于瀾,俞燦,王欣欣,黃濤

慢性肝炎、肝硬化及其他慢性肝臟疾病常伴隨著肝臟功能的異常,隨著疾病的演變最終可進(jìn)展為肝細(xì)胞癌或肝衰竭,已成為肝臟相關(guān)死亡的主要原因,對(duì)全球健康造成了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[1,2]。對(duì)于慢性肝臟疾病的治療,精準(zhǔn)評(píng)估肝功能具有重要的臨床意義,可確定患者個(gè)體化治療策略并且預(yù)測(cè)肝部分切除或失代償期肝硬化患者預(yù)后,進(jìn)而降低患者死亡率。釓塞酸二鈉(gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine pentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA)作為一種肝細(xì)胞特異性磁共振對(duì)比劑可在檢測(cè)肝臟彌漫或局灶性病變的同時(shí)評(píng)估全肝或肝段的肝功能[3,4],拓展了其臨床應(yīng)用價(jià)值。Bastati等[5]基于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)、膽道對(duì)比劑排泄以及門靜脈征象研發(fā)了一種評(píng)估肝功能的簡(jiǎn)單方式,即功能性肝臟影像評(píng)分(functional liver imaging score,FLIS)。

目前,研究證實(shí)FLIS與Child-Pugh評(píng)分之間具有明顯相關(guān)性[6,7]。然而,Child-Pugh評(píng)分包含主觀因素,如腹水、肝性腦病,其評(píng)估準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步提高。因此,需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索FLIS與其他臨床肝功能評(píng)估方式之間的相關(guān)性。白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin,ALBI)分級(jí)作為一種臨床常用評(píng)估方式,僅由總膽紅素和白蛋白進(jìn)行計(jì)算,更為簡(jiǎn)單、客觀,鮮有應(yīng)用其和FLIS共同評(píng)估肝功能的研究。先前已有研究證實(shí)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI評(píng)估肝功能的多種參數(shù),但其均需額外的測(cè)量及計(jì)算使其臨床應(yīng)用復(fù)雜化,因而選取兩項(xiàng)基于信號(hào)強(qiáng)度(signal intensity,SI)測(cè)量的經(jīng)典參數(shù),即肝-脾信號(hào)強(qiáng)度比(liver-to-spleen ratio,LSR)及肝-門靜脈信號(hào)強(qiáng)度比(liver-to-portal vein ratio,LPR),將其肝功能評(píng)估能力與FLIS進(jìn)行比較,以便于臨床工作中選擇最佳評(píng)估方案。本研究通過(guò)比較不同ALBI分級(jí)患者Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期FLIS的差異,分析肝功能對(duì)FLIS結(jié)果的影響,在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步分析FLIS與LSR及LPR鑒別ALBI分級(jí)系統(tǒng)相鄰級(jí)別的診斷性能,探討FLIS對(duì)于評(píng)估慢性肝臟疾病患者肝功能的臨床價(jià)值。

材料與方法

1.臨床資料

本研究為回顧性研究,經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并通過(guò)。搜集從2020年6月至2022年5月在本院行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查的患者相關(guān)資料。納入標(biāo)準(zhǔn):慢性肝炎和肝硬化患者;MRI檢查前后10 d內(nèi)進(jìn)行肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①圖像偽影嚴(yán)重影響觀察者;②門靜脈栓塞或膽道梗阻;③肝臟巨塊型病變;④肝臟、脾臟切除病史。58例慢性肝炎及肝硬化患者納入研究,男38例,女20例,年齡30～72歲,平均(55±10)歲。其中,慢性肝炎患者7例,肝硬化患者51例。肝硬化診斷按照《肝硬化診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。據(jù)患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果計(jì)算ALBI評(píng)分,其計(jì)算公式為ALBI=(-0.085×ALBg/L)+(0.66×log10TBiL μmol/L)。ALBI評(píng)分可分為3級(jí):1級(jí)≤-2.60;-2.60<2級(jí)≤-1.39;3級(jí)>-1.39。本研究中ALBI 1、2、3級(jí)分別為30、25、3例。

2.檢查方法

使用Philips Ingenia 3.0T磁共振掃描儀進(jìn)行MR掃描?；颊咴跈z查前保持空腹?fàn)顟B(tài),并進(jìn)行呼吸訓(xùn)練。取仰臥位,掃描范圍從膈頂至肝臟下緣。增強(qiáng)掃描對(duì)比劑為Gd-EOB-DTPA(德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司),采用高壓注射器經(jīng)肘前靜脈以1.0 mL/s的流率注射0.025 mmol/kg,隨后以相同流率注射20 mL生理鹽水沖洗導(dǎo)管。采用m-DIXON序列行平掃及增強(qiáng)掃描,分別于注射對(duì)比劑后17 s、60～80 s、90 s行動(dòng)脈期、門靜脈期和過(guò)渡期掃描,于注射對(duì)比劑后20 min行肝膽期掃描。磁共振掃描儀參數(shù):層厚2.5 mm,TR 3.7 ms,TE 1.32 ms,FOV 390 mm×299 mm,反轉(zhuǎn)角 15°。

3.圖像分析

由兩名具有腹部MRI圖像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在對(duì)患者的臨床信息不知情的前提下進(jìn)行圖像的分析與處理。兩名放射科醫(yī)師之間的分歧以協(xié)商一致的方式進(jìn)行解決。據(jù)FLIS標(biāo)準(zhǔn)(表1),兩名醫(yī)師對(duì)肝膽期圖像的肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)、膽道對(duì)比劑排泄及門靜脈征象3個(gè)征象進(jìn)行評(píng)分。每個(gè)征象的得分為0、1或2分,FLIS為上述3個(gè)征象得分之和(圖1～4)。由1名放射科醫(yī)師在工作站橫斷面肝膽期圖像上行肝臟、脾臟及門靜脈SI的測(cè)量。分別在肝臟左外葉、左內(nèi)葉、右前葉、右后葉畫取1個(gè)感興趣區(qū)(region of interest,ROI),在脾臟畫取3個(gè)ROI,ROI大小約100～200 mm2,畫取時(shí)注意避開局灶性病變、血管、膽管以及成像偽影。在門靜脈主干及左、右支的中心位置分別畫取1個(gè)ROI,ROI大小約10～40mm2(圖5)。取測(cè)量值的平均值分別作為肝臟SI(SI肝臟)、脾臟SI(SI脾臟)及門靜脈SI(SI門靜脈),并計(jì)算LSR和LPR。LSR計(jì)算公式:LSR=SI肝臟/SI脾臟;LPR計(jì)算公式:LPR=SI肝臟/SI門靜脈。

圖1 69歲,男,ALBI 1級(jí)肝硬化患者。a)顯示肝實(shí)質(zhì)相對(duì)于腎實(shí)質(zhì)呈高信號(hào),評(píng)分為2,膽道對(duì)比劑排泄至膽總管(箭),評(píng)分為2;b)顯示門靜脈相對(duì)于肝實(shí)質(zhì)呈低信號(hào),評(píng)分為2。FLIS總分為6分。 圖2 60歲,女,ALBI 3級(jí)肝硬化患者。a)顯示門靜脈與肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度相等,評(píng)分為1,膽道系統(tǒng)無(wú)對(duì)比劑,評(píng)分為0;b)顯示肝實(shí)質(zhì)與腎實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度相等,評(píng)分為1。FLIS總分為2分。 圖3 58歲,男,ALBI 3級(jí)肝硬化患者。肝實(shí)質(zhì)相對(duì)于腎實(shí)質(zhì)呈低信號(hào),評(píng)分為0,門靜脈相對(duì)于肝實(shí)質(zhì)呈高信號(hào),評(píng)分為0。 圖4 51歲,男,ALBI 2級(jí)肝硬化患者。膽道對(duì)比劑排泄至肝內(nèi)膽管(箭),評(píng)分為1。

圖5 肝臟、門靜脈及脾臟放置ROI示意圖。a) 肝臟左外葉、左內(nèi)葉、右前葉、右后葉前置ROI; b) 門靜脈主干放置ROI; c) 門靜脈右支放置ROI; d) 門靜脈左支放置ROI;e) 脾臟放置ROI。

表1 FLIS影像征象含義及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

1.FLIS與ALBI分級(jí)系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)生化指標(biāo)的相關(guān)性

58例患者中對(duì)FLIS及其3個(gè)征象與ALBI分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行了相關(guān)性分析(表2)。FLIS、肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)及門靜脈征象都與ALBI分級(jí)系統(tǒng)呈強(qiáng)相關(guān)性,其中以FLIS相關(guān)性最強(qiáng)。膽道對(duì)比劑排泄僅呈中度相關(guān)。FLIS與實(shí)驗(yàn)室相關(guān)生化指標(biāo)的分析結(jié)果顯示FLIS與白蛋白、總膽紅素及球蛋白分別呈高度正相關(guān)(r=0.78,P<0.001)、中度負(fù)相關(guān)(r=-0.52,P<0.001)及中度負(fù)相關(guān)(r=-0.45,P<0.001)。

表2 FLIS及其3個(gè)征象與ALBI分級(jí)系統(tǒng)的相關(guān)性

2.LSR和LPR與ALBI分級(jí)系統(tǒng)的相關(guān)性

圖6總結(jié)了行信號(hào)強(qiáng)度測(cè)量的51例患者LSR和LPR與ALBI分級(jí)系統(tǒng)之間的相關(guān)性。結(jié)果表明ALBI分級(jí)系統(tǒng)不同組別之間LSR值和LPR值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨著肝功能損害嚴(yán)重程度的進(jìn)展,肝膽期LSR值和LPR值逐漸降低。

圖6 Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI 20min肝膽期不同ALBI分級(jí)患者a) LPR; b) LSR數(shù)值差異條形圖。 圖7 FLIS、LSR及LPR鑒別ALBI 1級(jí)和ALBI 2～3級(jí)患者的ROC曲線。

3.FLIS、LSR及LPR鑒別ALBI分級(jí)系統(tǒng)相鄰級(jí)別的診斷效能

FLIS、LSR及LPR區(qū)分ALBI 1級(jí)和ALBI 2～3級(jí)的ROC曲線分析如表3和圖7。其曲線下面積(area under the curve,AUC)的順序從大至小依次為FLIS、LPR及LSR,FLIS對(duì)于鑒別ALBI 1級(jí)和ALBI 2～3級(jí)診斷效能最高,閾值為5分,AUC為0.887,敏感度為0.96、特異度為0.69。

表3 FLIS、LSR及LPR的ROC曲線分析

討 論

Gd-EOB-DTPA作為一種肝細(xì)胞特異性磁共振對(duì)比劑,50%對(duì)比劑可被有功能的肝細(xì)胞攝取并排泄到膽道系統(tǒng),而另外50%經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)由腎臟排出[9,10]。研究表明肝炎或肝硬化會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)能力下降[11,12]。同時(shí),當(dāng)肝實(shí)質(zhì)間質(zhì)組織被纖維化浸潤(rùn),肝細(xì)胞的相對(duì)面積下降,功能性肝細(xì)胞數(shù)量就會(huì)相應(yīng)減少。這兩個(gè)因素不僅影響肝細(xì)胞對(duì)Gd-EOB-DTPA的攝取,也影響其排泄到膽道系統(tǒng)。此外,腎臟作為Gd-EOB-DTPA排泄的另一種途徑,當(dāng)其通過(guò)肝臟排泄受阻時(shí),經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)由腎臟排出則會(huì)增加,因其血漿半衰期延長(zhǎng),進(jìn)而導(dǎo)致肝膽期門靜脈高信號(hào)[13,14]。這種特殊的排泄機(jī)制是Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI評(píng)估肝功能的理論基礎(chǔ),也為本研究中評(píng)估肝功能的參數(shù)選擇提供了可靠依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示FLIS與ALBI分級(jí)系統(tǒng)之間存在顯著相關(guān)性,隨著肝功能損害嚴(yán)重程度的進(jìn)展,FLIS值逐漸降低,可用于評(píng)估肝臟功能受損患者的肝功能。Lee等[6]使用Child-Pugh評(píng)分驗(yàn)證了FLIS的評(píng)估能力,與本研究結(jié)果相符。本研究肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)及門靜脈征象都與ALBI分級(jí)系統(tǒng)呈強(qiáng)相關(guān)性,而膽道對(duì)比劑排泄僅呈中度相關(guān)。研究表明在肝膽期對(duì)比劑經(jīng)膽道排泄速度比肝細(xì)胞攝取速度慢[15,16],因此肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)比膽道對(duì)比劑排泄更能反應(yīng)肝細(xì)胞的攝取能力。肝功能正常的患者門靜脈SI在門靜脈期增強(qiáng)峰值后迅速降低,在20 min肝膽期恢復(fù)到未增強(qiáng)水平。然而,對(duì)于嚴(yán)重肝功能障礙患者肝膽期門靜脈相對(duì)于肝實(shí)質(zhì)仍呈高信號(hào)[13]。

本研究結(jié)果表明慢性肝炎及肝硬化患者LSR及LPR與ALBI分級(jí)系統(tǒng)呈顯著負(fù)相關(guān),與之前的研究結(jié)果相一致。Kudo等[17]研究表明LSR可以量化肝脂肪變性及肝纖維化,并且顯示LSR與肝脂肪變性、肝纖維化及肝功能分級(jí)系統(tǒng)之間呈負(fù)相關(guān)。Takatsu等[18]證實(shí)LPR可作為L(zhǎng)SR的替代物,用于肝膽期圖像中肝臟增強(qiáng)程度的評(píng)估?？紤]到在肝膽期細(xì)胞外液的分布,門靜脈的SI比脾臟更能反應(yīng)血池。此外,當(dāng)發(fā)生脾臟纖維化或者脾臟切除時(shí),LPR具有更高的實(shí)用性。

本研究中FLIS、LSR及LPR 3項(xiàng)參數(shù)與ALBI分級(jí)系統(tǒng)之間均具有顯著相關(guān)性,隨著ALBI分級(jí)系統(tǒng)等級(jí)的增高,數(shù)值逐漸降低。此外,ROC曲線分析表明在3項(xiàng)參數(shù)中FLIS對(duì)于評(píng)估慢性肝臟疾病患者肝功能的準(zhǔn)確性最高。此外,FLIS作為一種基于MRI定性特征的視覺評(píng)分系統(tǒng),無(wú)需如上述兩項(xiàng)SI參數(shù)進(jìn)行額外的測(cè)量和復(fù)雜的計(jì)算。其他定量方式需依賴于特定序列以及掃描儀器場(chǎng)強(qiáng)使其不易應(yīng)用于臨床實(shí)踐,而FLIS這種簡(jiǎn)單的評(píng)估方式更易于在臨床實(shí)踐中實(shí)施。本研究是首次使用ALBI分級(jí)系統(tǒng)驗(yàn)證FLIS的評(píng)估能力,并與基于SI測(cè)量的常用指標(biāo)進(jìn)行了診斷效能的比較,在臨床工作中對(duì)于肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估的方式選擇提供了幫助。

與ALBI分級(jí)等臨床常用評(píng)分系統(tǒng)相比,Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI可提供肝臟的解剖信息及進(jìn)行肝臟體積的測(cè)定,進(jìn)而對(duì)肝臟整體或局部的功能情況進(jìn)行更加全面而準(zhǔn)確的評(píng)估。這種作用效果使得其在評(píng)估肝硬化嚴(yán)重程度、肝臟占位的疾病診斷及評(píng)估肝癌術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能,進(jìn)而避免術(shù)后肝衰竭的發(fā)生和減少肝硬化相關(guān)并發(fā)癥致死方面具備顯著的應(yīng)用價(jià)值。此外,多項(xiàng)研究表明FLIS可預(yù)測(cè)慢性肝臟疾病患者首次肝臟失代償,代償性進(jìn)展期慢性肝臟疾病患者的5年死亡率風(fēng)險(xiǎn)僅為1.5%～10%,隨著肝臟失代償?shù)氖状伟l(fā)生,5年風(fēng)險(xiǎn)增加到20%～30%,因此使用FLIS預(yù)測(cè)肝臟失代償具有重要的臨床意義。FLIS對(duì)于慢性肝臟疾病患者移植物存活率以及無(wú)移植生存率也均具有預(yù)測(cè)作用,進(jìn)而為臨床工作提供額外的預(yù)后信息并指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的制定[5,6,19],這也是筆者需進(jìn)一步研究探索的方向。

本研究的局限性:①本研究為回顧性研究,可能會(huì)存在選擇偏倚。②本研究中ALBI 3級(jí)及慢性肝炎患者數(shù)量偏少,需要多中心研究進(jìn)一步完善。③本研究尚未對(duì)肝硬化的病因進(jìn)行分類,不同病因肝硬化患者對(duì)比劑的攝取和排泄機(jī)制存在差異。

綜上所述,Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期FLIS與實(shí)驗(yàn)室肝功能相關(guān)生化指標(biāo)和ALBI分級(jí)系統(tǒng)之間具有相關(guān)性。與基于信號(hào)強(qiáng)度測(cè)量的常用參數(shù)相比,FLIS對(duì)于鑒別不同ALBI分級(jí)患者具有較高的準(zhǔn)確性,該評(píng)分系統(tǒng)操作簡(jiǎn)單、結(jié)果可靠并易于推廣,對(duì)于評(píng)估慢性肝臟疾病患者的肝功能具有較好的臨床價(jià)值。