武磊 董衛(wèi)青 張國梁 楊娜

腦卒中是目前全球內(nèi)第二位死亡原因，占據(jù)全球總死亡人數(shù)的11.6%［1］。因骨骼肌為腦卒中的主要靶器官，因此腦卒中引起的肌少癥則進(jìn)一步加重患者功能障礙，阻礙患者康復(fù)進(jìn)度［2］。肌少癥最早由Rosenberg 提出，屬于老年人群中較為常見的肌肉疾病，近幾年呈現(xiàn)年輕化趨勢，患者表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量下降、肌肉強(qiáng)度下降等，增加患者骨折、跌倒、殘疾等風(fēng)險(xiǎn)性，嚴(yán)重情況下可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，積極篩選高度敏感性標(biāo)志物早期診斷腦卒中恢復(fù)期肌少癥并及早防治，是改善患者預(yù)后重要研究方向。高遷移率族蛋白B1（High Mobility Group Protein 1，HMGB1）屬于一類高度保守的非組蛋白DNA 結(jié)合核蛋白，在真核細(xì)胞中普遍表達(dá)并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄［3］。HMGB1 可通過多種途徑參與腦卒中進(jìn)展［4-5］。最近一項(xiàng)研究表明［6］，HMGB1 參與肌少癥進(jìn)展。白蛋白（Albumin，Alb）與腦卒中3 個月結(jié)局有關(guān)，低Alb 水平可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。Alb 降低是老年肥胖患者發(fā)生肌少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR）可以反映腦卒中后免疫失衡狀態(tài)［8］。NLR≥3 晚期子宮頸鱗癌預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。但本研究旨在探討血清HMGB1、Alb 和NLR 與腦卒中恢復(fù)期肌少癥之間的關(guān)系，并評估其在診斷腦卒中恢復(fù)期肌少癥中的準(zhǔn)確性和有效性，為臨床醫(yī)生提供更準(zhǔn)確的判斷和評估手段，以指導(dǎo)腦卒中患者的康復(fù)治療和護(hù)理，內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

分析2018 年8 月至2022 年6 月在山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院就診的腦卒中恢復(fù)期患者80 例病歷資料，其中男性42 例，女性38 例，年齡65～80歲，平均年齡（71.21±7.05）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2019 年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，且均經(jīng)過CT、MRI 證實(shí)；②處于穩(wěn)定期；③意識正常，能夠積極配合研究；④臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心、肝、腎等疾??；②合并惡性腫瘤；③合并造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等原發(fā)性疾病。本研究均經(jīng)患者及家屬知情同意，且已通過醫(yī)院倫理委員會準(zhǔn)許。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者病歷資料

包括患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、體質(zhì)量指數(shù)、病程、病變側(cè)邊、病變性質(zhì)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、入院用藥史（利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗凝血藥）等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括HMGB1、Alb、NLR、Ca、糖化血紅蛋白（Glycated Haemoglobin，HbA1c）、肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）、血小板計(jì)數(shù)（Platelet，PLT）、血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）、凝血酶原時間（Prothrombin Time，PT）、部分凝血活酶時間（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）、總膽固醇（Total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，F(xiàn)PG）。

1.2.2 血清HMGB1、Alb 和NLR 檢測

采集患者入院肘靜脈血6 mL，3 000 r/min，離心15 min，半徑為10 cm，獲取上層血清，采用全自動血細(xì)胞分析儀檢測血液中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞水平，計(jì)算NLR=中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HMGB1 水平，相關(guān)操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度及OD值，參考標(biāo)準(zhǔn)曲線，并計(jì)算樣品濃度。血清Alb 水平采用溴甲酚綠法。

1.2.3 肌少癥的評估及分組

依據(jù)亞洲肌少癥工作組（Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS）診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］，①四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（Appendicular Skeletal Muscle mass Index，ASMI）：BIA 男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2，或雙能X 線吸收測量法（DEXA）測定男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2；②握力：男性＜26 kg，女性＜18 kg；③身體活動能力：6 m 步行試驗(yàn)步速＜0.8 m/s。符合①且滿足②和/或③即刻確診為肌少癥。依據(jù)患者是否符合肌少癥的診斷將患者分為肌少癥組28 例和非肌少癥組52 例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，繪制受試者工作特征曲線（ROC），影響因素的分析采用Logistic 回歸模型，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

80 例腦卒中恢復(fù)期患者，合并肌少癥28 例，發(fā)生率為35.00%（28/80）。

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較groups［n（%），（）］Table 1 Comparison of general information between the two groups［n（%），（）］

表1 兩組一般資料比較groups［n（%），（）］Table 1 Comparison of general information between the two groups［n（%），（）］

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

兩組HMGB1、Alb、NLR、CK、PLT、Hb、PT、APTT 比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組BUN、Scr、Ca、HbA1c、TC、LDL-C、HDL-C、FPG 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）Table 2 Comparison of laboratory indicators between the two groups（）

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）Table 2 Comparison of laboratory indicators between the two groups（）

2.3 兩組入院用藥史比較

兩組入院用藥史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組入院用藥史比較［n（%）］Table 3 Comparison of admission medication history between the two groups［n（%）］

2.4 腦卒中恢復(fù)期肌少癥的影響因素分析

以腦卒中恢復(fù)期肌少癥為因變量（否=0，是=1），以實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中具有顯著性差異的指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示：HMGB1 升高、Alb 下降、NLR 升高、CK 升高、PLT 下降、Hb 下降、PT 升高、APTT 升高均是腦卒中恢復(fù)期肌少癥的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表4。

表4 腦卒中恢復(fù)期肌少癥的多因素Logistic 回歸分析參數(shù)Table 4 Multivariate Logistic regression analysis parameters of sarcopenia in convalescent stroke

2.5 血清HMGB1、Alb 和NLR 對腦卒中恢復(fù)期肌少癥的診斷效能分析

血清HMGB1、Alb 和NLR 聯(lián)合診斷效能高于單一診斷效能（P＜0.05）。見表5、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

表5 血清HMGB1、Alb 和NLR 對腦卒中恢復(fù)期肌少癥的診斷效能分析Table 5 Analysis of diagnostic efficacy of serum HMGB1，Alb and NLR in sarcopenia during convalescence of stroke

3 討論

腦卒中肌少癥可引起代謝疾病發(fā)生，增加心腦血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外也有研究稱［12］，腦卒中肌少癥還可使患者活動能力下降，影響患者生活質(zhì)量，還可加重神經(jīng)功能受損程度。由此，積極預(yù)防腦卒中肌少癥具有重要意義。腦卒中肌少癥測量工具不同患病率也存在差異。一項(xiàng)Meta 分析顯示［13］，腦卒中肌少癥患病率為42%，若以AWGS 診斷標(biāo)準(zhǔn)為53.5%，若以歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）標(biāo)準(zhǔn)則患病率為48.3%，骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（Skeletal Muscle Mass Index，SMI）為標(biāo)準(zhǔn)則患病率為16.8%。本次研究結(jié)果顯示，80 例腦卒中恢復(fù)期患者，合并肌少癥28 例，發(fā)生率為35.00%，與目前報(bào)道具有相似性。

腦卒中恢復(fù)期肌少癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，受到多種內(nèi)在及外在因素的影響，如炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)狀況等均與肌少癥密切相關(guān)。研究稱［14］，缺血性腦卒中患者血清異常升高的HMGB1 能夠引起氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮損傷加劇。一項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究稱［15］，人參皂苷通過緩解缺血性腦卒中炎癥反應(yīng)可以降低HMGB1 蛋白表達(dá)。腦卒中營養(yǎng)狀況如營養(yǎng)消耗過多可引起肌肉合成減少，促進(jìn)肌少癥的發(fā)生。一項(xiàng)研究報(bào)道［16］，合并肌少癥的腦梗死患者營養(yǎng)狀況較未合并肌少癥的腦梗死患者更差。通過監(jiān)測Alb 水平可以評估機(jī)體的蛋白質(zhì)狀況和營養(yǎng)狀況。NLR 常被用于評估機(jī)體全身性炎癥反應(yīng)［17］。Borges等［18］稱，腫瘤患者NLR≥6.5 肌少癥可達(dá)到61.54%。陳麗等［19］稱，肌少癥患者NLR 水平顯著高于非肌少癥，說明可能通過檢測NLR 水平可預(yù)測肌少癥。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肌少癥組HMGB1、NLR 高于非肌少癥，導(dǎo)致這一結(jié)果原因可能與炎癥反應(yīng)、神經(jīng)損傷和炎性因子與肌肉損傷等多種因素共同作用有關(guān)，肌少癥是一種免疫介導(dǎo)性疾病，機(jī)體的免疫系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，可能導(dǎo)致HMGB1、NLR 水平升高，另外肌少癥患者的神經(jīng)肌肉接頭受損，導(dǎo)致肌肉萎縮和神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)障礙，可能會引發(fā)細(xì)胞死亡，細(xì)胞死亡會釋放細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，其中包括HMGB1，進(jìn)而導(dǎo)致其水平升高。也可能肌少癥患者身體代謝產(chǎn)生的自由基和氧化物質(zhì)超過了機(jī)體清除的能力，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激可以引起細(xì)胞損傷和死亡，并釋放HMGB1 和NLR 等分子。肌少癥組Alb 低于非肌少癥，可能與肝功能受損、營養(yǎng)攝入不足、炎癥反應(yīng)及腎功能損害有關(guān)，肌少癥患者在疾病發(fā)展過程中可能出現(xiàn)咀嚼、吞咽和消化吸收困難等問題，導(dǎo)致攝入的營養(yǎng)不足，因?yàn)榘椎鞍资且环N需要人體攝入蛋白質(zhì)后才能產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，所以肌少癥患者的營養(yǎng)不良可能導(dǎo)致白蛋白水平降低。另外肌少癥患者的肌肉可能會遭受到不同程度的損傷，導(dǎo)致釋放的白蛋白流失到體外，從而降低體內(nèi)的白蛋白水平。白蛋白由肝臟合成，若肝臟出現(xiàn)問題，也可能會導(dǎo)致白蛋白的合成減少，從而降低體內(nèi)的白蛋白水平，推測肌少癥患者可能出現(xiàn)肝功能異常導(dǎo)致合成白蛋白減少。Logistic 回歸分析顯示，HMGB1 升高、Alb 下降、NLR 升高是腦卒中肌少癥危險(xiǎn)因素，表明血清HMGB1、Alb、NLR 水平與腦卒中肌少癥有關(guān)。ROC 曲線分析顯示，血清HMGB1、Alb、NLR和聯(lián)合 診斷AUC分別為0.701、0.716、0.723、0.828，進(jìn)一步證實(shí)血清HMGB1、Alb 和NLR 與腦卒中恢復(fù)期肌少癥密切相關(guān)，且可以用于輔助診斷腦卒中恢復(fù)期肌少癥。綜上所述，血清HMGB1、Alb 和NLR 可用于輔助診斷腦卒中恢復(fù)期肌少癥，且診斷效能良好。