王 靜,向茜茜,陳 靜,劉慧敏△,毛 青

[1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)(第三軍醫(yī)大學(xué))第一附屬醫(yī)院全軍感染病研究所/重慶市感染病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400038;2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)(第三軍醫(yī)大學(xué))第二附屬醫(yī)院血液科,重慶 400038]

肝功能異常在臨床各科室均較常見,相關(guān)診治是非肝病?？漆t(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。一方面,各科基礎(chǔ)疾病的存在使肝功能異常的原因多而復(fù)雜,增加其分析難度;另一方面,肝功能異常對基礎(chǔ)疾病的治療存在無形阻礙,治療方案的精準(zhǔn)度要求更高。病毒、酒精、藥物、脂肪肝、自身免疫、遺傳代謝等因素均是引起肝功能異常的常見原因[1]。針對肝功能異常原因的篩查、病史細(xì)節(jié)的分析、癥狀體征的詢查及檢驗(yàn)檢查的完善均較關(guān)鍵。文獻(xiàn)報(bào)道,仍有約5%～10%不能明確原因[2]。肝臟病理活檢對明確診斷有進(jìn)一步幫助,但仍需與病史特征相結(jié)合,才能避免誤診、漏診。本研究報(bào)告1例發(fā)生在復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)基礎(chǔ)上的肝功能異常,并對肝功能異常原因及其對原發(fā)病診治的影響進(jìn)行綜合分析。本研究患者已簽署知情同意書。

1 臨床資料

患者男性,36歲,以“發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)增大5年”為主訴。否認(rèn)既往肝病、自身免疫性疾病、類風(fēng)濕病等慢性基礎(chǔ)疾病,個(gè)人史無特殊。2016年5月開始出現(xiàn)右頸部及腋窩淋巴結(jié)腫大,伴乏力、發(fā)熱、咳嗽、盜汗,右側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)后病理診斷為“經(jīng)典型HL-混合細(xì)胞型Ⅲ期B組”。2016年6月開始行ABVD方案(長春新堿2 mg第1、15天;吡柔比星40 mg第1、15天;博來霉素15 mg第1、15天;達(dá)卡巴嗪0.4 g第1、15天)化療6個(gè)療程。2016年12月行增強(qiáng)CT提示淋巴結(jié)縮小,療效評估完全緩解(complete remission,CR)。隨后如約定期復(fù)查,發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)增大、腹脹、肝脾占位。2018年5月行ICE方案(依托泊苷0.16 g;卡鉑600 mg;異環(huán)磷酰胺8.0 g)化療6個(gè)療程。2018年10月行PET/CT提示右側(cè)腋窩、腹主動(dòng)脈旁多發(fā)淋巴結(jié)腫大,PDG代謝增高傾向于淋巴瘤侵潤,多維爾評分4分,療效評估CR。隨后如約定期復(fù)查,發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)再次增大、腹脹、腹痛伴消瘦。2021年5月患者于陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科就診,行左頸部淋巴結(jié)活檢提示經(jīng)典HL-混合細(xì)胞型。PET/CT提示雙側(cè)鎖骨上窩、縱隔、右側(cè)腋窩、雙肺門、腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大,雙肺內(nèi)高密度影,肝臟形態(tài)比例失調(diào),肝臟、脾臟多發(fā)結(jié)節(jié)狀低密度影,腰椎椎體骨質(zhì)密度增高并局部骨質(zhì)破壞,上述均FDG代謝增高,考慮淋巴瘤及浸潤。診斷為“經(jīng)典HL-混合細(xì)胞型(復(fù)發(fā)難治性)分期Ⅳ期”。期間患者于2021年5月9日陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病中心就診,發(fā)現(xiàn)肝功能異常[堿性磷酸酶(ALP)800.8 IU/L、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)829.4 IU/L]。2021年5月17日、2021年6月7日分別于陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科行兩周期程序性死亡受體1(programmed death 1,PD-1)單抗(卡瑞利珠單抗)+DHAP方案(順鉑120 mg;阿糖胞苷5 g;地塞米松20 mg,4 d)化療。2021年6月29日繼續(xù)單用PD-1單抗維持治療。期間于2021年6月2日、2021年7月1日先后兩次復(fù)查腹部CT均提示多個(gè)淋巴結(jié)較前縮小,肝硬化,脾大,見圖1。2021年7月12日行PET/CT提示雙側(cè)頸部、右側(cè)鎖骨上窩、雙側(cè)腋窩、縱隔、右側(cè)心膈角區(qū)、右側(cè)膈腳后間隙、腹主動(dòng)脈周圍、雙側(cè)血管旁、雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)影,部分FDG攝取輕度增高;肝臟、脾臟未見異常FDG取增高灶;以上均提示腫瘤活性受抑制,多維爾評分2分;肝硬化,脾大,慢性膽囊炎。療效評估完全代謝緩解(complete metabolic response,CMR)。下一步治療,血液科擬行“自體干細(xì)胞移植”爭取“淋巴瘤”治愈。進(jìn)一步對肝臟情況進(jìn)行評估,胃鏡提示食管未見靜脈曲張。2021年7月19日肝穿刺活檢術(shù),肝組織病理活檢結(jié)果提示活動(dòng)性肝硬化,中度炎癥,改良Scheuer評分:G3S4;多灶間質(zhì)淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,個(gè)別細(xì)胞核增大,未見典型淋巴瘤組織學(xué)改變,見圖2。診斷“肝炎肝硬化”明確。陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科邀請?jiān)撛河跋窨?、藥劑?以及陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病中心進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診(multiple disciplinary team,MDT)。圍繞肝病的誘因、程度,以及對下一步診治的影響,展開討論?？紤]:(1)淋巴瘤肝臟浸潤、藥物性肝損傷可能同時(shí)存在,均是導(dǎo)致肝炎肝硬化的原因;(2)積極治療腫瘤,持續(xù)改善肝內(nèi)膽汁淤積,避免使用肝損大的藥物;(3)定期監(jiān)測肝功能,動(dòng)態(tài)評估病情。治療方面,2021年8月7日給予PD-1單抗+DHAP方案動(dòng)員并采集自體造血干細(xì)胞;2021年10月自體移植后造血順利重建,重建后予以PD-1單抗維持治療。在此期間,同時(shí)使用“熊去氧膽酸膠囊、谷胱甘肽”保肝,定期監(jiān)測肝功能(表1),順利完成自體外周血造血干細(xì)胞移植。出院后門診定期復(fù)查,GGT、ALP下降,安全渡過移植重建,轉(zhuǎn)歸良好,恢復(fù)可。

表1 肝功能隨訪情況

A:纖維組織增生,多量淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞[蘇木精-伊紅(HE)染色,200×];B:灶性淋巴細(xì)胞聚集(HE染色,200×);C:膽管上皮黏液細(xì)胞化生,周圍淋巴細(xì)胞浸潤(HE染色,400×)。圖2 肝組織病理活檢圖

2 討 論

復(fù)習(xí)淋巴瘤肝臟浸潤影像學(xué)特點(diǎn)[3],非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)形成肝占位的超聲及CT表現(xiàn)以多發(fā)性小病灶最為多見,單發(fā)性病灶次之,彌漫性病灶最為少見。病理類型以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤為主,濾泡型淋巴瘤次之。而HL的發(fā)病率及肝臟占位發(fā)生率均明顯低于NHL。NHL與HL肝臟占位的CT及彩色多普勒超聲表現(xiàn)類似。超聲常表現(xiàn)為低回聲的圓形、類圓形或橢圓形腫塊,亦可表現(xiàn)為高回聲、混合回聲或等回聲。CT多表現(xiàn)為低密度腫塊,大部分腫塊體積偏小、形態(tài)規(guī)則,少數(shù)可不規(guī)則;肝臟淋巴瘤為乏血供腫瘤,CT增強(qiáng)多呈輕度強(qiáng)化。超聲和CT以無創(chuàng)、高效、可重復(fù)性好被推薦為惡性血液病肝臟浸潤的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[4]。查看該患者2021年5月5日CT片已有肝硬化改變,肝臟有多發(fā)結(jié)節(jié)影,結(jié)合增強(qiáng)CT考慮腫瘤侵犯,后續(xù)2021年6月2日、2021年7月1日定期復(fù)查的CT經(jīng)化療后肝臟占位逐漸消失,但肝硬化的表現(xiàn)仍持續(xù)存在。

不明原因肝病是指通過常規(guī)的臨床、實(shí)驗(yàn)室及組織學(xué)篩查,仍無法解釋原因的一類肝臟疾病。據(jù)報(bào)道,約5.4%的肝病患者病因不明,其中5%～30%已進(jìn)展為肝硬化,3%～14%在等待肝移植[3]。臨床中往往涉及跨學(xué)科問題的挑戰(zhàn)。(1)需盡快判斷引起肝病的誘因,矛盾的集中在區(qū)分是原發(fā)病累積肝臟受損,還是化療藥物引起的肝損傷。不同的判斷導(dǎo)致相反的治療方向,可能結(jié)局迥異。按時(shí)間順序反復(fù)梳理病史,分析藥物與肝病的因果關(guān)系是關(guān)鍵。(2)評估肝病的輕重程度,精選治療方案,為下一步診療打下基礎(chǔ)。本例“經(jīng)典HL-混合細(xì)胞型(復(fù)發(fā)難治性)”病例在診治過程中發(fā)現(xiàn)肝功能異常、肝硬化,給進(jìn)一步診治帶來了困擾。惡性淋巴瘤是起源于淋巴組織和造血系統(tǒng)的惡性腫瘤,全身器官均可受累,累積肝臟較為常見[5-6]。該患者早期影像學(xué),及治療后病灶的消失,均支持早期腫瘤對肝臟的浸潤。但是,后期肝硬化的表現(xiàn)仍持續(xù)存在,單用腫瘤的局部累積不足以解釋該患者肝病的情況。肝臟組織病理檢查可以直接觀察肝臟組織結(jié)構(gòu),明確病變性質(zhì)、確定損傷程度,被譽(yù)為肝病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]。該患者化療后(2021年7月19日)行肝穿刺活檢術(shù),病理提示嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,未見典型淋巴瘤組織學(xué)改變。故考慮早期肝臟除存在惡性淋巴瘤浸潤外,也懷疑存在藥物性肝損傷。因此,首先需篩查前期化療方案中導(dǎo)致藥物性肝損傷的可疑藥物,特別是近3個(gè)月的用藥[7];其次需警惕下一步化療方案及自體骨髓干細(xì)胞移植引起肝功能受損的潛在風(fēng)險(xiǎn)。評估目前肝損傷的程度,輔助優(yōu)選下一步診療方案。該患者肝功能GGT、ALP增高,提示肝內(nèi)膽汁淤積癥[8];轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素正常,無胃底食管靜脈曲張,Child-Pugh評分A級(jí),故考慮肝功能輕/中度受損,肝硬化代償,適當(dāng)給予“熊去氧膽酸”治療,肝臟可以耐受肝毒性較小的化療方案,定期檢測肝功能,必要時(shí)調(diào)整治療方案。

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)全球肝病死亡原因的第5位,我國普通人群DILI年發(fā)生率≥23.80/10萬[4],除傳統(tǒng)中藥/草藥和膳食補(bǔ)充劑,抗結(jié)核藥、抗腫瘤藥、免疫調(diào)節(jié)劑和抗菌藥物等均可能誘發(fā)。DILI可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型4個(gè)類型[4]。沒有檢查能證明具體的藥物損傷肝臟,排除其他肝損傷原因?qū)τ谠\斷DILI至關(guān)重要,Roussel Uclaf因果關(guān)系評估量表作為正式評估藥物與肝損傷之間因果關(guān)系的首選方法。治療上,應(yīng)及時(shí)停用可疑肝損傷藥物、根據(jù)DILI類型選用保肝藥物、重癥必要時(shí)選擇肝移植[9-10]。該患者否認(rèn)既往肝病病史,為治療HL,先后使用了ABVD、ICE及PD-1方案化療。根據(jù)用藥先后順序與肝病因果關(guān)系,ICE方案中的依托泊苷、卡鉑、異環(huán)磷酰胺為重點(diǎn)可疑藥物。但是,根據(jù)國家醫(yī)學(xué)中心數(shù)據(jù)庫治療方案相關(guān)性分析,ICE方案為C～D級(jí),評估為可能或可能性較小。ABVD方案中的長春新堿、吡柔比星、博來霉素、達(dá)卡巴嗪雖不能完全排除嫌疑,但使用時(shí)間與肝病發(fā)病間隔較長,可能性較小,而后期使用的PD-1方案不具備作案時(shí)間。結(jié)合目前肝損傷程度不重,建議保肝治療的同時(shí),繼續(xù)PD-1方案+DHAP(減量)化療+G-CSF動(dòng)員。

根據(jù)MTD討論結(jié)果,在保肝治療及監(jiān)測肝功能的同時(shí),完成自體骨髓干細(xì)胞移植等一系列淋巴瘤的治療,為患者爭取良好的轉(zhuǎn)歸。通過該病例的診治,分析跨學(xué)科肝損傷的原因是多元素的,常規(guī)檢驗(yàn)甚至肝臟病理檢查仍不能確定病因時(shí),突顯了MDT共同攻克難題的重要性。臨床醫(yī)學(xué)本是經(jīng)驗(yàn)性學(xué)科,只有不斷積累經(jīng)驗(yàn),建立立體診療思維體系,提高臨床醫(yī)生對復(fù)雜病情的綜合分析能力,才能提高對疑難疾病的診治水平。