梁曉玲 代廣全

乳腺癌已經(jīng)成為全球發(fā)病率最高的癌癥, 在所有乳腺癌疾病分型中, HER2 陽(yáng)性占比約為23%［1］, 此類型乳腺癌的浸潤(rùn)性強(qiáng), 發(fā)展迅速, 單純化療后極易復(fù)發(fā), 嚴(yán)重影響患者的預(yù)后［2］。現(xiàn)階段, 在HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者治療中, 抗HER2 治療方案的應(yīng)用已經(jīng)獲得共識(shí)。其中曲妥珠單抗屬于常見(jiàn)大分子靶向藥物之一, 帕妥珠單抗也屬于此類藥物的范疇。二者在臨床的聯(lián)合應(yīng)用使得患者的無(wú)病生存率顯著提升 , 并且有助于促進(jìn)其總生存率提高。對(duì)改善乳腺癌患者預(yù)后具有突出價(jià)值。二者與化療藥物聯(lián)用的安全性也越來(lái)越受到重視。其中TCbHP 方案于HER2 陽(yáng)性乳腺癌輔助治療期間的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。本研究旨在分析該方案在臨床應(yīng)用中的安全性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2019年12月～2022年12 月收治的80 例HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床資料,均為女性, 年齡42～79 歲, 平均年齡(55.50±7.85)歲；疾病分期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為6、40、34 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)免疫組化檢驗(yàn)確診HER2 陽(yáng)性乳腺癌者；②患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心功能不全者；②預(yù)計(jì)生存期限<1 年者；③臨床或病理資料不完整。

1.2 HER2 陽(yáng) 性 判 定 標(biāo) 準(zhǔn) 根 據(jù)HER2 指 南［3］,HER2 染色評(píng)估：①陰性(0/1+)：沒(méi)有著色細(xì)胞存在,觀察腫瘤細(xì)胞, 可見(jiàn)在細(xì)胞膜著色方面具有模糊的特征, 或者相對(duì)微弱, 且完整度較差；②不確定(2+)：胞膜著色顯示較弱, 觀察完整程度, 可見(jiàn)以中度為主, 且>10%；③陽(yáng)性(3+)：細(xì)胞膜著色可見(jiàn), 完成度能夠得到保證, 并且表現(xiàn)為強(qiáng)度的特點(diǎn), 范疇>10%。瘤細(xì)胞呈強(qiáng)度、完整細(xì)胞膜著色。

若免疫組化不確定(2+), 則可進(jìn)行下一步操作。即借助于熒光原位雜交技術(shù)開(kāi)展相關(guān)檢驗(yàn)。此檢驗(yàn)的目的即知曉HER2 狀態(tài)。陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：①HER2 與第17 號(hào)染色體著絲點(diǎn)(CEP17)的比值≥2；②HER2 拷貝數(shù)的均值≥4 個(gè)信號(hào)；③細(xì)胞或者HER2 拷貝數(shù)的均值≥6 個(gè)信號(hào)(或細(xì)胞)。陰性標(biāo)準(zhǔn)：①HER2 與CEP17 的比值>2；②HER2 拷貝數(shù)的均值<4 個(gè)信號(hào)(或細(xì)胞)；③HER2 與CEP17 的比值<2；④HER2 拷貝數(shù)的均值<6 個(gè)信號(hào)(或細(xì)胞)。①與②、③與④需要同時(shí)存在,確診陰性。

1.3 方法 所有患者均采用TCbHP 模式進(jìn)行輔助治療。藥物使用劑量：①多西他賽：按照75 mg/m2的劑量給藥；②卡鉑：血藥濃度-時(shí)間曲線下方面積范圍：5～6 mg/(ml·min)；③曲妥珠單抗：該藥物初次給藥劑量為8 mg/kg, 后續(xù)為6 mg/kg；④帕妥珠單抗：以840 mg 為首次用藥劑量, 然后更改為420 mg。3 周為1 個(gè)療程, 后重復(fù)用藥?；颊咧委熼_(kāi)始前, 應(yīng)先開(kāi)展心臟超聲診斷, 對(duì)患者的左心室射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。以后每3 個(gè)月復(fù)查心臟超聲1 次。與此同時(shí), 患者各療程干預(yù)前, 均囑其接受外周血常規(guī)檢查。對(duì)患者各項(xiàng)肝腎功指標(biāo)進(jìn)行記錄, 并對(duì)上述影像學(xué)、生化檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估, 明確是否存在化療禁忌證。開(kāi)展化療后,還應(yīng)判斷患者的毒副反應(yīng)發(fā)生情況, 并根據(jù)其實(shí)際情況, 合理選用促粒細(xì)胞集落刺激因子。此外, 還應(yīng)予以患者止吐類藥物進(jìn)行干預(yù)。共治療6 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行記錄, 涉及惡心嘔吐、骨髓抑制、乏力、心悸、皮疹瘙癢、失眠、骨骼肌肉疼痛、手足麻木、腹瀉、便秘等。開(kāi)展臨床研究期間, 全程對(duì)患者進(jìn)行隨訪, 了解其各個(gè)療程期間存在的毒副反應(yīng)。針對(duì)出現(xiàn)的副反應(yīng)情況, 做好記錄工作, 并開(kāi)展有關(guān)評(píng)價(jià)。應(yīng)用常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE5.0 版)開(kāi)展毒副反應(yīng)的評(píng)價(jià)工作, 將副反應(yīng)分為1、2、3 級(jí), 分級(jí)越高毒副反應(yīng)越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

所有患者均按計(jì)劃完成全部治療, 超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)未出現(xiàn)LVEF 降低超過(guò)基線10%的現(xiàn)象。80 例患者惡心嘔吐、骨髓抑制、乏力、心悸、皮疹瘙癢、失眠、骨骼肌肉疼痛、手足麻木、腹瀉、便秘發(fā)生率分別為60.0%、30.0%、71.3%、5.0%、12.5%、27.5%、55.0%、30.0%、27.5%、16.3%。其 中3 級(jí) 惡 心 嘔 吐10 例、3 級(jí)骨髓抑制8 例, 乏力、心悸、皮疹瘙癢、失眠、骨骼肌肉疼痛、手足麻木、腹瀉、便秘均為1～2 級(jí)。見(jiàn)表1。

3 討論

目前乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì), 是導(dǎo)致女性死亡的重要因素。根據(jù)病理組織學(xué)診斷可將該病分為三大類, 分別為激素受體陽(yáng)性乳腺癌、三陰性乳腺癌、HER2 過(guò)表達(dá)(HER2+)乳腺癌。其中HER2+乳腺癌占比接近1/3。此類型乳腺癌主要與HER2/neu 癌基因擴(kuò)增有關(guān)［4］。乳腺癌的死亡率并沒(méi)有隨著發(fā)病率的升高而升高, 反而呈逐年下降的態(tài)勢(shì)。究其原因, 近些年乳腺癌篩查在我國(guó)開(kāi)展的如火如荼, 并且疾病早診制度于多個(gè)地區(qū)推廣。不僅如此, 當(dāng)前抗HER2 綜合診療的規(guī)范程度越來(lái)越高, 這也使得患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。按照APHINITY 研究［5］所得結(jié)果, 在HER2陽(yáng)性患者輔助治療期間, 曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用具有顯著的療效, 已經(jīng)被國(guó)內(nèi)外所證實(shí)［6,7］。

曲妥珠單抗屬于免疫球蛋白G(IgG)1 型抗體的一種, 具有人源化特點(diǎn), 來(lái)自HER2 受體胞外段結(jié)構(gòu)域Ⅳ區(qū), 能夠?qū)ε潴w依賴的同源二聚體起到抑制作用。同時(shí), 曲妥珠單抗還可抑制配體非依賴的異源二聚體,這就使得絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信號(hào)通路被阻斷［8,9］。在殺傷細(xì)胞表 面, 存在FcR 片段。在曲妥珠單抗的作用下, FcR 與腫瘤細(xì)胞抗體Fab 段結(jié)合, 誘發(fā)抗體、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC), 從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。帕妥珠單抗也是人源化單克隆抗體的一種, 來(lái)源于HER2 受體胞外段結(jié)構(gòu)域內(nèi)的Ⅱ區(qū), 能夠阻斷配體依賴的HER 異源二聚體形成, 使HER2 胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)減少, 使腫瘤細(xì)胞難以有效增殖、侵襲。曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用后, 使HER2 信號(hào)通路傳導(dǎo)阻滯增強(qiáng), 還可阻斷HER2 下游信號(hào)傳導(dǎo)的通路, 進(jìn)而發(fā)揮細(xì)胞毒作用和免疫協(xié)同效應(yīng)。

曲妥珠單抗在臨床應(yīng)用已有20 余年, 帕妥珠單抗于2019 年3 月在我國(guó)臨床開(kāi)始使用。對(duì)于帕妥珠單抗而言, 其能夠應(yīng)用在臨床, 使HER2 陽(yáng)性患者治療方案獲得新的途徑。此藥物能夠作為曲妥珠單抗治療的補(bǔ)充手段。從NeoSphere 研究［10］到基于亞洲人群的Ⅲ期PEONY 研究［11］, 證實(shí)雙靶向治療在新輔助治療中的價(jià)值、安全性等均值得肯定。APHINITY 研究［5］則使得雙靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用于輔助治療期間的地位提高, 該研究顯示曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的雙靶向治療方案能夠降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn), 尤其對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者。自2019 年至今美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南以及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)指南都把TCbHP方案作為HER2 陽(yáng)性乳腺癌的一級(jí)推薦治療方案。

對(duì)于曲妥珠單抗已知的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)在心臟毒性方面, 蒽環(huán)類化療藥物也有比較明確的心臟毒性。TCbHP 方案中不含蒽環(huán)類藥物, 避免了曲妥珠單抗和蒽環(huán)類兩種心臟毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用造成的心臟毒副作用疊加。本研究顯示, 所有患者的依從性均較好, 且觀察3 級(jí)以上的心臟毒性, 未見(jiàn)有病例出現(xiàn)。心悸發(fā)生率為5.0%, 均為1～2 級(jí), 超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)未出現(xiàn)LVEF與基線相比下降>10%的情況。因此TCbHP 方案的安全性較好。每間隔3 個(gè)月評(píng)估1 次LVEF, 能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)患者心臟毒性的監(jiān)測(cè)［12］。

本研究中, 除心臟毒性外的毒副反應(yīng)中, 3 級(jí)惡心嘔吐10 例、3 級(jí)骨髓抑制8 例, 乏力、心悸、皮疹瘙癢、失眠、骨骼肌肉疼痛、手足麻木、腹瀉、便秘均為1～2 級(jí)。發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高、占據(jù)前3 位的毒副反應(yīng)分別為乏力(71.3%)、惡心嘔吐(60.0%)、骨骼肌肉疼痛(55.0%)；其他毒副反應(yīng)的發(fā)生率均不超過(guò)30%, 其中骨髓抑制、手足麻木發(fā)生率均為30.0%, 腹瀉發(fā)生率為27.5%,失眠發(fā)生率為27.5%。相關(guān)報(bào)道稱, 腹瀉的高發(fā)生可能是帕妥珠單抗導(dǎo)致［13］。本研究腹瀉病例的癥狀較輕,評(píng)級(jí)為1～2 級(jí), 未造成化療周期延遲, 因此, 在多西他賽聯(lián)合卡鉑化療的基礎(chǔ)上加上曲妥珠單抗和帕妥珠單抗毒副反應(yīng)沒(méi)有顯著增加, 安全性及耐受性良好。

現(xiàn)在曲妥珠單抗和帕妥珠單抗均已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄, 價(jià)格也一再下降, 藥物的可及性增加。希望在后續(xù)HER2 陽(yáng)性乳腺癌治療中, 能夠?yàn)榛颊咛峁└鼮橐?guī)范、綜合的干預(yù)形式。

綜上所述, 在多西他賽聯(lián)合卡鉑化療期間, 加上曲妥珠單抗和帕妥珠單抗輔助治療HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者, 3 級(jí)以上嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率低、安全可控, 值得在臨床推薦應(yīng)用。