李丹

（浙江大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310058）

前列腺癌是嚴(yán)重威脅全球男性健康的第二大常見癌癥。我國癌癥中心最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，前列腺癌已成為我國男性發(fā)病率和死亡率上升最快的癌癥。大量研究表明，前列腺癌的發(fā)生與前列腺上皮細(xì)胞基因組中因衰老等原因造成的體細(xì)胞突變的累積相關(guān)，這些基因突變?cè)斐闪思?xì)胞在生長(zhǎng)、繁殖、凋亡以及DNA 損傷應(yīng)答等方面的異常。從發(fā)生于局部的對(duì)雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）敏感的早期前列腺癌到去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），再到轉(zhuǎn)移性前列腺癌，源于獲得性耐藥或特定前列腺癌細(xì)胞固有的特性，疾病通常會(huì)逐步進(jìn)展。具體的機(jī)制涉及雄激素受體（androgen receptor，AR）信號(hào)通路以及磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）、兩面神激酶（Janus kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）、Wnt/β 聯(lián)蛋白（β-catenin）等信號(hào)通路，TMPRSS2-ERG基因融合、PTEN和RB1基因缺失、TP53基因突變、MYC基因擴(kuò)增等也較為常見，總體來說極為復(fù)雜。其中AR 信號(hào)通路是與前列腺癌最密切相關(guān)的通路，一些非AR 信號(hào)通路也常與AR 的表達(dá)和活性相關(guān)，在早期前列腺癌治療中展現(xiàn)出良好療效的ADT 療法和CRPC 階段的一線藥物AR 拮抗劑均作用于AR 信號(hào)通路。ADT 療法主要為減少或去除雄激素，從而降低AR 的激活水平。但是在治療壓力下，AR 信號(hào)通路常發(fā)生適應(yīng)性改變，如AR 擴(kuò)增、組成型激活A(yù)R 變體等，并可能伴隨更高水平的雄激素分泌，被認(rèn)為是造成疾病進(jìn)展為CRPC 的主要原因。因此，靶向核受體AR 的藥物，例如AR 拮抗劑，成為治療前列腺癌尤其CRPC 的重要藥物類型。

AR 拮抗劑的應(yīng)用和發(fā)展已歷經(jīng)數(shù)十年，從最早的副作用較大的甾體類發(fā)展到非甾體類，隨后非甾體類從與AR 親和力較弱的第1 代發(fā)展到能阻礙AR 核轉(zhuǎn)位的第2 代，在目前以及可預(yù)測(cè)的未來可占據(jù)前列腺癌治療藥物總體量的一半以上。作為抗前列腺癌藥物的熱點(diǎn)領(lǐng)域，在恩雜魯胺之后，近年來陸續(xù)上市了阿帕他胺、達(dá)洛魯胺、瑞維魯胺等新型AR 拮抗劑。此外，靶向AR 的proxalutamide，PDMX-1001，TRC-253 等十多種候選藥物處于Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床研究階段。然而，欣欣向榮的背后隱藏著系列問題：我國原研拮抗劑稀缺，用藥方案較為滯后，且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重；已上市藥物骨架相似度高，作用位點(diǎn)單一，面臨持續(xù)出現(xiàn)的獲得性耐藥問題，且缺乏靈活優(yōu)良的解決方案；與所有其他臨床在研藥物一樣，臨床在研拮抗劑在成藥性和安全性等方面仍然面臨巨大的風(fēng)險(xiǎn)。這與目前我國在前列腺癌治療藥物方面的需求相矛盾。本期專題以靶向核受體的抗前列腺癌藥物為主題，立足于國內(nèi)現(xiàn)狀，綜述了近年來的市場(chǎng)情況、臨床用藥方案，以及科學(xué)家們對(duì)具有新骨架、新機(jī)制的新型AR 拮抗劑和靶向其他核受體的抗前列腺癌藥物的探索研究工作。本文在專題基礎(chǔ)上對(duì)相關(guān)現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)進(jìn)行概述和分析，為該領(lǐng)域的科研工作者和感興趣的讀者提供參考素材。

1 靶向核受體抗前列腺癌藥物將在國內(nèi)臨床藥物治療方案中發(fā)揮更大作用

2012 年，首個(gè)第2 代AR 拮抗劑恩雜魯胺在美國獲批上市。與第1 代AR 拮抗劑相比，恩雜魯胺與AR 有更強(qiáng)的結(jié)合力，能抑制AR 發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄因子功能所必需的核轉(zhuǎn)位，對(duì)第1 代AR 拮抗劑誘導(dǎo)的突變AR 也同樣有效。自上市以來，銷售額逐年攀升，曾多年占據(jù)全球藥物銷售前10 榜單。但是到2019 年，恩雜魯胺才獲批進(jìn)入中國市場(chǎng)。實(shí)際上，在過去的很多年里，國內(nèi)醫(yī)院對(duì)前列腺癌的藥物治療方案還主要采用的是早期的內(nèi)分泌控制藥物如促性腺激素釋放激素受體拮抗劑/激動(dòng)劑、抗雄激素生成藥物、一些傳統(tǒng)的廣譜抗腫瘤藥物，以及第1 代AR 拮抗劑。在過去的十多年里，國外臨床已陸續(xù)出現(xiàn)恩雜魯胺誘導(dǎo)的獲得性耐藥，已被證實(shí)主要?dú)w因于恩雜魯胺靶向位點(diǎn)的氨基酸殘基突變，即AR 配體結(jié)合口袋的點(diǎn)突變F877L。針對(duì)AR F877L 有效的達(dá)洛魯胺于2019 年在美國獲批上市，報(bào)道的臨床數(shù)據(jù)顯示其療效優(yōu)于恩雜魯胺，目前在國內(nèi)個(gè)別醫(yī)院有少量使用。這些國外研發(fā)的藥物因知識(shí)產(chǎn)權(quán)、前期開發(fā)費(fèi)用、銷售報(bào)批和代理等原因在中國市場(chǎng)銷售價(jià)格昂貴，給患者造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，只能惠及少數(shù)患者。而這些藥物在中國患者身上使用的療效以及毒性和副作用等仍需長(zhǎng)期的觀察和研究，用藥方案等也需根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整、完善和規(guī)范。國內(nèi)原研藥物的崛起和該領(lǐng)域藥物研究和開發(fā)工作的迅速推進(jìn)將助力于改善當(dāng)前的情況。而新型AR 拮抗劑等靶向核受體的抗前列腺癌藥物預(yù)計(jì)將在國內(nèi)臨床用藥方案中發(fā)揮更重要的作用。

2 靶向核受體的新型抗前列腺癌藥物將呈現(xiàn)更豐富的選擇

所有已上市AR 拮抗劑均靶向AR 的同一位點(diǎn)，即配體結(jié)合口袋。而第2 代AR 拮抗劑當(dāng)中，除了達(dá)洛魯胺，恩扎魯胺、阿帕他胺和瑞維魯胺均為同系衍生物，具有同樣的母核結(jié)構(gòu)和類似的整體結(jié)構(gòu)。作用位點(diǎn)的單一和結(jié)構(gòu)的高度相似提示可能的交叉耐藥風(fēng)險(xiǎn)，也降低了聯(lián)合用藥的可能性和用藥方案的靈活性。具有新機(jī)制/新結(jié)構(gòu)的AR 拮抗劑被認(rèn)為是解決該問題的關(guān)鍵策略之一。但是在新藥發(fā)現(xiàn)研究工作中，傳統(tǒng)的基于生物實(shí)驗(yàn)的高通量篩選方法往往耗時(shí)耗力且收獲甚微。近年來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)本身在理論方法和軟硬件方面的迅猛發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（computer aided drug design，CADD）技術(shù)也取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，在靶向核受體的新型抗前列腺癌藥物發(fā)現(xiàn)方面收獲頗豐。對(duì)AR上配體結(jié)合口袋以及口袋以外其他藥物作用位點(diǎn)的研究都取得了較大的進(jìn)展，尤其針對(duì)DNA 結(jié)合域和針對(duì)配體結(jié)合域上的激活功能區(qū)2（activation function 2，AF2）、結(jié)合功能區(qū)3（binding function 3，BF3）、二聚體界面口袋（dimer interface pocket，DIP）均有系列具有全新結(jié)構(gòu)的新型AR 拮抗劑被報(bào)道。同時(shí)，因?yàn)榕潴w結(jié)合域缺失，組成型激活A(yù)R變體仍然保留的氨基末端結(jié)構(gòu)域也引起了廣泛關(guān)注。靶向該結(jié)構(gòu)域的海綿提取物衍生物EPI-7386 正進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。因?yàn)樵摻Y(jié)構(gòu)域?yàn)锳R 結(jié)構(gòu)中的無序區(qū)，難以對(duì)之進(jìn)行高精度的虛擬篩選，希望在不遠(yuǎn)的將來能得到突破。此外，基于AR 拮抗劑的蛋白降解靶向嵌合體（proteolysis targeting chimera，PROTAC）和針對(duì)前列腺癌晚期糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）旁路激活耐藥的AR/GR雙拮抗劑也有系列報(bào)道。其中，HP-518（PROTAC）目前處于Ⅰ期臨床研究。

除了與前列腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的核受體AR，肝臟受體同源物-1（liver receptor homolog-1，LRH-1）、雞卵清蛋白上游啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄因子Ⅱ（chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II，COUP-TFII）、維甲酸受體相關(guān)孤兒受體γ（retinoic acid receptor-related orphan receptor γ，RORγ）等核受體也已經(jīng)被證明是抗前列腺癌藥物研發(fā)的潛在靶點(diǎn)。靶向這些核受體的藥物研究工作正在不斷推進(jìn)，已經(jīng)有若干活性分子被報(bào)道。

可以預(yù)見，該領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展將為臨床用藥提供更加豐富的選擇。在這個(gè)過程中，考慮到藥物研發(fā)的高失敗率，仍然需要發(fā)掘大量化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣化和作用機(jī)制差異化的候選分子。

3 結(jié)語

隨著人口老齡化程度進(jìn)一步加深，作為影響男性尤其老年男性健康的重大疾病，前列腺癌的治療對(duì)具有較好療效以及較低毒性和副作用藥物的需求十分迫切，藥物治療方案也亟需進(jìn)一步豐富和完善。尤其針對(duì)CRPC 階段以及圍繞AR 信號(hào)通路，靶向核受體抗前列腺癌藥物研究一直是國內(nèi)外科學(xué)家們探索的熱點(diǎn)領(lǐng)域。近年來，我國科學(xué)家和醫(yī)藥企業(yè)在該領(lǐng)域也有高度關(guān)注和較大投入，從創(chuàng)新型（新結(jié)構(gòu)/新機(jī)制）藥物研究到產(chǎn)品開發(fā)都取得了很大進(jìn)展。隨著對(duì)該領(lǐng)域的持續(xù)投入和進(jìn)一步探索，有望在未來為市場(chǎng)提供系列具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原研藥物，在豐富藥物選擇的同時(shí)，平衡對(duì)進(jìn)口藥物的依賴，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可能實(shí)現(xiàn)對(duì)抗現(xiàn)有藥物固有的不良副作用和持續(xù)出現(xiàn)的耐藥等問題。