賈濟(jì)波,張萬軍,劉原慶,馮飛文,胡粟,胡春洪

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是消化系統(tǒng)的一種常見間葉組織來源腫瘤,組織學(xué)上有梭形細(xì)胞和上皮細(xì)胞,生物學(xué)行為上具有惡性潛能[1]。研究表明[2]對于局部進(jìn)展期或晚期GIST,術(shù)前治療可提高手術(shù)切除率,保護(hù)臟器功能,降低復(fù)發(fā)率,甚至帶來生存獲益。Tirumani等[3]研究發(fā)現(xiàn)中高危GIST易發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。因此,術(shù)前預(yù)測GIST的危險度分級可為是否需要術(shù)前行輔助化療提供參考依據(jù)。目前主要通過術(shù)前穿刺活檢或手術(shù)切除病理來評價GIST危險度分級。但是,由于病理取材有限,可能導(dǎo)致病理結(jié)果并不能準(zhǔn)確反映腫瘤整體危險度分級,此外穿刺活檢還存在并發(fā)癥風(fēng)險[4]。因此,尋找一種能可靠、準(zhǔn)確、全面評估GIST患者術(shù)前危險度分級的無創(chuàng)方法具有重要的臨床意義。本研究建立基于CT圖像的影像組學(xué)列線圖模型,用于術(shù)前預(yù)測GIST危險度分級,以指導(dǎo)臨床診療及判斷預(yù)后。

材料與方法

1.臨床資料

搜集本院和二院2016年1月-2022年4月經(jīng)病理證實(shí)為GIST患者266例的臨床及CT圖像資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn):病理診斷為GIST且進(jìn)行危險度分級;術(shù)前或活檢前2周內(nèi)行腹部增強(qiáng)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①檢查前接受過治療(包括手術(shù)及新輔助化療);②手術(shù)合并其他腫瘤;③影像檢查與手術(shù)或活檢間隔時間超過2周;④圖像質(zhì)量不佳或影像資料不全者;⑤術(shù)中腫瘤破裂,病理無法評估危險度者。

2.檢查方法

檢查設(shè)備包括GE revolution CT、Philips Brilliance iCT、SIEMENS Somatom Definition Flash螺旋CT以及SIEMENS Somatom Sensation 64層螺旋 CT 。掃描范圍包括全部病灶區(qū)域。掃描期相包括平掃期、動脈期以及靜脈期。增強(qiáng)掃描使用高壓注射器系統(tǒng)。對比劑劑量1.5～2.0 mL/kg,注射流率3～4 mL/s。注射對比劑后25～30 s進(jìn)行動脈期掃描,55～60 s行門靜脈期掃描(表1)。

3.CT特征分析

兩名放射科醫(yī)生對所有CT圖像進(jìn)行獨(dú)立閱片,記錄CT特征,主要包括腫瘤部位、大小、邊界、形態(tài)、有無囊變壞死、潰瘍、鈣化、強(qiáng)化方式等(圖1)。意見分歧時進(jìn)行協(xié)商取得一致。

圖1 (賁門下、大彎側(cè))胃間質(zhì)瘤,危險度分級:低危險度。a)CT平掃賁門下、胃大彎側(cè)類圓形軟組織腫塊(箭);b)動脈期病灶輕度均勻強(qiáng)化(箭);c)靜脈期病灶進(jìn)一步均勻強(qiáng)化(箭);d)鏡下見梭形細(xì)胞(×100,HE);e)CD117(+);f)Ki67(+,約1%)。

4.CT圖像分割與放射組學(xué)特征提取

首先由1名放射科醫(yī)師使用ITK-SNAP(v3.8.0;www.itksnap.org)軟件對腫瘤平掃期、動脈期及靜脈期圖像逐層進(jìn)行勾畫和分割,生成體積感興趣區(qū)(VOI)。VOI包括全部腫瘤,避開內(nèi)部壞死區(qū),邊緣氣體、腸腔內(nèi)容物、脂肪以及周圍血管(圖2)。兩周后該醫(yī)生和另一名放射科醫(yī)生分別對50例(隨機(jī)選取)腫瘤各期圖像再次進(jìn)行分割,以行觀察者間和觀察者內(nèi)的一致性評估。基于上述VOI,使用FAE軟件對CT圖像進(jìn)行腫瘤特征提取。

圖2 a) 平掃期橫斷面腫瘤ROI分割圖; b) 平掃期腫瘤VOI; c) 動脈期橫斷面腫瘤ROI; d) 動脈期腫瘤VOI; e) 靜脈期橫斷面腫瘤ROI分割圖; f) 靜脈期腫瘤VOI。

5.危險度分級

據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)2008改良版[5],將極低危和低危合并為低惡性風(fēng)險組,中危和高危合并為高惡性風(fēng)險組。

6.建立臨床模型、影像組學(xué)模型及聯(lián)合模型

將臨床資料及CT圖像特征、平掃期(N)、動脈期(A)、靜脈期(V)、影像3期(N+A+V)提取的組學(xué)特征導(dǎo)入數(shù)坤科研平臺(https://science.shukun.net)通過Select Percentile和最小絕對收縮與選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)算法降維,使用5個分類器(Random Forest、Logistic Regression、SVM、SGD、XGBoost)建立臨床模型、各期組學(xué)模型以及臨床-組學(xué)聯(lián)合模型。

7.統(tǒng)計分析

使用IBM SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficients,ICC)評估觀察者間和觀察者內(nèi)在影像組學(xué)特征上的一致性(ICC>0.75時認(rèn)為重復(fù)性較好)。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)對各模型訓(xùn)練組與測試組進(jìn)行量化。采用靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值來評價模型的診斷效能。使用Delong檢驗(yàn)比較各模型間AUC值差異。

結(jié) 果

1.臨床資料及CT圖像特征比較(表2)

表2 2組患者臨床資料及CT圖像特征比較

266例患者中低惡性風(fēng)險組122例,女68例,男54例,平均年齡(60.74±11.58)歲,腫瘤生長于胃腔者101例,非胃腔者21例(十二指腸8例,小腸11例,空腸1例,腹腔1例);高惡性風(fēng)險組144例,女74例,男70例,平均年齡(61.61±12.14)歲,腫瘤生長于胃腔者85例,非胃腔者59例(食管2例,十二指腸7例,小腸36例,直腸2例,腸系膜2例,肝臟1例,后腹膜2例,腹腔7例)。腫瘤大小、部位、形態(tài)、邊界、強(qiáng)化方式及有無囊變壞死在兩組中均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05),而年齡、性別、有無鈣化及潰瘍在兩組中均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

2.臨床特征篩選及模型建立

按照7:3的比例隨機(jī)分組,訓(xùn)練組186例,測試組80例。臨床資料及CT圖像特征經(jīng)select percentile和LASSO算法篩選出2個特征(大小、強(qiáng)化方式)建立臨床模型,LASSO特征權(quán)重系數(shù)分別為0.08、0.20(圖3)。

圖3 a)LASSO算法篩選臨床特征;b) 臨床特征權(quán)重系數(shù)。

3.組學(xué)特征篩選和模型建立

對腫瘤提取特征進(jìn)行一致性檢驗(yàn),各期像有1781個組學(xué)特征具有較好一致性(ICC>0.75)。按照7:3的比例隨機(jī)分組,訓(xùn)練組186例,測試組80例。首先,將各期像提取的組學(xué)特征,經(jīng)select percentile和LASSO算法降維后,平掃期(圖4a)、動脈期(圖4b)、靜脈期(圖4c)獲得的組學(xué)特征分別為5個、24個、24個,而影像3期(N+A+V)共得到8個組學(xué)特征(圖4d)。平掃期1個、動脈期2個、靜脈期5個。應(yīng)用上述篩選后組學(xué)特征,使用5個分類器建立各期組學(xué)模型。然后,據(jù)AUC值進(jìn)行各期模型組內(nèi)比較,選出組內(nèi)最優(yōu)模型。最后,共建立6個預(yù)測模型(表3),包括1個臨床模型、 4個影像組學(xué)模型(平掃期、動脈期、靜脈期、平掃期+動脈期+靜脈期)及1個組合模型(臨床-影像-期組學(xué)模型)。

4.模型的比較與驗(yàn)證

6個模型的ROC曲線如圖5所示。通過Delong檢驗(yàn)進(jìn)行比較(圖6),臨床模型聯(lián)合影像3期 (N+A+V) 組學(xué)模型與平掃期模型及影像3期模型有統(tǒng)計學(xué)差異,其余各模型間無統(tǒng)計學(xué)差異?；赬GBoost分類器構(gòu)建的臨床模型聯(lián)合影像3期 (N+A+V) 組學(xué)模型為最佳模型,具有最高的預(yù)測效能(訓(xùn)練組AUC=0.98(95%CI:0.97～0.99);測試組AUC=0.95(95%CI:0.89～0.98))。據(jù)該最佳模型生成臨床-CT影像組學(xué)列線圖實(shí)現(xiàn)模型可視化(圖7)。

討 論

GIST起源于胃腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞或其前體細(xì)胞[6],全球發(fā)病率約10～15例/100萬[7]。腫瘤較小時常無明顯臨床癥狀。隨著腫瘤體積增大,常出現(xiàn)腹痛、腹部腫塊、消化道出血等癥狀[8]。手術(shù)治療是GIST首選治療方法[9],但GIST危險度分級為中高危的患者,存在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險,需輔以輔助治療。術(shù)前行靶向藥物治療縮小腫瘤體積,不僅可避免不必要的聯(lián)合臟器切除,降低手術(shù)風(fēng)險,還可增加腫瘤根治性切除機(jī)會;對于特殊部位的腫瘤,還可保護(hù)其結(jié)構(gòu)和功能[1]。

本研究篩選臨床特征的方法與既往研究不同,既往研究[10-13]臨床特征先行單因素分析,有統(tǒng)計學(xué)差異的特征再進(jìn)一步行多因素邏輯回歸分析。本研究采用數(shù)坤科研平臺select percentile和LASSO算法進(jìn)行特征篩選,最終篩選出腫瘤大小和強(qiáng)化方式2個特征建立臨床模型,LASSO特征權(quán)重系數(shù)分別為0.08、0.20。基于XGBoost分類器臨床模型具有較高的診斷效能,訓(xùn)練組和測試組AUC值分別為0.95和0.91。據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)2008改良版,腫瘤大小、核分裂象計數(shù)和腫瘤原發(fā)部位是GIST危險度分級的主要參數(shù)。但在本研究中腫瘤原發(fā)部位特征權(quán)重系數(shù)較低,不能用于構(gòu)建臨床模型。張麗靜等[14]研究也表明腫瘤原發(fā)部位不是GIST危險度分級的獨(dú)立危險因素。但陳媛慧等[15]研究發(fā)現(xiàn)胃底間質(zhì)瘤比小腸間質(zhì)瘤高危概率大,董婷宇等[16]基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)術(shù)前預(yù)測GIST危險度分級的研究也發(fā)現(xiàn)腫瘤部位在兩組間存在統(tǒng)計學(xué)差異。她們將性別、年齡、腫瘤部位及Ki-67表達(dá)情況僅采用卡方檢驗(yàn)比較兩組間的差異,未進(jìn)一步進(jìn)行多因素回歸分析,單因素分析診斷效能價值有限。本研究中腫瘤強(qiáng)化方式也具有較高的特征權(quán)重系數(shù)。高惡性風(fēng)險組(中危、高危)腫瘤一般體積較大,密度欠均勻,內(nèi)部血供不均勻,易出現(xiàn)囊變壞死,故強(qiáng)化不均勻,而低惡性風(fēng)險組(極低危、低危)腫瘤體積相對較小,內(nèi)部密度均勻,強(qiáng)化也均勻,與母青林等[17]報道一致。本研究中其他臨床及CT圖像特征權(quán)重系數(shù)均較低,不能用于構(gòu)建臨床模型。

目前已有利用放射組學(xué)預(yù)測GIST危險度分級的報道。Chu等[10]利用增強(qiáng)CT靜脈期圖像構(gòu)建放射組學(xué)術(shù)前預(yù)測GIST危險度分級模型,該模型在訓(xùn)練組、驗(yàn)證組的AUC分別為0.793、0.791。同時,他們的研究還建立了基于患者年齡、腫瘤直徑和形態(tài)的臨床模型,AUC值為0.718。本研究構(gòu)建了4個組學(xué)模型,包括平掃期(N)、動脈期(A)、靜脈期(V)以及3期聯(lián)合(N+A+V)模型以充分提取各期組學(xué)特征;另外,還使用5個分類器對各期特征進(jìn)行訓(xùn)練建模,對比了不同模型間的診斷效能。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)平掃期、動脈期、靜脈期組學(xué)模型在測試組對GIST危險度分級預(yù)測能力相當(dāng),AUC分別為0.84、0.87、0.84,影像3期模型AUC略提高為0.88,較他們僅利用靜脈期圖像建立組學(xué)模型預(yù)測效能明顯提高。同時,本研究基于腫瘤大小和強(qiáng)化方式建立的臨床模型,AUC值為0.91,較他們的臨床模型預(yù)測效能亦明顯提高。WANG等[18]基于動脈期和靜脈期圖像構(gòu)建放射組學(xué)模型預(yù)測GIST危險度分級。研究發(fā)現(xiàn)使用隨機(jī)森林模型在訓(xùn)練組、外部驗(yàn)證組具有最高AUC分別為0.88±0.06、0.90,具有較高的預(yù)測效能,與本研究影像3期組學(xué)模型預(yù)測效能差別不明顯,但未建立臨床模型。本研究臨床模型與影像3期(N+A+V)建立的聯(lián)合模型在訓(xùn)練組和測試組的AUC分別為0.98、0.95,預(yù)測效能較他們僅構(gòu)建組學(xué)模型有明顯提高。本研究通過勾畫全瘤體、多期像、多算法聯(lián)合臨床及CT圖像特征的模型,可使組學(xué)特征信息與臨床信息相互補(bǔ)充,從而提高了診斷效能及準(zhǔn)確性。

本研究雖為雙中心,但是非前瞻性,結(jié)果可能存在選擇偏倚,需要更多前瞻性數(shù)據(jù),以便進(jìn)一步驗(yàn)證模型效能;此外,本研究包括多種機(jī)器類型,對結(jié)果也可能存在影響。

綜上所述,本研究基于XGBoost分類器建立了臨床-CT影像組學(xué)列線圖,其在術(shù)前預(yù)測GIST危險度分級上具有較高臨床價值。