王雙雙，李亞玲，陳麗琴，韓永慧，麻明彪，李小娟

（昆明市兒童醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院院感科，云南 昆明 650228）

隨著抗菌藥物的大量使用，臨床治療中出現(xiàn)多重耐藥菌感染逐漸增多。腸桿菌科細(xì)菌對常見抗菌藥物的耐藥性逐年上升，是院內(nèi)感染的重要病原菌，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（carbapenemresistant enterobacteriaceae，CRE）的檢出也不斷增多[1]。世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）在2017 年首次將耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌作為優(yōu)先級列在對人類健康威脅最大、急需新型抗菌藥物的耐藥菌名單之中[2]。近年來，CRE在兒童中的檢出率逐年增加，兒童成為CRE 感染的易感人群[3]。與成人及感染碳青霉烯類敏感腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-sensitive enterobacteriaceae，CSE）的患兒相比，發(fā)生CRE 感染的兒童在臨床治療中能使用的有效抗生素更少，患兒預(yù)后更差[4]。兒童重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)患者住院時(shí)間長，病情多較危重，極易發(fā)生醫(yī)院感染，是CRE 感染的重點(diǎn)科室[5]。本研究以某三甲兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)CRE 感染患兒為研究對象，通過回顧性病例對照研究分析患兒CRE 感染的耐藥情況及發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素，為兒童治療CRE 感染和醫(yī)院制定感染防控策略提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019 年1 月至2022 年12 月入住云南省某三甲兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)確診為CRE 院內(nèi)感染的92 例患兒作為CRE 組，按1∶1 隨機(jī)選取同期同病區(qū)確診為CSE 院內(nèi)感染的92 例患兒作為CSE 組，回顧性進(jìn)行病例-對照研究分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[6]確診符合醫(yī)院感染腸桿菌科細(xì)菌的患兒；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同一患兒發(fā)生CRE 感染時(shí)間少于1 個(gè)月；（2）疑似污染或定植、院前或住院后48 h 內(nèi)發(fā)生感染的患兒；（3）臨床資料存在缺項(xiàng)，使用抗生素藥物情況不清楚的患兒。

1.2 研究方法

1.2.1 細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定 按照標(biāo)準(zhǔn)操作將所送檢標(biāo)本在微生物室進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、鑒定和藥敏試驗(yàn)。將標(biāo)本接種于血瓊脂培養(yǎng)基和麥康凱瓊脂培養(yǎng)基上，35℃培養(yǎng)18～24 h，采用Vitek 2 compact（法國生物梅里埃公司）全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)菌鑒定和藥物敏感性試驗(yàn)。GN 和GN14 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)菌株為：ATCC25922 大腸埃希菌、ATCC700603 肺炎克雷伯菌、ATCC700323 霍氏腸桿菌進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控，標(biāo)準(zhǔn)菌株為梅里埃公司贈(zèng)送。根據(jù)美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行藥敏結(jié)果判讀。

1.2.2 臨床資料收集 通過醫(yī)院HIS 信息系統(tǒng)及感染監(jiān)測系統(tǒng)收集以下信息：（1）人口學(xué)信息：包括年齡、性別、民族；（2）住院時(shí)間：包括入住ICU 時(shí)間、總住院時(shí)間；（3）既往史：包括既往住院史、外科手術(shù)史；（4）侵入性操作：包括留置尿管、中心靜脈置管、留置胃管、機(jī)械通氣、氣管插管/切開；（5）抗生素藥物使用史：包括碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的復(fù)合劑、第一或二代頭孢菌素類、第三或四代頭孢菌素類、糖肽類、抗真菌藥、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、頭霉素類、甘氨酰環(huán)素類、喹諾酮類、磺胺類、多粘菌素類、惡唑烷酮類、氧頭孢烯類、四環(huán)素類；（6）其他：包括抗生素藥物使用種類、抗生素藥物使用時(shí)間、碳青霉烯類抗生素使用時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，非正態(tài)分布的以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)、構(gòu)成比或百分率（%）表示；2 組間耐藥率比較采用χ2檢驗(yàn)；單因素分析采用χ2檢驗(yàn)和非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic 回歸分析。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兒童重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)CRE 感染菌株分布

CRE 組92 例患兒共檢出4 種細(xì)菌，其中最多的為肺炎克雷伯菌81 例，占比88.04%；其次為大腸埃希菌5 例，占比5.43%；最少的為陰溝腸桿菌和產(chǎn)酸克雷伯菌分別3 例，占比為3.26%，見表1。

表1 兒童重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)CRE 和CSE 感染菌株分布（n=92）Tab.1 Distribution of CRE and CSE infection in children’s intensive care unit（n=92）

2.2 CRE 和CSE 檢出菌株對抗菌藥物的耐藥情況

兒童重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)患兒CRE 耐藥率最低的抗菌藥物為阿米卡星（27.17%），對左氧氟沙星、復(fù)方新諾明、亞胺培南的耐藥率分別為38.04%、54.35%、97.83%，阿莫西林/克拉維酸、頭孢吡肟、頭孢曲松、頭孢他啶的耐藥率均為100%。CRE組左氧氟沙星、阿莫西林/克拉維酸、頭孢他啶、亞胺培南、頭孢吡肟、頭孢曲松、阿米卡星耐藥率均高于CSE 組，均顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組復(fù)方新諾明耐藥率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表2。

2.3 兒童重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)CRE 感染的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，留置胃管、中心靜脈置管、機(jī)械通氣、碳青霉烯類、抗真菌藥、糖肽類及多粘菌素類抗生素使用史、抗生素藥物使用種類≥3 種、抗生素藥物使用時(shí)間、碳青霉烯類抗生素使用時(shí)間、入住ICU 時(shí)間、總住院時(shí)間均是CRE 感染的危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表3。其中留置胃管、中心靜脈置管、機(jī)械通氣、有碳青霉烯類、抗真菌藥、糖肽類及多粘菌素類抗生素使用史的CRE 組感染率高于CSE 組；抗生素藥物使用種類≥3 種CRE 組感染率高于CSE 組；相較于CSE 組，抗生素藥物使用時(shí)間、碳青霉烯類抗生素使用時(shí)間、入住ICU時(shí)間、總住院時(shí)間越長，CRE 組感染率越高。

表3 兒童重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)CRE 感染的單因素分析[n（%）/M（P25，P75））]Tab.3 Univariate analysis of CRE infection in children’s intensive care unit [n（%）/M（P25，P75）]

2.4 兒童重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)CRE 感染的多因素分析

將上述單因素分析中結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，并對其賦值（留置胃管：0=無，1=有；中心靜脈置管：0=無，1=有；機(jī)械通氣：0=無，1=有；碳青霉烯類使用史：0=無，1=有；抗真菌藥使用史：0=無，1=有；糖肽類使用史：0=無，1=有；多粘菌素類抗生素使用史：0=無，1=有；抗生素藥物使用種類：0=＜ 3 種，1=≥3 種；抗生素藥物使用時(shí)間、碳青霉烯類抗生素使用時(shí)間、入住ICU 時(shí)間、總住院時(shí)間以實(shí)際值輸入），將兒童重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)CRE 感染情況（0=CSE 陽性，1=CRE 陽性）作為因變量，進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示碳青霉烯類抗生素使用時(shí)間、碳青霉烯類使用史、抗生素藥物使用時(shí)間是CRE 感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR＞ 1，P＜ 0.05），見表4。

表4 兒童重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)CRE 感染的多因素Logistic 回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of CRE infection in children’s intensive care unit

3 討論

CRE 具有耐藥性強(qiáng)、傳播速度快、病死率高[7]等特點(diǎn)，為醫(yī)院感染控制管理和臨床工作帶來了不容忽視的挑戰(zhàn)。CRE 感染在世界范圍內(nèi)的傳播導(dǎo)致嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題頻發(fā)，為了解CRE 感染的危險(xiǎn)因素，美國、日本等多個(gè)國家都做了相關(guān)研究[8]。由于兒童自身具備的特殊性，對于多重耐藥菌感染可使用藥物種類有限，多依靠大量使用碳青霉烯類抗菌藥物，同時(shí)由于兒童自身的免疫力相對較低，CRE 感染也逐漸增加，兒童CRE 感染的治療及流行成為了抗菌藥物使用及醫(yī)院感染控制的重點(diǎn)和亟待解決的一大難題。

本研究結(jié)果顯示，2019 年1 月至2022 年12月兒童重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)醫(yī)院感染的CRE 細(xì)菌中，主要是肺炎克雷伯菌（88.04%），其次是大腸桿菌（5.43%），與國內(nèi)醫(yī)院針對ICU 等高?？剖已芯拷Y(jié)果相同[8-9]，也與針對兒童醫(yī)院CRE 感染的研究結(jié)果大致相符[10]。

藥敏結(jié)果顯示，CRE 感染的重癥患兒對多種抗菌藥物耐藥率普遍較高，尤其是第三或四代頭孢菌素類抗生素中的頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的復(fù)合劑阿莫西林/克拉維酸的耐藥率高達(dá)100%；對亞胺培南（碳青霉烯類抗生素）的耐藥率高達(dá)97.83%，而CSE 感染的患兒普遍敏感；阿米卡星是重癥患兒CRE 感染耐藥率最低的抗菌藥物，CSE 感染的患兒普遍敏感，這與相關(guān)研究結(jié)果[11-12]大致相符。左氧氟沙星和阿米卡星耐藥率相對較低，考慮與這2 類抗菌藥物的不良反應(yīng)（抑制骨生長和耳毒性）大，兒童除特殊情況外均不選擇此類抗菌藥物有關(guān)。CRE 感染組左氧氟沙星、阿莫西林/克拉維酸、頭孢他啶、亞胺培南、頭孢吡肟、頭孢曲松、阿米卡星耐藥率均高于CSE 感染組，這說明CRE 耐藥情況較為嚴(yán)重，多數(shù)抗菌藥物普遍耐藥，極大地限制了CRE 感染重癥患兒的臨床用藥選擇，提示在工作中醫(yī)生要根據(jù)藥敏結(jié)果，采用最為敏感的抗菌藥物，避免抗菌藥物的不合理使用。有臨床研究表明CRE 感染聯(lián)合治療可能有更多的獲益，尤其是對于嚴(yán)重感染患者，通過有效的抗菌藥物聯(lián)合治療CRE 感染患者是臨床治療的重要手段[13]。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，留置胃管、中心靜脈置管、機(jī)械通氣等侵入性操作治療是兒童重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)CRE 感染的危險(xiǎn)因素，與黃蘭清[14]、于佳等研究結(jié)果[8]相符。分析原因可能與侵入性操作在治療過程中需深入人體內(nèi)部組織器官，一旦操作不當(dāng)，細(xì)菌容易進(jìn)入人體，從而引發(fā)CRE 感染有關(guān)。在抗菌藥物使用方面，碳青霉烯類、糖肽類、多粘菌素類、抗真菌藥等抗菌藥物使用史、抗菌藥物使用種類≥3 種、抗菌藥物使用時(shí)間以及碳青霉烯類抗生素使用時(shí)間都是引起重癥患兒CRE 感染的危險(xiǎn)因素，這與林碧玉[15]、許渝等[16]研究結(jié)果大致相符。分析原因可能是兒童本身可用的抗菌藥物種類有限，科室過度依賴抗菌藥物的使用，尤其是使用碳青霉烯類抗生素增加，加之預(yù)防性用藥和治療性用藥的經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物，使得患兒耐藥率增高，從而引發(fā)CRE 感染。此外，入住ICU 時(shí)間和總住院時(shí)間越長，患兒越容易發(fā)生CRE 感染。分析原因可能與重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)內(nèi)的患兒病情均較重，住院時(shí)長相對較長，即使做好日常消毒也無法保證醫(yī)院環(huán)境屬于完全無菌狀態(tài)，仍有部分患兒會處于有菌環(huán)境下，且患兒重病狀態(tài)下機(jī)體抵抗力相對低下，組織新陳代謝發(fā)生變化，極易引起菌群失調(diào)和細(xì)菌耐藥，從而增加了CRE 感染的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。多因素分析結(jié)果顯示，碳青霉烯類抗生素使用史及使用時(shí)間和抗菌藥物使用時(shí)間是引起重癥患兒CRE 感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與國內(nèi)外學(xué)者[19-20]研究結(jié)果相符。

綜上所述，針對兒童重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)CRE 感染的危險(xiǎn)因素，做好胃管、中心靜脈置管和呼吸機(jī)的評估工作，盡量減少侵入性操作，操作后做好相關(guān)器械和環(huán)境的清潔消毒工作；規(guī)范管理兒童對抗菌藥物的使用，盡量減少經(jīng)驗(yàn)性用藥和抗菌藥物的使用時(shí)長，特別是碳青霉烯類抗生素；病情允許情況下盡可能減少患兒入住ICU 時(shí)間，縮短住院時(shí)長；醫(yī)院要加強(qiáng)對重癥患兒CRE 的主動(dòng)篩查，制定合理有效的感染防控策略，減少重癥患兒CRE 院內(nèi)感染的發(fā)生。