郭 蕾 朱燁明 汪英杰 楊春瑛

（1）寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部，寧波 315211；2）寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，寧波 315010）

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是并發(fā)于腦血管病的一種情感障礙疾病，可在卒中發(fā)生后數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)不同程度的抑郁狀態(tài)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PSD的患病率可高達(dá)40.2%［1］，中風(fēng)后第一年抑郁發(fā)生率約為29%～33%［2］。PSD 患者的康復(fù)速度慢，生活質(zhì)量較差，且具有較高的自殺風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，PSD患者易遺留嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)、情感及認(rèn)知障礙，治療依從性低［3］。因此，PSD為卒中的臨床治療帶來很大挑戰(zhàn)。

PSD的病理生理機(jī)制復(fù)雜，與大腦損傷繼發(fā)的功能缺陷和神經(jīng)化學(xué)變化有關(guān)。但目前仍不清楚PSD 的具體發(fā)病機(jī)制，這為PSD 的臨床治療帶來很大挑戰(zhàn)。有研究認(rèn)為，腦卒中的神經(jīng)元損傷導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成和釋放減少是PSD 的一項(xiàng)重要原因。相應(yīng)的，5-羥色胺（serotonin，5-HT）再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）等抗抑郁藥被認(rèn)為是治療PSD的首選藥物。同時(shí)，PSD 治療也存在多種非藥物手段［4］。其中，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）具有顯著的抗抑郁作用，對(duì)PSD 患者有較好的療效［5-6］。同時(shí)，相比于其他非侵入性腦刺激（noninvasive brainstimulation，NIBS）技術(shù)，rTMS對(duì)刺激頻率和靶點(diǎn)的控制更精確，也為PSD 的機(jī)制探索提供了新的手段、開辟了新的可能性。

已有研究顯示，rTMS 可以通過改變大腦皮層的興奮性、減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)、影響神經(jīng)可塑性、干預(yù)皮層網(wǎng)絡(luò)改善PSD患者的抑郁情緒［7］。5-HT1A 基因多態(tài)性、5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體多態(tài)性連接區(qū)（serotonin-transporter-linked polymorphic region，5-HTLPR）基因的LL 基因型，以及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）基因的Val/Val 同型基因型均可預(yù)測(cè)rTMS 治療效果［8］。因此，5-HT 及BDNF 可能參與是PSD 發(fā)病的重要分子，也是重要的治療靶點(diǎn)。同時(shí)，5-HT可以調(diào)節(jié)BDNF 水平［9］?；诖送茰y(cè)，5-HT 可能是rTMS治療PSD的重要作用位點(diǎn)。本綜述聚焦于以5-HT 為代表的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，探索與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控相關(guān)的rTMS治療PSD機(jī)制，以期為PSD的發(fā)病及治療提供更清晰的證據(jù)。

1 PSD的發(fā)病機(jī)制假說及治療

1.1 PSD的癥狀及診斷

PSD 為腦卒中常見并發(fā)癥，可表現(xiàn)為情緒低落、興趣缺失、語(yǔ)言減少等。具體來講，PSD的臨床表現(xiàn)與內(nèi)源性抑郁或抑郁發(fā)作表現(xiàn)基本相同，區(qū)別在于PSD有明確的卒中發(fā)病史和臨床癥狀表現(xiàn)，例如認(rèn)知障礙、軀體感覺運(yùn)動(dòng)障礙或語(yǔ)言障礙等。PSD 的診斷目前還沒有統(tǒng)一客觀的標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)定指標(biāo)，一般需要結(jié)合腦卒中史和抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)判斷，并輔以多種診斷量表診斷，例如漢密爾頓抑郁量表、蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表、簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表、日常生活活動(dòng)能力表、高級(jí)中樞損傷嚴(yán)重程度評(píng)定等［10］。

1.2 PSD的發(fā)病機(jī)制假說

一般認(rèn)為，導(dǎo)致PSD 的因素有多種，例如遺傳因素、神經(jīng)損傷與神經(jīng)炎癥、社會(huì)心理變化等［11-13］。然而，PSD的臨床研究較多，缺乏深入的機(jī)制研究，具體發(fā)病機(jī)制還不是很清楚。單胺假說是臨床上PSD 藥物治療主要依據(jù)的假說，認(rèn)為中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（例如5-HT 系統(tǒng)和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）系統(tǒng)）的功能失調(diào)是PSD 發(fā)病的主要因素［14］，這與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制的單胺假說相吻合。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括5-HT、NE 和多巴胺（dopamine，DA）。其中，5-HT可以由色氨酸羥化生成，DA則由酪氨酸羥化生成，并且DA 可以通過多巴胺β 羥化酶生成NE。這三類神經(jīng)遞質(zhì)聯(lián)系緊密，可以互相調(diào)節(jié)。PSD的單胺假說認(rèn)為缺血引發(fā)的由腦干上行至大腦皮層的單胺類神經(jīng)元軸突釋放降低，進(jìn)而導(dǎo)致額葉、顳葉、基底神經(jīng)節(jié)等邊緣系統(tǒng)的5-HT 和NE 水平減少，引發(fā)抑郁情緒［15］，是導(dǎo)致PSD 的重要原因。PSD 大鼠中可以觀察到海馬和額葉皮層的5-HT、NE 和DA 神經(jīng)遞質(zhì)水平顯著降低［16］。同時(shí)，SSRI和 5-HT-NE 再攝取抑制劑（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）治療PSD的顯著療效也支持了這一假設(shè)［17］。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在PSD 中的致病作用也將多種PSD 發(fā)病假說聯(lián)系起來。PSD 的細(xì)胞因子假說支持5-HT 的水平降低與PSD 相關(guān)。細(xì)胞因子假說認(rèn)為，PSD患者中由于長(zhǎng)期免疫系統(tǒng)過度活躍導(dǎo)致補(bǔ)體水平下降，細(xì)胞因子上調(diào)編碼吲哚胺2,3-雙加氧酶基因的表達(dá)進(jìn)而引發(fā)色氨酸代謝異常并導(dǎo)致5-HT合成減少［18］。另外，5-HT水平的降低也與下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸活性相關(guān)。HPA假說認(rèn)為，卒中患者中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、皮質(zhì)醇水平上升，反應(yīng)了HPA 活性上升，引發(fā)的應(yīng)激系統(tǒng)的過度激活導(dǎo)致了抑郁癥狀的產(chǎn)生。HPA的激活可以提高糖皮質(zhì)激素水平，調(diào)節(jié)5-HT及5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體連接基因區(qū)域結(jié)合作用［19］。

除了5-HT 等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)元可塑性假說認(rèn)為BDNF是PSD發(fā)病機(jī)制中的重要分子，主要表現(xiàn)為低水平的BDNF是卒中患者發(fā)生PSD的預(yù)測(cè)指標(biāo)［20］。PSD 患者比非PSD 的卒中患者在入院時(shí)BDNF 水平更低，且BDNF<10.2 mg/L 時(shí)，3 個(gè)月發(fā)生PSD 風(fēng)險(xiǎn)將增大11.5 倍。另外，單純針對(duì)抑郁癥狀而言，升高BDNF可以改善應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁模型小鼠的抑郁癥狀，海馬BDNF水平也與抗抑郁治療后的情緒改善相關(guān)［13，21］。BDNF 能有效調(diào)節(jié)神經(jīng)元的再生和凋亡，介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，保護(hù)神經(jīng)組織免受缺血或抑郁導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡造成的損害［22］。同樣涉及BDNF 的假說還有PSD血管源性假說，認(rèn)為慢性腦部低灌注可以通過增強(qiáng)HPA 活性誘導(dǎo)血管性抑郁癥，HPA 活性增強(qiáng)引發(fā)的血清BDNF水平降低與PSD相關(guān)［13］。

另外，PSD 的遺傳學(xué)研究也顯示了5-HT 和PSD 的相關(guān)性［23］。SLC6A4是一種5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體基因，可將5-HT 從突觸間隙重新攝取到囊泡中。5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體連接基因區(qū)域（5HTLPR）的s/s 多態(tài)性（短等位基因多態(tài)性）和SLC6A4基因的變數(shù)串聯(lián)重復(fù)（VNTR）與PSD 呈現(xiàn)高相關(guān)性。此外，SLC6A4基因的甲基化可能會(huì)妨礙突觸前神經(jīng)元對(duì)5-HT的調(diào)節(jié)，成為導(dǎo)致PSD發(fā)病的原因之一［24］。

1.3 PSD的治療方法

1.3.1藥物治療

目前PSD 的藥物治療包括選擇性SSRIs、SNRIs、單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥和NE-5-HT特異性抗抑郁藥幾類藥物，主要針對(duì)PSD患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的失衡且普遍有效［7］，也常被應(yīng)用于抑郁癥的治療。NE-5-HT特異性抗抑郁藥物Mirtazapine可以通過拮抗突觸后5-HT2A受體和α2 腎上腺素能自身受體進(jìn)而增強(qiáng)NE 和5-HT 神經(jīng)傳遞。SSRI類藥物（例如Fluoxetine、Escitalopram和Citalopram）可以抑制5-HT 的再攝取而提高突觸間隙5-HT 水平，通過5-HT1A 受體提高下游反應(yīng)。SNRI類藥物可以通過增加神經(jīng)元突觸的NE釋放，進(jìn)而改善抑郁癥狀，尤其是改善慢性疼痛等軀體癥狀。除了傳統(tǒng)的抗抑郁藥物之外，抗細(xì)胞因子治療單獨(dú)或與抗風(fēng)濕類藥物（甲氨蝶呤）等聯(lián)用也對(duì)PSD 有良好的療效。但這種抗免疫治療也產(chǎn)生了一些相關(guān)問題，例如穿透血腦屏障的效率低、可能引起神經(jīng)退行性病變等。因此，PSD的藥物治療主要通過改善5-HT和NE相關(guān)通路改善PSD癥狀。

1.3.2非藥物治療

認(rèn)知行為療法和NIBS 等非藥物治療方法也是PSD 治療的重要手段。NIBS 利用電流、磁場(chǎng)等非侵入性技術(shù)，調(diào)節(jié)大腦相關(guān)功能區(qū)的興奮性，改善神經(jīng)連接，對(duì)腦卒中后運(yùn)動(dòng)、感覺、認(rèn)知、言語(yǔ)、吞咽、抑郁等功能障礙均有積極的治療作用。它是PSD常用的非藥物治療方法，但類型多樣，且尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的刺激方案［25］。20 世紀(jì)初，電休克療法首先被發(fā)現(xiàn)和引入抑郁癥的治療［26］。電休克療法用少量電流通過大腦以引起短暫的癲癇發(fā)作，可以改善抑郁的神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)，但可能損傷患者記憶力。近年來，經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）、經(jīng)顱直流電刺激、經(jīng)顱交流電刺激、腦深部電刺激、經(jīng)顱聚焦超聲、無創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激等非侵入性刺激技術(shù)被相繼發(fā)明和運(yùn)用在治療中，改善抑郁情緒、認(rèn)知障礙和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)［27-28］。在所有類型的NIBS 中，TMS，特別是rTMS 在控制刺激頻率和刺激位置方面最精準(zhǔn)，且副作用相對(duì)較低。rTMS 是非侵入性重復(fù)磁脈沖在特定腦區(qū)誘導(dǎo)電場(chǎng)的技術(shù)［29］，已經(jīng)成為治療抑郁的主要手段之一［30］。PSD早期采用rTMS治療可以有效減輕抑郁狀態(tài)，改善日常生活能力［4］。然而，rTMS的確切作用機(jī)制尚不清楚。

2 TMS

TMS 是一種無創(chuàng)、且不良反應(yīng)相對(duì)較低的一種治療工具，并通過了美國(guó)食品藥品管理局（FDA）認(rèn)證［31］，被允許用于抑郁癥、PSD等疾病的治療［32］。2019年的TMS治療指南中推薦采用低頻刺激右側(cè)背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）、或低頻刺激右側(cè)DLPFC 聯(lián)合高頻刺激左側(cè)DLPFC來改善抑郁癥狀［33］。

TMS 的裝置主要由通電線圈組成，通過磁場(chǎng)變化在大腦中感應(yīng)出一個(gè)與線圈平面正交的短暫磁場(chǎng)，進(jìn)入大腦的磁脈沖可在刺激部位正下方的皮層引起瞬時(shí)電流，引發(fā)神經(jīng)元去極化，進(jìn)而促進(jìn)遞質(zhì)釋放，調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)環(huán)路［34］。但TMS所能到達(dá)的腦組織深度有限，電場(chǎng)的快速衰減導(dǎo)致TMS 的作用很大程度上被限制在淺層皮層［35］。因此，大多數(shù)精神疾病的TMS 治療和研究中都選擇皮層作為刺激區(qū)域，例如上文中提到的DLPFC。TMS 刺激不僅可以激活大腦皮層神經(jīng)元引起皮層興奮性的持久變化，還可以通過神經(jīng)投射連接激活深部腦區(qū)活動(dòng)［36］。TMS對(duì)PSD患者安全有效，治療后PSD患者的漢密爾頓評(píng)分顯著改善［37］，生活質(zhì)量顯著提高。

2.1 TMS方案及抗抑郁效果

臨床上存在多種TMS 刺激方案，例如單脈沖TMS、雙脈沖TMS 以及rTMS，其中rTMS 應(yīng)用最廣。rTMS 是在一個(gè)治療周期內(nèi)進(jìn)行一系列連續(xù)的TMS 刺激。一般認(rèn)為，rTMS 的效果與刺激強(qiáng)度、刺激頻率相關(guān)。相應(yīng)的，rTMS 常分為高頻刺激（high frequency rTMS，HF-rTMS，一般為5～20 Hz）與低頻刺激（low frequency rTMS，LFrTMS，一般為1 Hz 或以下）、間歇刺激與連續(xù)刺激。高頻和低頻的刺激效果可能有差異。例如，Bai 等［38］針對(duì)卒中后病人運(yùn)動(dòng)皮層的研究顯示，HF-rTMS 可以增強(qiáng)患側(cè)M1 的皮層興奮性，LFrTMS 可以有效降低未受刺激M1 皮層（受影響的M1 皮層）的靜息運(yùn)動(dòng)閾值，增加運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位，而受刺激的M1 皮層則出現(xiàn)相反的效應(yīng)。同樣的，PSD 治療的rTMS 方案也主要分為L(zhǎng)F-rTMS 和HFrTMS兩類。有的研究質(zhì)疑LF-rTMS對(duì)抑郁癥狀的療效，但HF-rTMS 對(duì)抑郁的療效是公認(rèn)的?？赡艿脑蚴?，在刺激參數(shù)上，同類型的不同研究之間有所不同，得出的結(jié)論也有差異。Gao 等［7］對(duì)PSD的rTMS治療進(jìn)行了Meta分析，總結(jié)了多組在研究中顯示有效的LF-rTMS及HF-rTMS治療方案。首先，LF-rTMS 的頻率為0.5 或1 Hz，強(qiáng)度為60%～120%靜息運(yùn)動(dòng)閾值（resting motor threshold，RMT），而HF-rTMS 的頻率多為3、5、10 或20 Hz，強(qiáng)度為60%～120% RMT。rTMS 的治療周期為7 d 至3 月不等。其次，rTMS 與SSRI 等藥物聯(lián)用是這些有效方案中經(jīng)常采用的方式。Gao等［7］通過Meta分析認(rèn)為rTMS可以加強(qiáng)藥物的抗抑郁效果。再次，這些有效rTMS治療方案中，經(jīng)常采用的方案是HF-rTMS 刺激左側(cè)DLPFC，用LF-rTMS刺激右側(cè)DLPFC 或雙側(cè)前額葉，二者聯(lián)用或交替使用?？傮w上看，LF-rTMS 和HF-rTMS 均在PSD患者中均顯示了抗抑郁效果。

2.2 其他rTMS方案

rTMS 也可以與經(jīng)顱直流電刺激、經(jīng)顱交流電刺激或經(jīng)顱隨機(jī)噪聲刺激等其他刺激方式結(jié)合來增強(qiáng)療效。但這些研究較少，所研究的樣本量也?。?9］。隨著rTMS技術(shù)的逐漸成熟和廣泛應(yīng)用，新的rTMS 方案或技術(shù)也不斷被提出。θ 爆發(fā)刺激（theta burst stimulation，TBS）是一種獨(dú)特的rTMS形式，通常在短時(shí)間內(nèi)以閾下強(qiáng)度發(fā)放刺激［36，40］。Huang等［36］提出了兩種不同的TMS方案：間歇性θ 爆 發(fā)刺激（iTBS，10 Hz）和連續(xù)θ 爆發(fā)刺激（cTBS，1 Hz）［36，41］。在健康人中，iTBS可使皮層興奮性增強(qiáng)，增強(qiáng)時(shí)間甚至延續(xù)到刺激完成后30 min左右，而cTBS則表現(xiàn)出相反的效果［42］。因此，Huang 等提出的cTBS 方案被認(rèn)為能降低大腦皮層的興奮性，iTBS 方案則能提高大腦皮層的興奮性。在抑郁癥治療方面，已經(jīng)有多研究在患者右側(cè)DLPFC 用cTBS 來取代LF-rTMS，或在左側(cè)DLPFC 用iTBS 來取代HF-rTMS［43］。與傳統(tǒng)的HF-/LF-TMS 方案相比，TBS 對(duì)大腦皮層的興奮性和可塑性改變更大，但療程更短（例如，iTBS 方案為3 min，而標(biāo)準(zhǔn)TMS 療程超過20 min）［33］。iTBS 和cTBS 比TMS 的治療效果更穩(wěn)定、更持久。但遺憾的是，目前還沒有看到cTBS和iTBS應(yīng)用于PSD 治療的研究。但由于二者是基于傳統(tǒng)rTMS方法改進(jìn)的，臨床上已經(jīng)被用于抑郁癥的治療且效果良好。由此可以預(yù)見，cTBS和iTBS對(duì)于PSD的治療應(yīng)用前景廣且效果值得期待。

TMS 的一個(gè)問題是所能到達(dá)的腦組織深度有限。為了解決這一問題，研究者開發(fā)了H線圈，可以刺激更深層的大腦結(jié)構(gòu)，但精準(zhǔn)度更低［44-45］。目前已有多種不同類型針對(duì)不同腦區(qū)的H型線圈被用于神經(jīng)精神疾病的研究。結(jié)果顯示，雙側(cè)靶向背內(nèi)側(cè)前額葉皮層或背側(cè)前扣帶回皮層（dorsal anterior cingulate cortex，dACC）的深部HF-rTMS 對(duì)重度抑郁患者、尤其是難治性抑郁患者的抑郁情緒有改善。但目前還沒有與傳統(tǒng)rTMS方案的療效比較研究，也沒有針對(duì)PSD的治療研究［33］。

3 TMS治療PSD的機(jī)制探索

目前rTMS治療PSD的機(jī)理在臨床上還不十分清楚，相關(guān)機(jī)制的研究主要集中在以下幾個(gè)方面：a.改善腦環(huán)境，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)；b.調(diào)節(jié)與抑郁癥相關(guān)的大腦化學(xué)變化；c.皮層網(wǎng)絡(luò)重建干預(yù)；d.影響神經(jīng)可塑性［7］。DLPFC 是許多涉及認(rèn)知和行為功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)核心組成部分，是rTMS的一個(gè)重要刺激靶點(diǎn)。rTMS對(duì)DLPFC神經(jīng)元及皮層的分子表達(dá)、神經(jīng)元功能及皮層活性都有顯著影響。盡管詳細(xì)的機(jī)制尚未被完全研究和證實(shí)，但前人已經(jīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象提出了rTMS治療PSD機(jī)制的理論，例如增加BDNF 水平、調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)局部血流量、減輕炎癥反應(yīng)、提高皮層葡萄糖代謝、增加神經(jīng)可塑性、調(diào)節(jié)腦功能網(wǎng)絡(luò)連接［4］。在前文PSD 的發(fā)病機(jī)制研究及臨床藥物治療現(xiàn)狀中，已經(jīng)討論了單胺類神經(jīng)遞質(zhì)可能起到關(guān)鍵作用，接下來將rTMS治療PSD的機(jī)制探索的重點(diǎn)聚焦在對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控上。由于rTMS對(duì)局部刺激皮層最直接的改變是增加遞質(zhì)釋放、增加皮層神經(jīng)元及皮層興奮性、引發(fā)葡萄糖代謝上升?；诖?，本文將針對(duì)這3 個(gè)方面探討rTMS 對(duì)局部刺激皮層中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其下游的調(diào)控如何參與PSD治療。

3.1 rTMS引發(fā)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加，增強(qiáng)前額葉的抑制功能

rTMS 通過短暫的磁脈沖引發(fā)電流，導(dǎo)致神經(jīng)元快速放電，使大腦皮層的軸突去極化［46-47］。由于激活閾值較低，軸突先于神經(jīng)元細(xì)胞體去極化。因此rTMS 最直接的影響即為引發(fā)了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，以及神經(jīng)元皮層下通路的激活，進(jìn)而導(dǎo)致皮層或次級(jí)和更深層結(jié)構(gòu)發(fā)生局部變化［48-49］。前額葉中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)參與了PSD 的發(fā)病，是PSD的重要治療靶點(diǎn)，也是抑郁治療效果的生物學(xué)標(biāo)志物［50］。rTMS引發(fā)的局部單胺類遞質(zhì)釋放增加可能是治療PSD 的重要途徑之一。研究顯示，經(jīng)過8 周rTMS 治療的PSD 患者，顯示血清中的DA、NE、5-HT 水平均明顯升高，伴隨抑郁癥狀的改善；動(dòng)物研究顯示了腦內(nèi)5-HT水平的升高［32］。

來源于藍(lán)斑（locus ceoruleus，LC）和中腦的NE能、5-HT能和DA能神經(jīng)元在DLPFC中有著豐富的投射。投射到前腦功能區(qū)的DA能神經(jīng)元對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)性和厭惡性事件時(shí)神經(jīng)放電模式不同［51-52］。投射到前額葉的NE能神經(jīng)元活動(dòng)也會(huì)對(duì)生活壓力事件做出反應(yīng)：正常情況下，它們的強(qiáng)直性發(fā)射較少，但在應(yīng)激狀態(tài)下，它們的強(qiáng)直性放電較高［53］。因此NE的釋放可在應(yīng)激與否的條件下不同程度地增強(qiáng)DLPFC的生理和功能［54］。NE和DA可以通過協(xié)同調(diào)節(jié)DLPFC 活性從而參與的情緒調(diào)節(jié)［55-56］。它們?cè)诜菈毫l件下增強(qiáng)了DLPFC 與其他腦區(qū)的連通性，但在不可控制的壓力條件下，DLPFC 相關(guān)網(wǎng)絡(luò)會(huì)迅速斷開連接［57］，表現(xiàn)為PSD 中前額葉對(duì)全腦的去抑制作用［58-59］。即使是相對(duì)溫和的慢性應(yīng)激也能降低DLPFC 的功能連接［60］。正常情況下，DLPFC通過皮層第3層神經(jīng)元廣泛的遞歸興奮回路自上而下地控制思維、行動(dòng)和情感等的心理表征。抑郁情緒發(fā)生時(shí)，包括DLPFC 在內(nèi)的前額葉功能降低、對(duì)全腦產(chǎn)生去抑制效應(yīng)［58］。另一方面，γ氨基丁酸（GABA）是皮層中一種主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，也參與前額葉的同步網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)建立與信息處理和學(xué)習(xí)相關(guān)的功能振蕩［61-62］。前額葉向其他腦區(qū)的長(zhǎng)程GABA 能投射參與了前額葉對(duì)全腦的抑制性作用［63］，GABA 降低導(dǎo)致的去抑制是抑郁癥發(fā)病過程中的重要環(huán)節(jié)［59］。因此，抑郁情緒發(fā)生時(shí)，前額葉的去抑制不僅與NE 和DA 紊亂有關(guān)，也與低水平GABA相關(guān)。

因此，rTMS引發(fā)的DLPFC中神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，進(jìn)而引起的NE、DA 和GABA 的釋放增加可以協(xié)同調(diào)節(jié)DLPFC 的興奮性，增強(qiáng)對(duì)全腦的去抑制效應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)日常生活事件中壓力的對(duì)抗、調(diào)節(jié)情緒，進(jìn)而起到抗抑郁作用。研究顯示，單脈沖TMS 可以增加GABA 水平，介導(dǎo)皮層第五層椎體神經(jīng)元樹突的抑制［64］，以及增加前額葉對(duì)其他腦區(qū)的抑制性投射，增強(qiáng)自上而下的控制功能，進(jìn)而達(dá)到抗抑郁效果。一項(xiàng)對(duì)皮質(zhì)-邊緣網(wǎng)絡(luò)的研究發(fā)現(xiàn)，輕度腦外傷患者的左側(cè)DLPFC 的HF-rTMS（10 Hz）治療后，外在連接中興奮性連接的強(qiáng)度下降，而抑制性連接的強(qiáng)度上升［65］。左側(cè)額葉激活可以增加DLPFC 對(duì)杏仁核的自上而下的抑制性投射，達(dá)到抗抑郁效果［66-67］。因此，rTMS 可以通過增加遞質(zhì)釋放、改變前額葉活性來調(diào)節(jié)前額葉對(duì)全腦的抑制功能，改善抑郁情緒［68］。

另一方面，前額葉中的5-HT 釋放是氯胺酮等藥物抗抑郁活性的關(guān)鍵過程［69-70］。DLPFC 中的5-HT 不僅參與了對(duì)情緒的調(diào)節(jié)，也參與了認(rèn)知的調(diào)控［71］和對(duì)沖動(dòng)控制的調(diào)控［72］，尤其與沖動(dòng)性中涉及情緒顯著獎(jiǎng)勵(lì)或反饋的方面有關(guān)。因此，rTMS引發(fā)的5-HT釋放增加也可以通過對(duì)情緒和認(rèn)知的調(diào)控起到抗抑郁的作用。

3.2 rTMS增加皮層葡萄糖代謝減少單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝

研究認(rèn)為，TMS 可以提高局部糖代謝水平，改善抑郁患者額葉低水平糖代謝［7］。一項(xiàng)在重度抑郁障礙（MDD）患者中的研究表明，額葉的葡萄糖攝取水平可以成為rTMS治療抗抑郁作用的預(yù)測(cè)指標(biāo)［73］。Sirtuin 1（Sirt1）是第三類組蛋白去乙?；?，是響應(yīng)熱量限制效應(yīng)的關(guān)鍵，受到葡萄糖代謝的調(diào)控［73］。Sirt1 的去乙?；饔眯枰狽AD+作為輔助因子，其活性與NAD+濃度直接相關(guān)。有研究表明，HF-rTMS 可以使DLPFC 中Sirt1/NHLH2/MAO-A 通路的活性降低［74］，但還沒有LF-rTMS 的相關(guān)研究。HF-rTMS 引發(fā)皮層葡萄糖代謝上升，改變能量代謝，使皮層神經(jīng)元中NADH/NAD+比例上升，即影響了NAD+的濃度，導(dǎo)致Sirt1的去乙?；饔玫慕档?。也有研究認(rèn)為，葡萄糖可以結(jié)合并修飾Sirt1，最終降低Sirt1 的水平。因此，rTMS 引發(fā)的皮層葡萄糖代謝上升可以引發(fā)Sirt1 受到抑制。正常情況下，Sirt1 可以通過去乙?；饔眉せ钷D(zhuǎn)錄因子NHLH2，而后者是調(diào)節(jié)單胺氧化酶A（monoamine oxidase A，MAO-A）表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。MAO-A 可以氧化5-HT、NE 和DA，因此通過Sirt1 抑制MAO-A 可以產(chǎn)生抗抑郁作用。而臨床上，MAO 抑制劑（MAOIs）正是常用的抗抑郁藥物［75-76］。此外，MAO-A 降解神經(jīng)遞質(zhì)的過程可能會(huì)導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生，從而誘發(fā)細(xì)胞損傷［77-78］。因此，通過Sirt1降低MAO-A的水平也可以通過保護(hù)神經(jīng)損傷從而達(dá)到抗抑郁的效果。在動(dòng)物模型研究中，Sirt1 參與抗抑郁的作用已經(jīng)受到證實(shí)：腹腔注射白藜蘆醇（一種Sirt1 的藥理激活劑）可以改善脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的抑郁樣行為［79］。因此，HF-rTMS 引發(fā)的皮層葡萄糖代謝上升可以通過抑制Sirt1抑制MAO-A，從而減少單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，增加了局部的遞質(zhì)濃度、增強(qiáng)了對(duì)神經(jīng)損傷的保護(hù)。另一方面，Sirt1 也可以表達(dá)在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，5/10 Hz和0.84/1.26 T的HFrTMS 可減少星形膠質(zhì)細(xì)胞中Sirt1 和MAO-A 的表達(dá)，并降低Sirt1 的主要調(diào)節(jié)因子AMPKα 的磷酸化［74］。星形膠質(zhì)細(xì)胞的能量代謝在控制神經(jīng)元活性和興奮性方面發(fā)揮了重要作用［80］，因此，Sirt1參與的星形膠質(zhì)細(xì)胞能量代謝也影響了皮層神經(jīng)元中的功能活動(dòng)，成為PSD的治療的可能通路之一。

3.3 rTMS通過改變皮層興奮性調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性和腦功能網(wǎng)絡(luò)連接

rTMS 既能激活大腦皮層神經(jīng)元，也能通過跨突觸連接激活更遠(yuǎn)的細(xì)胞，造成神經(jīng)元皮層下通路的激活，以及更深層結(jié)構(gòu)的變化。rTMS 產(chǎn)生的抗抑郁功能可能持續(xù)到非治療時(shí)間，也可能與皮層下通路的激活及深層腦結(jié)構(gòu)活性的變化相關(guān)。首先，療效的持久性可能與rTMS改變大腦皮層的可塑性相關(guān)［28，81］。例如，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)顯示，LFrTMS 可誘導(dǎo)軸突生長(zhǎng)和突觸后電位變化，從而影響神經(jīng)可塑性［41］，短時(shí)間的HF-rTMS 可以誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP），而長(zhǎng)時(shí)間的LF-rTMS 可以誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）［82-83］。LTP 和LTD 可以通過NMDA受體和AMPAR受體介導(dǎo)，導(dǎo)致下游神經(jīng)元的長(zhǎng)時(shí)間激活或抑制［84］，從而改變突觸可塑性。其次，NMDA 受體拮抗劑可以阻斷HF-rTMS 刺激導(dǎo)致的DLPFC遞歸興奮回路的神經(jīng)傳遞，且rTMS對(duì)DLPFC的持續(xù)激活作用也可以被NMDA受體阻斷劑阻斷。因?yàn)镈LPFC 的突觸缺失程度和抑郁癥狀有非常強(qiáng)的相關(guān)性［85］，rTMS可以通過對(duì)突觸可塑性的調(diào)控改善PSD患者的抑郁癥狀。

另一方面，rTMS 治療后，皮層的下游腦區(qū)，例如前腦島和紋狀體等，對(duì)皮層的反饋性調(diào)控進(jìn)一步維持了皮層的活性，實(shí)現(xiàn)持久的激活效果［86-87］。因此，DLPFC 激活導(dǎo)致的相關(guān)腦區(qū)活性的改變也是維持rTMS治療效果的重要因素。這一點(diǎn)也得到了PSD 及抑郁癥患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)研究的支持。研究顯示，rTMS 可以導(dǎo)致大腦的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network）等功能網(wǎng)絡(luò)的連接模式改變，更接近健康人群［88-91］。其中，一些變化節(jié)點(diǎn)，例如dACC 等，在rTMS 后的網(wǎng)絡(luò)連接變化與服用5-HT和NE再攝取抑制劑之后的網(wǎng)絡(luò)連接變化相重合，推測(cè)rTMS改變腦網(wǎng)絡(luò)功能可能也與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)投射有關(guān)［92］。

3.4 5-HT對(duì)BDNF的調(diào)節(jié)

rTMS 對(duì)神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)也可以通過BDNF進(jìn)行。BDNF是一種重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與神經(jīng)元再生、突觸可塑性和情緒調(diào)節(jié)。BDNF對(duì)控制情緒和認(rèn)知的神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)和維持至關(guān)重要［93］。Kotl?ga 等［94］報(bào)道BDNF 的等位基因與卒中后不良后果和預(yù)后相關(guān)。BDNF 水平降低被認(rèn)為是PSD 的發(fā)病機(jī)制之一；同時(shí)，BDNF水平也被認(rèn)為是評(píng)估PSD治療效果的重要生物標(biāo)記物［95-96］。Yulug 等［97］研究顯示，TMS 可通過減少氧化損傷和應(yīng)激反應(yīng)提高BDNF在大腦中的表達(dá)水平，從而發(fā)揮顯著的神經(jīng)保護(hù)作用［97-98］。人類和大鼠中的研究都表明，大鼠和人類接受rTMS 后大腦或血清中的BDNF 水平上升，并伴隨著抑郁情緒的改善［99-100］。然而Brunoni 等［101］通過Meta 分析則認(rèn)為，抑郁癥狀的改善與血清BDNF 濃度的變化之間沒有關(guān)聯(lián)。他們認(rèn)為血清BDNF水平主要取決于外周血小板的釋放，可能不適合作為NIBS治療干預(yù)的指標(biāo)。

對(duì)于抑郁及PSD的研究顯示，腦內(nèi)BDNF水平的升高經(jīng)常伴隨著5-HT 的釋放增加。人類rTMS研究顯示，焦慮評(píng)分的變化與血清BDNF 和5-HT的變化呈負(fù)相關(guān)，而血清5-HT 的升高與血清BDNF的升高呈正相關(guān)［81］。Silverstein等［8］研究揭示了BDNF 和5-HT 緊密關(guān)聯(lián)。HF-rTMS 可以導(dǎo)致DLPFC中5-HT釋放增加，通過與5HT2A受體的結(jié)合，調(diào)控BDNF水平，進(jìn)而影響突觸可塑性。其他研究也映證了BDNF 與5-HT 之間存在互相調(diào)控的關(guān)系。BDNF 的表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)受5-HT 的調(diào)控；同時(shí)，BDNF 可促進(jìn)5-HT 能神經(jīng)元的發(fā)育、成熟和生長(zhǎng)［9］。因此，至少在DLPFC，rTMS可以通過引發(fā)5-HT 釋放增加來提高BDNF 水平，進(jìn)而參與后續(xù)對(duì)神經(jīng)保護(hù)作用及突觸可塑性的調(diào)節(jié)過程。升高的BDNF 也可以反向誘導(dǎo)5-HT 神經(jīng)元的發(fā)育、成熟和生長(zhǎng)，進(jìn)一步正向調(diào)控5-HT，維持更長(zhǎng)時(shí)間的抗抑郁功能。

4 結(jié)語(yǔ)

rTMS 是PSD 治療中一種重要的非藥物治療手段。rTMS 的精準(zhǔn)控制刺激頻率和位置的優(yōu)點(diǎn)，為探索和治療PSD 提供了可能。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在PSD 的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色，是PSD 的生物學(xué)指標(biāo)，也是PSD治療的重要靶點(diǎn)。在rTMS的刺激下，皮層遞質(zhì)釋放增加、葡萄糖代謝上升、皮層興奮性增加，通過提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平引發(fā)前額葉功能以及與下游腦區(qū)連接的改變，并通過提高BDNF 水平提高神經(jīng)保護(hù)作用，可能是rTMS 治療PSD的重要機(jī)制之一（圖1）。

Fig.1 Monoamine involved mechanisms of post-stroke depression treatment using repetitive transcranial magnetic stimulation圖1 rTMS治療PSD的機(jī)制圖