量管理和對(duì)癥支持，反復(fù)與家屬溝通病情，患者及其家屬拒絕有創(chuàng)診治。8 月12 日，患者仍呼吸困難，復(fù)查血常規(guī)，WBC 9.05×109個(gè)/L，N 7.95×109個(gè)/L，LY 0.6×109個(gè)/L，HB 99 g/L。CRP 19.5 mg/L，PCT 0.14 ng/mL，白介素-6 23 pg/mL，DD 1.68 mg/L，F(xiàn)ib 5.42 g/L，BNP 1 325 pg/mL，OI 122 mmHg。胸部CT：兩肺胸膜下見多發(fā)GGO及斑片結(jié)節(jié)狀高密度影，較前部分吸收，部分進(jìn)展（圖1C）。8 月18 日，輔助檢查：痰液培養(yǎng)提示嗜麥芽窄食單胞菌+++。深部痰宏基因組二代測(cè)序：嗜麥芽窄食單胞菌，近平滑念珠菌?？箍商崛⌒院丝乖贵w、抗心磷脂抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、特發(fā)性炎性肌病譜均陰性。鱗狀細(xì)胞癌抗原5.33 ng/mL，癌胚抗原6.86 ng/mL，糖類抗原19-9 110.5 U/mL，糖類抗原72-4 28.68 U/mL。二維心超：重度PH（肺動(dòng)脈收縮壓95 mmHg），右房右室無(wú)擴(kuò)張。下肢血管超聲：左側(cè)小腿肌間靜脈血栓形成。CT 肺動(dòng)脈造影（CT pulmonar angiography，CTPA）未見明顯肺栓塞，主肺動(dòng)脈管腔稍寬（3 cm）。雙能CT：雙肺胸膜下多發(fā)片狀灌注減低區(qū)（圖2）。修正診斷：①肺部感染；②PTTM；③Ⅰ型呼吸衰竭；④下肢靜脈血栓形成；⑤宮頸癌術(shù)后放化療后；⑥慢性腎功能不全；⑦糖尿?。虎喔哐獕?；⑨低蛋白血癥；⑩貧血；?營(yíng)養(yǎng)不良。調(diào)整治療：抗菌藥物降階梯，頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星抗感染，復(fù)方磺胺甲惡唑片預(yù)防肺孢子菌肺炎，繼續(xù)卡泊芬凈抗真菌；抗腫瘤治療評(píng)估，西地那非抗PH，抗凝，限制性液體管理，對(duì)癥支持，人文關(guān)懷，反復(fù)和家屬溝通病情：告知患者有猝死風(fēng)險(xiǎn)，建議無(wú)創(chuàng)輔助通氣（non-invasive ventilation，NIV），患者及其家屬拒絕。8 月23 日，患者仍呼吸困難，OI 115 mmHg，仍不配合NIV；8 月24 日，患者及其家屬要求自動(dòng)出院。

圖1 代表性胸部CT

圖2 肺動(dòng)脈CT血管造影和雙能CT

2 討論

2022年歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)PH診治指南，將PTTM 描述為腫瘤細(xì)胞微栓子致肺小動(dòng)脈、靜脈和淋巴管發(fā)生閉塞性纖維內(nèi)膜重塑。進(jìn)行性血管閉塞最終導(dǎo)致PH，指南將其歸為第5組具有不明確和/或多因素機(jī)制的PH。雖然第5 組PH 代表了研究較少的PH形式，但其構(gòu)成了全球PH負(fù)擔(dān)的重要部分。指南建議：對(duì)于這類患者需要仔細(xì)評(píng)估，針對(duì)潛在病因治療［3］。本案例通過梳理1例“難治性呼吸困難”中老年女性的臨床特征、輔助檢查、綜合性救治經(jīng)過，回顧性分析、歸納和總結(jié)既往案例，建立了宮頸鱗癌并發(fā)PTTM的臨床診斷。

PTTM病情兇險(xiǎn)，預(yù)后極差，診斷和治療均具有挑戰(zhàn)性。據(jù)報(bào)道，PTTM 從出現(xiàn)癥狀到死亡的平均時(shí)間是1個(gè)月［1］。根據(jù)癌癥尸檢報(bào)告，PTTM的發(fā)病率為1.4%～3.3%［4-5］。其中最常見的原發(fā)部位是胃，最常見的組織學(xué)類型是腺癌（90.5%）［1］。鱗癌并發(fā)PTTM 相對(duì)罕見，我們?cè)赑ubMed、Embase、萬(wàn)方數(shù)據(jù)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)分別以“squamous carcinoma”和“pulmonary tumor thrombotic microangiopathy”或“鱗癌”和“肺腫瘤血栓性微血管病”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，發(fā)現(xiàn)截至發(fā)稿前，國(guó)外期刊發(fā)表鱗癌并發(fā)PTTM文獻(xiàn)僅有7 篇，納入病例8 例，分別為宮頸鱗癌5 例［2，6-8］，食管鱗癌2例［9-10］，下咽鱗癌1例［11］。國(guó)內(nèi)尚無(wú)鱗癌并發(fā)PTTM的相關(guān)報(bào)道。

進(jìn)一步分析檢索結(jié)果提示鱗癌并發(fā)PTTM的發(fā)病年齡為45～82歲，中位年齡63歲。臨床表現(xiàn)主要為呼吸困難7例，PH 5例，低氧血癥3例，干咳2例，發(fā)熱2 例。實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括DD 升高4 例，BNP升高3 例，F(xiàn)ib 異常3 例，鱗狀細(xì)胞癌抗原升高2 例，貧血1 例，血小板減少1 例。影像學(xué)及輔助檢查：胸部CT 可見GGO 2 例，間質(zhì)浸潤(rùn)2 例；超聲心動(dòng)圖提示PH 5 例，其中2 例患者行右心漂浮導(dǎo)管檢查。確診方法：尸檢5 例，行肺動(dòng)脈楔入取樣檢查1 例，經(jīng)支氣管鏡肺活檢1 例，循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)1例。治療方法主要有氧療或呼吸支持5例，抗腫瘤治療4 例，包括化療、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體抑制劑、程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑，抗PH治療2例，抗凝治療2例，使用皮質(zhì)類固醇激素治療1例，使用支氣管擴(kuò)張劑治療1例，利尿治療1例等。預(yù)后：確診及治療后，死于呼吸衰竭3 例，死于多器官功能衰竭1 例，截至發(fā)稿前存活1例，未提及死因3例（表1）。

表1 鱗癌并發(fā)PTTM患者的臨床資料

PTTM 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，研究提示腫瘤細(xì)胞附著于肺血管，包括毛細(xì)血管前動(dòng)脈（血源性擴(kuò)散）以及靜脈和淋巴管（淋巴管浸潤(rùn)），引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷釋放組織因子（tissue factor，TF），激活凝血系統(tǒng)；腫瘤細(xì)胞釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）和VEGF，進(jìn)一步啟動(dòng)巨噬細(xì)胞募集和內(nèi)膜細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞）增殖；腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)膜細(xì)胞還會(huì)釋放骨橋蛋白（osteopontin，OPN），PDGF 通過上調(diào)OPN來(lái)參與血管重塑［5］。也有研究提示TF 通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞的VEGF 表達(dá)，發(fā)揮促血管生成的作用［4］。在一項(xiàng)包含了160 例PTTM 患者的系統(tǒng)回顧研究中，通過免疫組化檢測(cè)到肺組織VEGF、PDGF、TF和OPN 分子表達(dá)幾乎均為陽(yáng)性［5］。此外，成纖維蛋白生長(zhǎng)因子2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2）也被認(rèn)為是發(fā)生PTTM 的有效刺激因子，F(xiàn)GF2 與其受體2（FGFR2）結(jié)合有效地放大血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞PDGF-PDGFRβ信號(hào)，直接或間接刺激細(xì)胞的增殖和招募，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管重塑、完整性和穩(wěn)定性［12］。

據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，PTTM 的常見癥狀依次為低氧血癥（95%）、呼吸困難（94%）、PH（89%）和咳嗽（85%）。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中，PTTM常見的異常結(jié)果包括DD 升高（95%）、貧血（84%）和血小板減少（77%）。另外，研究提示48%的患者會(huì)合并彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）［5］。DIC 或微血管病變性溶血性貧血（microangiopathy degeneration hemolytic anemia，MAHA）可因狹窄動(dòng)脈中的紅細(xì)胞碎裂和凝血的全身性活化而發(fā)生［1］。因此評(píng)估DD升高、貧血、血小板減少、DIC和MAHA的發(fā)生可以提高對(duì)PTTM的診斷指數(shù)。

PTTM 的影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性。70%的PTTM 患者胸片表現(xiàn)異常。胸部CT 常見特征為GGO（82%）、結(jié)節(jié)（86%）、縱隔和/或肺門淋巴結(jié)腫大（91%）及小葉間隔增厚（81%）［5］。超聲心動(dòng)圖顯示右心室收縮壓升高，CTPA或增強(qiáng)CT顯示無(wú)血栓和/或肺灌注閃爍掃描顯示彌漫性外周灌注缺損，都有助于PTTM 的診斷［13］。也有研究提示雙能CT 碘標(biāo)測(cè)評(píng)估肺灌注的獨(dú)特模式也是PTTM 診斷的重要線索［14］。新近，Kim 等［15］回顧性分析了在急診首診的9 例PTTM 患者的超聲心動(dòng)圖特征，發(fā)現(xiàn)所有患者均存在中至重度右心室擴(kuò)張，伴D 形左心室，三尖瓣反流最大速度為3.8 m/s，右心室中位收縮壓為63 mmHg，提示重度PH；三尖瓣環(huán)平面收縮期偏移的中位數(shù)為15 mm，顯示右心室收縮功能下降。本例心臟彩超提示重度PH，但未見右心室擴(kuò)大及功能障礙；雙能CT 顯示了一種獨(dú)特的、不均勻的肺灌注模式（圖2）。

PTTM 的病理診斷方法包括CT 引導(dǎo)下肺穿刺活檢、經(jīng)支氣管鏡肺活檢、肺楔形抽吸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)以及視頻輔助下外科手術(shù)等方法。然而，臨床實(shí)踐中，多數(shù)PTTM 患者疾病進(jìn)展快、身體狀況不耐受，通過侵入性方法獲得病理診斷難度大，亟需完善診治方法和技術(shù)。

PTTM 的治療尚無(wú)臨床指南指導(dǎo)實(shí)踐。目前，治療原發(fā)腫瘤是PTTM 的基本治療［13］，可以嘗試抗凝、抗血小板以及包括糖皮質(zhì)激素和/或他克莫司的抗炎治療，氧療、血管舒張劑等可緩解PH，改善癥狀。有病例報(bào)告顯示，分子靶向藥物貝伐珠單抗（VEGF 受體抑制劑）和伊馬替尼（PDGF 受體抑制劑）是治療PTTM的有效方法［8，16］。2021年日本報(bào)道的1例宮頸鱗癌并發(fā)PTTM病例報(bào)道顯示，鉑類化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療實(shí)現(xiàn)了患者的長(zhǎng)期生存［8］。另1 例來(lái)自日本的病例報(bào)告，作者基于伊馬替尼可以有效改善胃癌合并PTTM患者PH的個(gè)案報(bào)道，將伊馬替尼用于治療乳腺癌合并PTTM，患者PH癥狀改善［16］。伊馬替尼抑制PDGF 及其受體從癌細(xì)胞釋放，在緩解PTTM 患者PH中起潛在作用［4-5］，但其作用是否受限于惡性腫瘤的類型等多重因素，有待未來(lái)更深入的研究。

綜上所述，該病例是迄今國(guó)內(nèi)報(bào)道的第1 例宮頸鱗癌并發(fā)PTTM。臨床實(shí)踐中，患者出現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸困難、伴有不明原因的PH癥狀和體征、CTPA 未見血栓形成證據(jù)時(shí)，臨床醫(yī)師需要高度警惕PTTM 的可能，以期生前診斷，早期綜合治療，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。