郭燕,柳紅芳,史揚(yáng),宿家銘,董昭熙,徐哲宇

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京 100700

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是臨床常見的慢性非傳染性疾病,以持續(xù)性的白蛋白尿和/或腎小球?yàn)V過率下降(eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2)為主要臨床表現(xiàn)[1]。近年來隨著糖尿病患病率逐年增高,糖尿病腎病已超過原發(fā)性腎小球疾病,成為我國(guó)慢性腎臟病的首要原因[2]。國(guó)內(nèi)中醫(yī)學(xué)者對(duì)DN病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)有不同見解。導(dǎo)師柳紅芳教授在傳承仝小林院士DN“虛瘀濁”理論[3]基礎(chǔ)上,結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)及科研探索,創(chuàng)新性地提出糖尿病腎病“精損絡(luò)痹”(腎精虧虛,腎絡(luò)痹阻)病機(jī)理論[4]。本文將結(jié)合現(xiàn)代生物學(xué)研究基礎(chǔ),進(jìn)一步闡釋DN“精損絡(luò)痹”核心病機(jī)的科學(xué)內(nèi)涵,為中醫(yī)藥治療DN提供理論基礎(chǔ)。

1 DN“腎精虧虛”中醫(yī)病機(jī)的生物學(xué)內(nèi)涵

1.1 DN“腎精虧虛”中醫(yī)病機(jī)研究“腎精虧虛”是DN核心病機(jī)之一并貫穿疾病始終[4]。腎臟功能單位有腎精、腎氣、腎陰、腎陽(yáng)之不同,腎精作為腎中元精,藏于命門,寓有元陰、元陽(yáng),并能滋養(yǎng)元陰、元陽(yáng)(腎陰、腎陽(yáng)),其中腎陰恃腎陽(yáng)蒸騰上達(dá)之功而主一身陰液,濡潤(rùn)五臟六腑、營(yíng)養(yǎng)四肢百骸;腎陽(yáng)作為命門相火,主一身陽(yáng)氣并溫煦、蒸騰臟腑氣化,二者共同維系人體陰陽(yáng)平衡協(xié)調(diào)。同時(shí)腎精通過其內(nèi)部腎陽(yáng)蒸化腎陰的矛盾運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生腎氣[5],通過三焦布散臟腑經(jīng)絡(luò),推動(dòng)全身氣化代謝,故腎精乃腎氣、腎陰、腎陽(yáng)化生的物質(zhì)基礎(chǔ)。DN臨床主要表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、血肌酐升高、腎小球?yàn)V過率下降等,這些癥狀的出現(xiàn)離不開腎功能的調(diào)控。腎為水臟,受五臟六腑之精而藏之。腎精虧虛,腎氣、腎陰、腎陽(yáng)化生乏源,腎失開闔,氣化功能失調(diào),氣血津液輸布障礙,津液停聚成痰、血液留滯為瘀,痰瘀互結(jié)于腎絡(luò),影響腎臟代謝功能,臨床表現(xiàn)為水腫,代謝產(chǎn)物堆積,血肌酐升高,腎小球?yàn)V過率下降。腎精虧虛,封藏失司,精微物質(zhì)下泄,出現(xiàn)蛋白尿。由此可見,腎精虧虛是DN發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素。蛋白是人體的精微物質(zhì),是各種機(jī)能的物質(zhì)基礎(chǔ),由脾胃化生,腎臟封藏,宜藏不宜泄。DN病程中長(zhǎng)期大量的蛋白尿,精微物質(zhì)丟失,勢(shì)必會(huì)引起腎精的虧虛;而DN又是由DM進(jìn)展而來,長(zhǎng)期高血糖狀態(tài),血中陰陽(yáng)失衡,陽(yáng)盛化熱,熱灼營(yíng)血,導(dǎo)致營(yíng)血不足。精血互相滋生,血能生精,如《諸病源候論》所言:“腎藏精,精者,血之所成也”;血液流于腎中,與腎藏之先天之精合而成為腎所藏之精,故DN腎絡(luò)血熱,煎灼營(yíng)血可致腎精虧虛。

1.2 DN“腎精虧虛”中醫(yī)病機(jī)的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)

1.2.1 腎精的現(xiàn)代生物學(xué)研究腎精的本質(zhì)為何,目前研究尚未明確。近年來有學(xué)者從細(xì)胞、基因、表觀遺傳學(xué)[6-8]等層面對(duì)“腎精”的生物學(xué)內(nèi)涵進(jìn)行探索。張金生等[6]認(rèn)為,干細(xì)胞與腎精發(fā)生相同、生理功能相似、病理上息息相關(guān),可被視為腎精的物質(zhì)基礎(chǔ)。干細(xì)胞中含有分化為新個(gè)體的全部遺傳物質(zhì)和發(fā)育信息,具有自我更新與多向分化的潛能,與中醫(yī)“夫精者,身之本也”“生之來謂之精”的觀點(diǎn)吻合。生理上干細(xì)胞與腎精均具有化血、修復(fù)、生殖、發(fā)育的功能;病理中衰老與腎精、干細(xì)胞密切相關(guān)。干細(xì)胞數(shù)量減少、功能降低是機(jī)體衰老的主要原因。隨著年齡的增長(zhǎng),腎中精氣漸消,出現(xiàn)腎氣虧虛、氣血不足等衰老之象,正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言:“八八天癸竭,精少,腎臟衰,形體皆極,則齒發(fā)去”。補(bǔ)腎益精的代表方左歸丸可以促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖,減少衰老細(xì)胞數(shù)目,延緩機(jī)體衰老,一定程度上佐證了腎精與干細(xì)胞的同一性[9]。

抗衰老基因Klotho主要表達(dá)于腎臟腎小管上皮細(xì)胞,具有細(xì)胞保護(hù)、抗凋亡、抗衰老、血管保護(hù)等生物學(xué)效應(yīng),被視為腎精的主要成分之一[7,10]。研究發(fā)現(xiàn),從人出生至10歲前,Klotho基因表達(dá)水平較低,之后隨著年齡增長(zhǎng),Klotho基因表達(dá)水平逐年增高,在30至40歲時(shí)達(dá)高峰,繼而隨著年齡增長(zhǎng)表達(dá)水平逐年下降[11],與腎精的盛衰規(guī)律一致。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),敲除Klotho基因的小鼠出現(xiàn)皮膚肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松等衰老表現(xiàn),益腎固精的中藥覆盆子可以上調(diào)小鼠腎組織Klotho基因的表達(dá),修復(fù)腎功能,延緩衰老[12-13]。

駱守真等[8]提出,N6-甲基腺苷(m6A)修飾可能是中醫(yī)腎精的本質(zhì)。RNA甲基化修飾是表觀遺傳學(xué)的研究熱點(diǎn),m6A是高等生物mRNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA上最普遍的堿基修飾,介導(dǎo)超過80%的RNA甲基化,參與細(xì)胞內(nèi)mRNA的代謝活動(dòng),調(diào)控基因表達(dá),維持組織、器官的生長(zhǎng)發(fā)育及結(jié)構(gòu)功能。中醫(yī)認(rèn)為,腎藏精,為人體臟腑陰陽(yáng)之本,生命之源,各臟腑組織的生長(zhǎng)發(fā)育、功能維持均有賴于腎精的濡養(yǎng)[8]。

1.2.2 DN腎精虧虛病機(jī)演變的生物學(xué)基礎(chǔ)腎精虧虛是糖尿病腎病的始動(dòng)因素并且貫穿疾病始終。隨著DN病程的進(jìn)展,腎精虧虛程度愈重。干細(xì)胞、Klotho基因、RNA甲基化修飾被認(rèn)為是腎精的物質(zhì)基礎(chǔ),參與調(diào)節(jié)DN的發(fā)生發(fā)展。間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過調(diào)節(jié)自噬、減輕炎癥反應(yīng)、改善氧化應(yīng)激、抑制纖維化等多種途徑降低DN動(dòng)物模型尿蛋白水平,減輕腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化,改善腎功能[14]。臨床研究發(fā)現(xiàn),靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善DN患者腎小球?yàn)V過率,延緩腎功能進(jìn)展,有望成為DN治療的有效手段[15]。Klotho蛋白是Klotho基因轉(zhuǎn)錄翻譯表達(dá)的產(chǎn)物,具有抗炎,抗氧化、抗纖維化的作用,參與DN的發(fā)生發(fā)展。臨床研究顯示,DN患者血清Klotho蛋白水平下降,并且與腎小球?yàn)V過率下降及蛋白尿呈負(fù)相關(guān)[16]。動(dòng)物模型證實(shí),Klotho基因遺傳缺陷可以加劇鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN小鼠腎臟損傷,而Klotho基因的高表達(dá)可緩解DN大鼠蛋白尿,改善血尿素氮、肌酐水平,減輕腎臟細(xì)胞外基質(zhì)堆積,延緩DN進(jìn)展[17-18]。N6-甲基腺苷與糖尿病腎病密切相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn),與健康人群及單純糖尿病患者相比,DN患者尿m6A水平顯著降低,并且隨著腎功能進(jìn)展進(jìn)一步下降,與DN腎精虧虛變化趨勢(shì)一致[19]。

2 DN“腎絡(luò)痹阻”中醫(yī)病機(jī)的生物學(xué)內(nèi)涵

2.1 DN“腎絡(luò)痹阻”中醫(yī)病機(jī)研究腎絡(luò)是經(jīng)脈循行布散于腎臟區(qū)域的絡(luò)脈,與現(xiàn)代解剖學(xué)中的腎小球毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)相似,具有輸布血液、津血互換、營(yíng)養(yǎng)代謝的功能。腎中絡(luò)脈是精氣灌注的通道,糖尿病并發(fā)癥主要涉及血管和神經(jīng)?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》明確指出:“病在血,調(diào)之絡(luò)”。提示血分有病,就會(huì)存在絡(luò)病,治療當(dāng)從調(diào)絡(luò)入手。清代醫(yī)家葉天士提出“久病入絡(luò)”的學(xué)術(shù)思想,《臨證指南醫(yī)案·積聚門》記載:“是初為氣結(jié)在經(jīng),久則血傷入絡(luò)……氣鈍血滯,日漸瘀痹,而延瘕”[20]。吳以嶺院士基于絡(luò)脈空間結(jié)構(gòu)和氣血運(yùn)行特點(diǎn),提出絡(luò)脈為病具有易入難出、易滯易瘀、絡(luò)息成積的特點(diǎn)[21]。糖尿病腎病是在糖尿病的基礎(chǔ)之上發(fā)展而來,長(zhǎng)期高血糖狀態(tài),血中陰陽(yáng)失衡,陽(yáng)盛化熱,形成腎絡(luò)血熱。血熱迫血妄行,離經(jīng)之血郁滯絡(luò)脈;熱盛灼津?yàn)樘?痰熱瘀血互結(jié)于腎絡(luò),致絡(luò)脈痹阻,功能失司。除久病入絡(luò)理論外,導(dǎo)師柳紅芳教授認(rèn)為,新病亦可入絡(luò)[22]。在臨床實(shí)踐中我們觀察發(fā)現(xiàn),糖尿病患者如果血糖控制較差,在未發(fā)生腎臟并發(fā)癥時(shí)也會(huì)出現(xiàn)視物模糊、尿微量白蛋白短暫升高、肢體麻木等絡(luò)脈病變癥狀,表明高血糖可以直接損傷絡(luò)脈。絡(luò)脈受損,后天之精無法灌注補(bǔ)充,機(jī)體失養(yǎng),臟腑生理功能失職,影響腎的固攝藏精功能,蛋白等精微物質(zhì)從尿液漏出,加重腎精虧損并漸至腎氣、腎陰、腎陽(yáng)無從化生,腎的生理功能逐漸下降,痰、熱、瘀血等病理產(chǎn)物膠結(jié)于腎絡(luò),腎絡(luò)痹阻,病理上可見“微型癥瘕”。

2.2 DN“腎絡(luò)痹阻”中醫(yī)病機(jī)的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)

2.2.1 DN腎絡(luò)熱郁與炎癥損傷現(xiàn)代研究普遍認(rèn)為,炎癥可歸屬于中醫(yī)熱證的范疇。炎癥反應(yīng)參與DN的發(fā)生發(fā)展,在高糖環(huán)境下,腎固有細(xì)胞炎癥介質(zhì)過表達(dá),通過多條信號(hào)通路誘導(dǎo)腎小球基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、系膜增生、腎小球硬化和腎小管損傷[23]。臨床研究發(fā)現(xiàn),炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity-C reactive protein,HS-CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-Alpha,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)水平隨著DN病情進(jìn)展呈上升趨勢(shì),并且DN內(nèi)熱證與炎癥因子HS-CRP、TNF-α的表達(dá)存在相關(guān)性,這種相關(guān)性在DN中晚期表現(xiàn)更加明顯[24]。王耀獻(xiàn)教授提倡從熱論治DN,自擬清熱消癥方(牛蒡子、黃蜀葵花、水蛭等)可以降低DN患者炎癥因子水平,減少蛋白尿,延緩腎功能進(jìn)展[25]。

2.2.2 DN腎絡(luò)痰阻與糖脂代謝異常DN患者存在糖脂代謝紊亂。DN糖代謝異常,晚期糖基化終末產(chǎn)物生成增多,通過激活炎癥因子、核因子、血管內(nèi)皮因子,導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞丟失、腎小球系膜外基質(zhì)擴(kuò)張和進(jìn)行性腎小球硬化[26]。DN早期表現(xiàn)為胰島素抵抗,脂質(zhì)代謝紊亂,異常沉積于腎小球和腎間質(zhì)的脂類物質(zhì)可加速腎小球硬化及基底膜增厚[27]。有研究認(rèn)為,中醫(yī)“痰”的成分主要包括異常的糖類物質(zhì)和糖復(fù)合物,異常沉積的脂蛋白等脂類物質(zhì)等[28]。而“痰”與腎小球硬化關(guān)系密切,既是腎小球硬化的產(chǎn)物,也是腎小球硬化的物質(zhì)基礎(chǔ)[29]。

2.2.3 DN腎絡(luò)瘀痹與內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與糖尿病并發(fā)癥關(guān)系密切。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是內(nèi)皮細(xì)胞重要的存活因子,具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管生成、提高血管壁通透性、改變細(xì)胞外基質(zhì)、舒張和維持血管等多種生物學(xué)功能[30]。有研究發(fā)現(xiàn),高糖環(huán)境下腎組織VEGF過表達(dá)影響內(nèi)皮細(xì)胞功能,促進(jìn)血中蛋白物質(zhì)外滲,使血管外基質(zhì)生成增加,進(jìn)而引起腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化,中藥化瘀通絡(luò)方(丹參、川芎、水蛭、全蝎、地龍)可以抑制腎組織VEGF的過表達(dá),減輕DN大鼠腎臟病理?yè)p傷,延緩腎功能進(jìn)展[31-32]。

2.2.4 DN腎絡(luò)痹阻與病理改變DN早期熱邪充斥腎絡(luò),腎絡(luò)經(jīng)氣漲滿,迫血妄行,從而出現(xiàn)“腎氣從陽(yáng)則開,陽(yáng)大盛則關(guān)門大開”之病理現(xiàn)象?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí),DN初期腎小球處于高濾過、高灌注狀態(tài),病理可見腎小球體積增大。DN中晚期熱、瘀、痰濁等邪實(shí)痹阻腎絡(luò),腎絡(luò)受損,功用失司,臨床表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、血肌酐升高,腎小球?yàn)V過率下降,病理上可見腎小球基底膜增厚及系膜基質(zhì)增多,腎小球結(jié)段性硬化或彌漫性硬化,腎小管萎縮,間質(zhì)纖維化等改變。綜上所述,高糖環(huán)境下,炎性因子的釋放增多(熱),糖脂代謝紊亂(痰),血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷(瘀),均可導(dǎo)致腎小球基底膜產(chǎn)生增多和降解減少以及腎小管纖維化,加速腎小球的硬化(腎絡(luò)痹阻)。

3 小結(jié)

隨著現(xiàn)代疾病發(fā)病機(jī)制的深入研究,中醫(yī)病因病機(jī)的生物學(xué)內(nèi)涵也將得以明確。本文基于現(xiàn)代生物學(xué)研究基礎(chǔ),闡述了糖尿病腎病“精損絡(luò)痹”病機(jī)理論的科學(xué)內(nèi)涵,不僅為豐富DN理論提供客觀依據(jù),同時(shí)為臨床中醫(yī)藥治療DN提供方向。