韓冰,王瑞平

南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210009

根據(jù)國際癌癥中心全球統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示,2020年在世界范圍內(nèi)食管癌新發(fā)病例為60.4萬例,新增死亡病例為54.4萬例,而我國每年食管癌的新發(fā)病及死亡約32.4萬例、30.1萬例,約占全球50%[1]。目前食管癌總體的5年生存率約為10%,術(shù)后5年生存率為15%～40%[2]。研究表明,食管癌的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)[3-4]。中醫(yī)認(rèn)為,脾胃為后天之本,一方面,運(yùn)化水谷精微營養(yǎng)全身;另一方面,運(yùn)化水濕以防積于人體釀生病變。有學(xué)者立足于中醫(yī)理論,認(rèn)為脾胃的治療參與食管癌的各個(gè)分期,二者聯(lián)系異常緊密[5]。且腸道菌群的變化對(duì)手術(shù)、化療、放療、靶向、免疫等治療效果有一定影響[6]。因此,本文旨在分析基于腸道菌群從脾胃論治食管癌的合理性,為臨床治療食管癌提供新思路。

1 腸道菌群引起食管癌變的相關(guān)機(jī)制

食管中的微生物較為簡單,其種植群與口腔相似,主要包括六大門:厚壁菌、擬桿菌、放線菌、變形桿菌、梭桿菌和TM7,主要以厚壁菌門的鏈球菌為主。有研究發(fā)現(xiàn),食管癌的定居群的減少是導(dǎo)致食管癌變的因素之一,且提出了3個(gè)食管菌群引起食管癌變的潛在機(jī)制:第一,微生物菌群失調(diào)引起食管組織損傷,造成炎癥反應(yīng)慢慢形成癌;第二,食管的菌群易位或減少,食管的微環(huán)境改變,甚至改變食管的免疫系統(tǒng),引起癌變;第三,微生物菌群失調(diào)或受到干擾時(shí)的過度增長,導(dǎo)致內(nèi)毒素、外毒素在體內(nèi)過度積聚,直接或間接導(dǎo)致DNA損傷、基因組不穩(wěn)定、腫瘤的發(fā)生、腺癌的侵襲[7]。

1.1 炎癥反應(yīng)質(zhì)子泵抑制劑、抗生素、高脂肪飲食、巴雷特食管炎、反流性食管炎等均在一定程度上影響食管的微生物群。這些原因引起的微生物的改變可能直接致癌或?qū)е掳┧匦璧难装Y微環(huán)境形成[8]。炎癥微環(huán)境是腫瘤微環(huán)境的一部分,慢性炎癥引起的腫瘤約占所有腫瘤患者的25%,細(xì)胞因子、自由基、前列腺素和生長因子等炎癥介質(zhì)可誘導(dǎo)遺傳和表觀遺傳變化,包括腫瘤抑制基因的點(diǎn)突變,DNA甲基化和翻譯后修飾,引起維持正常細(xì)胞穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵途徑的改變,并導(dǎo)致癌癥的發(fā)生與侵襲[9]。食道在肥胖、藥物、飲食等的影響下發(fā)生微生物組失調(diào),特別是革蘭陽性菌的顯著減少和革蘭陰性桿菌的增加,值得注意的是,革蘭陰性菌脂多糖的產(chǎn)生有可能通過破壞上皮屏障、引發(fā)炎癥,隨后誘導(dǎo)DNA損傷或促癌信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,形成癌前組織并最終產(chǎn)生癌變組織[10]。炎癥誘發(fā)食管癌主要是經(jīng)由3個(gè)通路:(1)白細(xì)胞介素-6/轉(zhuǎn)錄激活劑3(STAT3)信號(hào)通路。此信號(hào)通路允許正常細(xì)胞在炎癥環(huán)境中存活并能夠殺死病原體,其上調(diào)則可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、侵襲等[11]。(2)核因子-κB等一系列結(jié)構(gòu)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子,可維持細(xì)胞存活、促進(jìn)細(xì)胞增殖等,在受到炎癥刺激、化療、放療等影響后,IκB的蛋白酶降解,導(dǎo)致核因子-κB二聚體的釋放并移位到細(xì)胞核,激活后參與腫瘤的發(fā)生、免疫逃逸等關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄,這種激活途徑是炎癥微環(huán)境與癌癥發(fā)展之間的關(guān)鍵聯(lián)系[12]。(3)環(huán)氧合酶2是一種炎癥酶,在食管癌發(fā)生發(fā)展中的作用尤為突出。研究表明,選擇性和非選擇性環(huán)氧合酶2抑制劑均可抑制炎癥和細(xì)胞生長,同時(shí)誘導(dǎo)食管腺癌和巴雷特食管細(xì)胞凋亡[13-14]。

1.2 免疫抑制先天基因的表達(dá)、神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)、微生物菌群及其產(chǎn)物產(chǎn)生的微環(huán)境是影響腸道區(qū)域免疫微環(huán)境的重要因素[15]。微生物菌群主要通過兩條途徑對(duì)機(jī)體參與免疫保護(hù):一方面,通過產(chǎn)生能量和營養(yǎng)物質(zhì)如短鏈脂肪酸、維生素提供給機(jī)體及穩(wěn)固黏膜屏障;另一方面,某些特定的微生物菌群如雙歧桿菌、脆弱雙歧桿菌等均在一定程度上促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖與活化[16-17]。有研究顯示,微生物菌群的變化、飲食的改變、抗生素的使用或其他病原菌入侵皆會(huì)破壞微生物菌群中生物體的平衡,從而改變集體的代謝網(wǎng)絡(luò),有利于潛在致病菌的增長。這些擾亂均有可能造成針對(duì)微生物菌群抗原的免疫介導(dǎo)疾病。當(dāng)體內(nèi)微生物菌群平衡時(shí),微生物菌群、腸上皮與先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互作用,有利于預(yù)防炎癥和減少免疫介導(dǎo)的疾病,最重要的是調(diào)節(jié)CD4淋巴細(xì)胞發(fā)育,抑制促炎先天性和效應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)展,避免過度炎癥[18]。研究發(fā)現(xiàn),高豐富度的瘤胃球菌科、糞球菌有利于抗原呈遞介導(dǎo)的全身和抗腫瘤免疫應(yīng)答增強(qiáng),并可以改善外周和腫瘤微環(huán)境中的效應(yīng)T細(xì)胞[19]。

1.3 代謝產(chǎn)物飲食、藥物、遺傳等因素的改變引起微生物菌群的失調(diào)而誘發(fā)癌癥,而微生物衍生的代謝產(chǎn)物是致癌的一個(gè)重要因素,其中代謝產(chǎn)物包括短鏈脂肪酸、膽固醇、膽汁酸等,主要是通過損傷基因組引起癌變,當(dāng)然也有一部分細(xì)菌直接產(chǎn)生促瘤作用[7,20]。短鏈脂肪酸通過表觀遺傳修飾影響癌基因和抑制基因的調(diào)控,在體內(nèi)生成脂肪酸鹽。脂肪酸鹽主要是腸細(xì)胞能量的來源之一,也具有免疫抑制效應(yīng),可抑制細(xì)胞因子和促炎受體[21]。雌激素通過腸肝循環(huán)影響內(nèi)源性雌激素的代謝,從而影響分泌及排泄。這些雌激素有可能導(dǎo)致游離雄激素的重吸收,從而引起雄激素驅(qū)動(dòng)型腫瘤[22]。膽汁酸誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞TGR5通路活化,表現(xiàn)出顯性免疫抑制行為,亦可激活促炎傳導(dǎo)信號(hào)[23]。

2 腸道菌群、脾胃與食管癌三者關(guān)系

人類的腸道微生物群是一個(gè)復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的、空間異質(zhì)的系統(tǒng),與人體保持著動(dòng)態(tài)平衡,其中包括細(xì)菌、病毒、真菌等。整個(gè)腸道微生物群的集合可以被看作一個(gè)遺傳庫,甚至是一個(gè)“人體必需器官”[24]。腸道微生物群主要是促進(jìn)體內(nèi)物質(zhì)消化、吸收和代謝,加速腸內(nèi)上皮細(xì)胞和血管的生成,維持機(jī)體免疫系統(tǒng)平衡,防止致病菌的增殖和分化[25]。

有學(xué)者認(rèn)為,中醫(yī)脾胃包括大腸、小腸[26]。《靈樞·本輸》載:“大腸、小腸皆屬于胃。”腸道菌群的生理功能維持機(jī)體免疫、防止致病菌的增殖和分化可類比于中醫(yī)“衛(wèi)氣”,正如《靈樞·邪客》云:“衛(wèi)氣者,出其悍氣之剽疾,而先行于四末,分肉皮膚之間,而不休者也?！毙l(wèi)氣行于脈外,抵御外邪,因此,與維持機(jī)體免疫功能相似。將腸道菌群促進(jìn)體內(nèi)物質(zhì)消化、吸收和代謝等類比于中醫(yī)胃的腐熟水谷,脾的運(yùn)化之能。《難經(jīng)》提出:“中焦者,在胃中脘,不上不下,主腐熟水谷。”胃處中焦,食物入胃而腐熟成食糜?！端貑枴そ?jīng)脈別論》言:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺……”食糜從胃?jìng)魅肫?經(jīng)脾的運(yùn)化,化生水谷之精,營養(yǎng)全身。

《靈樞·四時(shí)氣》曰:“飲食不下,膈塞不通,邪在胃脘?！敝苯又赋鍪彻馨┎∥辉谑车?為胃氣之所主,常涉及胃。程鐘齡《醫(yī)學(xué)心悟》曰:“凡噎膈證,不出胃脘干槁四字?！敝赋鍪彻馨┲饕怯捎谖附虿蛔恪Ｖ斓は睹}因證治》指出:“血液俱耗,胃脘亦槁?！边M(jìn)一步指出食管癌需滋胃陰,養(yǎng)津血,故治療時(shí)要以養(yǎng)胃生津?yàn)橹鳌Ｍ瑯?《古今醫(yī)統(tǒng)大全》論述噎膈:“脾胃陽大衰者,脈沉細(xì)而寒?！敝赋鍪彻馨┡c脾陽虧虛密切相關(guān)[27]。

3 調(diào)和脾胃是治療食管癌的基本方法

食管癌的病因病機(jī)為七情內(nèi)傷、酒食不節(jié)、久病年老以致氣、血、痰、瘀結(jié)于食管,陰津虧損,食管狹窄、食管干澀,食道為胃氣之所主,津枯主要責(zé)之胃。食管癌的發(fā)病與飲食習(xí)慣密切相關(guān),癥狀多見吞咽受阻,飲食難下,日久脾胃無物運(yùn)化,精微不能運(yùn)達(dá)周身,病久及腎,脾腎陽虧,氣化無權(quán)[28]?；谖附蛱潛p與脾腎陽衰,臨證時(shí)常以養(yǎng)胃生津、滋陰潤燥;溫補(bǔ)脾腎、益氣回陽為法[29-30]。

崔應(yīng)民教授認(rèn)為,食管癌的病機(jī)以氣機(jī)不暢為本,虛實(shí)夾雜,證屬脾虛不足、痰瘀互結(jié),臨證常采用經(jīng)方化裁如半夏厚樸湯、旋覆代赭湯等。食管癌經(jīng)放化療或術(shù)后以胃陰不足證為多見,臨證常用麥冬、石斛、川貝母、白芍、天花粉等養(yǎng)胃生津、滋陰潤燥[31]。毛宇湘教授認(rèn)為,脾胃虛弱是食管癌發(fā)生的基礎(chǔ),實(shí)證以濁毒內(nèi)蘊(yùn)貫穿病程始終,因此,臨床常以健脾和胃、化濁解毒、軟堅(jiān)散結(jié)為主,遣方用藥常以當(dāng)歸、白芍、北沙參、薏苡仁為主[32]。李晶等[33]通過分析中醫(yī)古籍結(jié)合臨床與基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),食管癌的核心病機(jī)為“血液衰耗,胃脘干槁”,明確了治療大法需以“甘潤濡養(yǎng)”為主。

4 從脾胃論治食管癌的現(xiàn)代科學(xué)機(jī)制

食管癌的菌群失調(diào)責(zé)之于飲食、藥物、某些疾病,其發(fā)生與侵襲主要與腸道菌群失調(diào)引起炎癥反應(yīng)、免疫抑制、代謝產(chǎn)物致癌密切相關(guān),因此,調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡對(duì)于防治食管癌至關(guān)重要[34]。中藥活性成分或單體、中藥復(fù)方可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群以改善腸黏膜免疫、降低腸黏膜炎癥從而恢復(fù)腸黏膜屏障[35]。黃芪具有健脾益氣、升陽止汗之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),黃芪中的提取物黃芪多糖對(duì)大鼠的腸道菌群產(chǎn)生相互作用,可以增加菌群多樣性和豐度,從而改善大鼠胃腸消化吸收障礙[36]。干姜、炮姜具有溫胃散寒之功。通過對(duì)脾胃虛寒型胃潰瘍模型大鼠進(jìn)行藥效學(xué)及腸道菌群的探討,發(fā)現(xiàn)給予干姜、炮姜干預(yù)后,擬桿菌門屬相對(duì)豐度升高,厚壁菌門、變形菌門相對(duì)豐度(炮姜組)降低?？芍呔筛纳颇c道微生態(tài),且均有促進(jìn)黏膜修復(fù)、調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂的作用[37]。北沙參養(yǎng)陰清肺、益胃生津,北沙參多糖在腸道菌群的作用下降解為分子量更小的多糖,從而提高巨噬細(xì)胞、脾臟細(xì)胞的增殖率[38]。

5 結(jié)語

目前,臨床對(duì)食管癌以多學(xué)科綜合治療為主,腸道菌群與食管癌的發(fā)生與侵襲密不可分,其機(jī)制多是促炎因子的產(chǎn)生、免疫抑制、代謝產(chǎn)物直接或間接致癌。健脾益氣、養(yǎng)胃滋陰中藥能有效調(diào)節(jié)腸道菌群,又能治療食管癌。然而目前基于腸道菌群從脾胃論治食管癌尚未被完全證實(shí),處于學(xué)術(shù)探討階段,尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。