羅娜，范文濤，王倩（陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046）

高血壓病是以頭暈、頭痛、耳鳴、心悸，體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)，后期甚至出現(xiàn)心、腦、腎等器質(zhì)性損害的心腦血管疾病[1]。由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其病因及病理機(jī)制認(rèn)識(shí)尚不明確，且高血壓藥物在治療過(guò)程中對(duì)人體的各個(gè)靶器官存在不同程度的損害，故建立適合的高血壓病動(dòng)物模型，尤其是符合中西醫(yī)臨床病證特點(diǎn)的動(dòng)物模型，對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制、臨床治療、研發(fā)新藥具有重要意義[2]。本文分析總結(jié)現(xiàn)有高血壓病中西醫(yī)動(dòng)物模型，根據(jù)其臨床特點(diǎn)，分析各種模型優(yōu)點(diǎn)及缺點(diǎn)，總結(jié)更貼近中西醫(yī)臨床病證特點(diǎn)的動(dòng)物模型，進(jìn)一步提出高血壓病動(dòng)物模型優(yōu)化方案，以期為臨床研究提供參考。

1 高血壓病的病因病機(jī)

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因病機(jī)目前西醫(yī)對(duì)高血壓病的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)尚不完全明確?，F(xiàn)代研究[3]認(rèn)為，高血壓病是由體質(zhì)因素（遺傳、肥胖）、外界因素（環(huán)境、情志、飲酒、吸煙、年齡）等多因素共同作用引發(fā)的結(jié)果。由于生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變使得高血壓病越來(lái)越趨于年輕化[3-4]，國(guó)內(nèi)外學(xué)者[5-7]認(rèn)為高血壓病的發(fā)病機(jī)制與以下因素有關(guān)：①神經(jīng)機(jī)制：由于各種原因?qū)е缕べ|(zhì)下神經(jīng)功能興奮性增加，引起去甲腎上腺素、多巴胺等物質(zhì)分泌增加，或血管收縮，兩者共同作用導(dǎo)致血壓升高；②腎臟機(jī)制：各種原因?qū)е履I臟水鈉潴留，血管擴(kuò)張，從而引起血壓升高；③激素機(jī)制：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活引起水鈉潴留，導(dǎo)致血壓升高；④血管機(jī)制：諸多因素造成血管內(nèi)皮障礙，血管功能異常，導(dǎo)致血壓升高；⑤胰島素抵抗：胰腺功能發(fā)生異常，胰島素相對(duì)分泌不足，也可導(dǎo)致血壓升高，在肥胖、血甘油三酯升高、高血壓及糖耐量減退同時(shí)并存的四聯(lián)癥患者中表現(xiàn)最為明顯。

1.2 中醫(yī)病因病機(jī)中醫(yī)根據(jù)高血壓病的臨床癥狀，將其歸納與劃分為“眩暈”“頭痛”等范疇[8]。《素問(wèn)·標(biāo)本病傳論》曰：“肝病，頭目眩，脅支滿(mǎn)”，表明本病與肝有密切關(guān)系?！兜は姆āゎ^眩》中曾提到“無(wú)痰不作?！保J(rèn)為痰火為本病發(fā)生的重要原因[9]。《素問(wèn)·方盛衰論》記載：“氣上不下，頭痛巔疾”，即陽(yáng)氣上而不下，上實(shí)下虛，導(dǎo)致頭痛巔頂疾患的發(fā)生，此為“眩暈”“頭痛”的辨證論治奠定了理論基礎(chǔ)[10]。高血壓病的病位在肝、腎，涉及心、脾，病因多與情志不遂、飲食失節(jié)、勞逸過(guò)度、先天稟賦不足及年老體弱等因素有關(guān)，導(dǎo)致人體臟腑陰陽(yáng)平衡失調(diào)而發(fā)病[11]。病機(jī)具有“風(fēng)、火、痰、瘀、虛”的特點(diǎn)，其既是致病因素又是病理產(chǎn)物，本病屬本虛標(biāo)實(shí)[12]。高血壓病機(jī)虛實(shí)夾雜，本虛以腎精不足、氣血兩虛為主，標(biāo)實(shí)者以肝火、痰濕、瘀血為主。研究[10]發(fā)現(xiàn)高血壓病證型早期以肝火為主，中期瘀血、痰濕并見(jiàn)，后期以陰陽(yáng)兩虛為主。巢元方在《諸病源候論·虛勞病諸候》中指出：“勞傷之人，脾胃虛弱，不能克消水漿，故為痰也”。若飲食不節(jié)或者過(guò)食肥甘厚膩，損傷脾胃，使得脾虛運(yùn)化失司，水谷不化，聚而成痰。痰濕阻于中焦，則清陽(yáng)不升，濁陰不降；痰濕上蒙清竅，則眩暈；痰濕阻于經(jīng)絡(luò)，經(jīng)氣不輸，髓海空虛，腦失所養(yǎng)，致使眩暈發(fā)作[13]。腎為先天之本，久病傷腎或者先天不足，腎精虧耗，使肝失滋養(yǎng)，陰無(wú)以制陽(yáng)，肝陽(yáng)上犯，可見(jiàn)頭痛、眩暈、腰膝酸軟等癥候表現(xiàn)。

2 高血壓病臨床特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)臨床特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2020年世界衛(wèi)生組織/國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)治療指南、葛均波等主編的“十三五”規(guī)劃教材《內(nèi)科學(xué)》第9版。根據(jù)文獻(xiàn)研究[14]對(duì)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)必要指標(biāo)賦值60%，臨床指標(biāo)賦值30%，組織病理指標(biāo)賦值10%。

表1 高血壓西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Diagnostic criteria of hypertension in western medicine

2.2 中醫(yī)臨床特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)及中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化分會(huì)編寫(xiě)的2015 年出版的《中醫(yī)臨床診療指南釋義·心病分冊(cè)》[14]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，歸納出中醫(yī)臨床診斷辨證共有7 種證型，具體辨證分型見(jiàn)表2。根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)研究[14]，肝火上炎證、氣血兩虛證、陰虛陽(yáng)亢證、瘀血內(nèi)阻證、痰濕中阻證、腎精不足證和沖任失調(diào)證7 種證型中，主癥賦值60%，次癥賦值40%。

表2 高血壓中醫(yī)辨證分型Table 2 Syndrome differentiation of hypertension in traditional Chinese medicine

3 高血壓動(dòng)物模型分析

目前對(duì)于高血壓病病因病機(jī)及發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚不完善，因此建立與中西醫(yī)臨床病證特點(diǎn)相符的高血壓病動(dòng)物模型是目前研究的重點(diǎn)問(wèn)題，能夠更深層次地挖掘、明確該病的病因病機(jī)及發(fā)病機(jī)制，為高血壓病的研究提供新的思路。

3.1 文獻(xiàn)檢索及結(jié)果以“高血壓、眩暈、頭痛”+“動(dòng)物模型”為檢索詞對(duì)中國(guó)知網(wǎng)CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，時(shí)間段設(shè)置為“建庫(kù)～2022年12月”，共檢索出173篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)類(lèi)型為學(xué)術(shù)期刊、會(huì)議論文、學(xué)位論文。

3.2 模型動(dòng)物選擇目前高血壓病動(dòng)物模型常選擇的動(dòng)物包括鼠類(lèi)、兔、犬類(lèi)、羊以及非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物[15]。通過(guò)CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索發(fā)現(xiàn)最常用的動(dòng)物是鼠類(lèi)。常用的鼠類(lèi)主要為Wistar 大鼠、SD 大鼠。犬類(lèi)、羊以及非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物由于體型較大，價(jià)格昂貴，動(dòng)物來(lái)源較少等原因，在實(shí)驗(yàn)中較少采用?？紤]高血壓病動(dòng)物模型的易復(fù)制性、可行性，鼠具有體積小、飼養(yǎng)方便、價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)，故鼠類(lèi)成為應(yīng)用最為廣泛的高血壓病模型的主要實(shí)驗(yàn)動(dòng)物品種。

3.3 造模方法及臨床吻合度評(píng)價(jià)在動(dòng)物模型的構(gòu)建中，高血壓病動(dòng)物模型造模方法具有多樣性，且每種動(dòng)物模型都有其優(yōu)缺點(diǎn)。建立高血壓病動(dòng)物模型需盡可能切合實(shí)際臨床病證特點(diǎn)，較好地模擬出疾病狀態(tài)[6]。本文總結(jié)的高血壓病動(dòng)物模型包括遺傳性、手術(shù)性、誘導(dǎo)性、特殊性四大類(lèi)。本文列出建立高血壓病動(dòng)物模型的方法并根據(jù)中西醫(yī)診斷要點(diǎn)對(duì)其臨床癥狀吻合度進(jìn)行賦值計(jì)算、量化并評(píng)價(jià)其優(yōu)缺點(diǎn)，可為模型的標(biāo)準(zhǔn)化奠定理論基礎(chǔ)?？傮w分析顯示，高血壓病動(dòng)物模型整體與西醫(yī)臨床吻合度高，與中醫(yī)臨床吻合度一般。目前兩腎一夾法的中西醫(yī)吻合度較高，也是應(yīng)用最廣泛的動(dòng)物模型之一。現(xiàn)將經(jīng)典的高血壓動(dòng)物模型特點(diǎn)及中西醫(yī)吻合度情況進(jìn)行歸納總結(jié)，詳見(jiàn)表3。

表3 高血壓病動(dòng)物模型與臨床病癥特點(diǎn)的吻合度情況Table 3 Consistency between animal model of hypertension and clinical symptoms in traditional Chinese medicine and western medicine

4 討論

本文分析探討了高血壓病中醫(yī)、西醫(yī)動(dòng)物模型造模方法，通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)相關(guān)文獻(xiàn)分析現(xiàn)有高血壓病動(dòng)物模型造模方法的優(yōu)劣，可為臨床及實(shí)驗(yàn)研究提供適合的動(dòng)物模型。中西醫(yī)治療高血壓病的思路與方法不同，西醫(yī)以對(duì)癥降壓治療為主，但長(zhǎng)期服用降壓藥可產(chǎn)生不同程度的副作用。中醫(yī)以辨證診療為主，不僅使患者的臨床癥狀得到有效改善，還能減輕器質(zhì)性損害、減少并發(fā)癥的產(chǎn)生。故中西醫(yī)結(jié)合治療能夠較好地控制血壓、恢復(fù)機(jī)體的平衡協(xié)調(diào)狀態(tài)。因此，高血壓病臨床及實(shí)驗(yàn)研究需要更加符合中西醫(yī)臨床特點(diǎn)的高血壓病動(dòng)物模型。

目前制備高血壓病動(dòng)物模型的方法尚不成熟，仍需通過(guò)建立適宜的動(dòng)物模型為高血壓病的機(jī)制研究及臨床治療提供參考?，F(xiàn)有的高血壓病動(dòng)物模型復(fù)制方法，主要分為遺傳性、手術(shù)性、誘導(dǎo)性、特殊性4 大類(lèi)型。本研究分析發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓動(dòng)物模型、兩腎一夾高血壓動(dòng)物模型、腹主動(dòng)脈縮窄動(dòng)物模型、高鹽高脂及高嘌呤動(dòng)物模型、醋酸去氧皮質(zhì)酮?jiǎng)游锬Ｐ偷扰c臨床病證吻合度較高，但作用機(jī)制存在差異，都有其各自的優(yōu)缺點(diǎn)。其中自發(fā)性高血壓大鼠模型與人類(lèi)原發(fā)性高血壓模型最接近，西醫(yī)臨床吻合度達(dá)到90%，具有一定的使用價(jià)值，但其飼養(yǎng)條件要求比較高，繁殖育種較復(fù)雜，臨床使用不多。手術(shù)性高血壓病動(dòng)物模型其中有3種方法，兩腎一夾法、兩腎兩夾法、一腎一夾法，此類(lèi)模型與人類(lèi)高血壓發(fā)生的病理過(guò)程較相近，吻合度高，是國(guó)際上最常使用的經(jīng)典模型。此3種方法中使用最多的是兩腎一夾法，復(fù)制簡(jiǎn)單且成功率達(dá)100%，血壓持續(xù)穩(wěn)定升高，應(yīng)用十分廣泛。高鹽高脂飲食誘導(dǎo)的高血壓病動(dòng)物模型能夠很好地模擬出人類(lèi)自然狀態(tài)下的高血壓病的發(fā)生，但停止干預(yù)后，血壓就會(huì)恢復(fù)正常，故此方法有一定的不可控因素存在，不好把控。藥物誘發(fā)的醋酸去氧皮質(zhì)酮高血壓動(dòng)物模型復(fù)制成功后是一種繼發(fā)性高血壓模型，復(fù)制簡(jiǎn)單且血壓穩(wěn)定，但存在藥物劑量的誤差，且停止藥物干預(yù)后血壓就會(huì)不同程度地下降。

中醫(yī)在臨床上對(duì)證候的診斷是通過(guò)望、聞、問(wèn)、切四診來(lái)進(jìn)行歸納總結(jié)分析，然而在動(dòng)物身上難以體現(xiàn)，特別是舌診和脈診。中醫(yī)“證”指的是疾病過(guò)程中某一階段的病理概括，而高血壓病的不同證型即是對(duì)該疾病不同階段的病理概括總結(jié)。本文將高血壓病中醫(yī)辨證分型為7種證型，吻合度較高的證型為肝火上炎證、陰虛陽(yáng)亢證、痰濕中阻證，其次是氣血兩虛證、瘀血內(nèi)阻證、腎精不足證、沖任失調(diào)證。中醫(yī)基于整體觀念的理論之上，以辨證論治為主要診斷特點(diǎn)，對(duì)證治療遣方用藥。痰濕中阻型以頭痛昏蒙為審證要點(diǎn)，兼見(jiàn)有胸脘滿(mǎn)悶、納呆嘔惡、舌苔膩、脈滑等表現(xiàn)。脾胃為后天之本，人體后天的生長(zhǎng)發(fā)育均依賴(lài)于脾胃運(yùn)化的水谷精微。若飲食不節(jié)，則脾胃運(yùn)化失職，運(yùn)化水液功能下降，難以正常輸布，聚而成痰，痰阻中焦，易胸脘滿(mǎn)悶。臨床上以高鹽高脂、高糖高嘌呤飲食構(gòu)建痰濕中阻型高血壓病大鼠模型，其模擬狀態(tài)與現(xiàn)代部分罹患高血壓病人群飲食結(jié)構(gòu)具有相似性。而肝陽(yáng)上亢型以灌胃附子湯來(lái)構(gòu)建高血壓病動(dòng)物模型，與人類(lèi)的原發(fā)性高血壓具有相近性。該模型的構(gòu)建對(duì)臨床治療高血壓病的探究具有一定的參考價(jià)值。

本研究顯示，手術(shù)性高血壓病動(dòng)物模型中的兩腎一夾模型西醫(yī)臨床吻合度為86%，符合中醫(yī)臨床陰虛陽(yáng)亢證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度為46%；兩腎兩夾模型西醫(yī)臨床吻合度為70%，符合中醫(yī)臨床陰虛陽(yáng)亢證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度為46%。高鹽高脂飲食模型西醫(yī)臨床吻合度為80%，符合中醫(yī)臨床痰濕中阻證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度為70%；高嘌呤、高糖致高血壓模型西醫(yī)臨床吻合度為80%，符合中醫(yī)臨床痰濕中阻證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度為70%；N-硝基-L-精氨酸甲酯模型西醫(yī)臨床吻合度為70%，符合中醫(yī)臨床腎精不足證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度43%；應(yīng)激性慢性間歇低氧模型西醫(yī)臨床吻合度為60%，符合中醫(yī)臨床腎精不足證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度為43%；足底電刺激、電脈沖結(jié)合噪聲刺激模型西醫(yī)臨床吻合度為70%，符合中醫(yī)臨床肝火上炎證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度為53%。妊娠高血壓綜合征模型西醫(yī)臨床吻合度為70%，符合中醫(yī)臨床氣血兩虛證指標(biāo)，其中醫(yī)臨床吻合度為56%。以上模型與中西醫(yī)臨床癥狀符合度較高，且既能模擬西醫(yī)高血壓，又能模擬出中醫(yī)陰虛陽(yáng)亢、肝火上炎、痰濕中阻、腎精不足、氣血兩虛證等常見(jiàn)證候，可為高血壓病中醫(yī)證候研究及中藥復(fù)方作用機(jī)制研究提供動(dòng)物模型。

縱觀現(xiàn)有的高血壓病模型，這些動(dòng)物模型復(fù)制方法結(jié)果均主要以西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為主，缺乏中醫(yī)診療的特點(diǎn)，故模型制備方法還需要完善。目前高血壓病動(dòng)物模型的構(gòu)建仍以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模型為主，而中醫(yī)病證結(jié)合模型大多通過(guò)“以方測(cè)證”的方法來(lái)構(gòu)建，其實(shí)用性存在一定的局限。針對(duì)此問(wèn)題，可以在相對(duì)穩(wěn)定簡(jiǎn)便的高血壓病動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)證型的致病因素共同造模，以充分模擬中醫(yī)高血壓病臨床發(fā)病機(jī)制，同時(shí)建立中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)。

研究高血壓病動(dòng)物模型的目標(biāo)主要是為了進(jìn)一步探索預(yù)防和治療高血壓病及其發(fā)病機(jī)制的改進(jìn)方法。具備中西醫(yī)臨床病證特點(diǎn)的動(dòng)物模型更符合臨床實(shí)際應(yīng)用，故高血壓病動(dòng)物模型復(fù)制方法應(yīng)加強(qiáng)中醫(yī)理論指導(dǎo)，進(jìn)一步在其模型上體現(xiàn)中醫(yī)診療特色。因此，建立病證結(jié)合既有西醫(yī)的臨床病理指標(biāo)，又有中醫(yī)的證候特點(diǎn)，是中醫(yī)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型構(gòu)建的新的發(fā)展方向。