張小明，孫亞京

1. 杭州市富陽(yáng)區(qū)第一人民醫(yī)院醫(yī)共體富春分院中醫(yī)內(nèi)科，浙江 杭州 311499

2. 紹興市中心醫(yī)院婦科，浙江 紹興 312030

圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血（簡(jiǎn)稱圍絕經(jīng)期功血）是絕經(jīng)前后婦女常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂性疾病，以子宮不規(guī)則出血為主要表現(xiàn)，是引起患者貧血、繼發(fā)性感染、休克甚至死亡的重要因素[1]。米非司酮屬于強(qiáng)抗孕激素，可促進(jìn)子宮內(nèi)膜萎縮，已成為臨床治療圍絕經(jīng)期功血的常用藥物。臨床研究發(fā)現(xiàn)采用米非司酮治療存在起效較慢，易引起惡心嘔吐、乳房脹痛等不良反應(yīng)[2]。中醫(yī)認(rèn)為圍絕經(jīng)期功血與心-腎-胞宮軸功能失調(diào)密切相關(guān)，治療主張從心、腎論治[3]。黃連阿膠湯有育陰清熱、滋陰降火的功效，能有效改善多種心腎不交型圍絕經(jīng)期婦科疾病[4-5]。本研究采用黃連阿膠湯加味聯(lián)合米非司酮治療心腎不交型圍絕經(jīng)期功血，觀察其臨床療效，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]功能失調(diào)性子宮出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)。子宮不規(guī)則出血，出血量、出血期長(zhǎng)度及周期頻率均不定；排除妊娠相關(guān)出血、生殖系統(tǒng)腫瘤/感染/發(fā)育畸形、血液系統(tǒng)及肝、腎、甲狀腺等重要臟器疾病、外源性激素及異物等導(dǎo)致的異常子宮出血；經(jīng)前期或出血期診斷性刮宮，子宮內(nèi)膜病理檢查為增生型或萎縮性；基礎(chǔ)體溫測(cè)定為單相型。符合上述任意3 項(xiàng)即可診斷。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7]制訂心腎不交型辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：月經(jīng)淋漓不盡，心神不寧，夜寐不安、多夢(mèng)；次癥：腰膝酸軟，腹脹痛，大便干稀不調(diào)；舌脈：舌紅，苔少或無(wú)苔，脈細(xì)數(shù)。符合任意2 項(xiàng)主癥加1 項(xiàng)次癥結(jié)合舌脈即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡40～60 歲；已婚或有固定性伴侶；患者知情，自愿參與本研究，且簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)中藥或米非司酮過(guò)敏；既往1 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)治療圍絕經(jīng)期功血的藥物；因腫瘤、炎癥等因素導(dǎo)致陰道不規(guī)則出血；臨床資料缺失。

1.5 一般資料選取2019 年1 月—2022 年7 月在杭州市富陽(yáng)區(qū)第一人民醫(yī)院醫(yī)共體富春分院就診的118 例心腎不交型圍絕經(jīng)期功血患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組、對(duì)照組各59 例。觀察組年齡46～56 歲，平均（51.74±6.77）歲；病程3～27 個(gè)月，平均（16.38±2.64）個(gè)月；病變類型：子宮內(nèi)膜單純性增生45 例，增生期子宮內(nèi)膜12 例，萎縮型子宮內(nèi)膜2 例。對(duì)照組年齡47～56 歲，平均（49.71±6.36）歲；病程2～29 個(gè)月，平均（15.66±2.53）個(gè)月；病變類型：子宮內(nèi)膜單純性增生42 例，增生期子宮內(nèi)膜16 例，萎縮型子宮內(nèi)膜1 例。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已取得杭州市富陽(yáng)區(qū)第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[2023-LW 倫審第（026）號(hào)]。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組于月經(jīng)來(lái)潮第5 天或診刮術(shù)后給予口服米非司酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000649），每次12.5 mg，每天1 次。

2.2 觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服黃連阿膠湯加味，處方：黃芩、黃連各12 g，白芍、阿膠（烊化后湯藥沖服）各9 g，雞子黃2 枚（早晚溫服時(shí)各加1 枚）。隨癥加減：食少腹脹、疲勞乏力者加黃芪15 g，黨參12 g；易怒、心情不暢者加柴胡9 g，香附15 g；小腹疼痛拒按、經(jīng)血有塊者加桃仁、紅花各9 g；高熱、神志障礙者加益母草20 g；心悸、口燥咽干、五心煩熱者加鱉甲、龜板各9 g，牡丹皮12 g。每天1 劑，上述中藥加水煎至300 mL，早晚分服，每次150 mL。

2 組均持續(xù)治療12 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①癥狀控制時(shí)間。記錄2 組出血控制時(shí)間、完全止血時(shí)間和腹痛緩解時(shí)間。②中醫(yī)證候積分。參照文獻(xiàn)[8]制定心腎不交型圍絕經(jīng)期功血的中醫(yī)證候量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估內(nèi)容包含月經(jīng)淋漓不盡、心神不寧、夜不能寐、腰腹脹痛等中醫(yī)證候，按癥狀的無(wú)、輕、中、重程度分別計(jì)0、2、4、6 分，分值越高提示患者病情越嚴(yán)重。③子宮超聲指標(biāo)。采用彩色多普勒超聲儀檢查2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度和子宮平滑肌收縮幅度及頻率。④性激素指標(biāo)。抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)2 組治療前后血漿雌二醇（E2）、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）水平。⑤T 細(xì)胞亞群。采用間接免疫熒光法檢測(cè)2 組治療前后CD3+、CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+。⑥不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[8]擬定。痊愈：出血癥狀完全緩解，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：出血癥狀基本緩解，70%≤中醫(yī)證候積分減少＜95%；有效：出血癥狀好轉(zhuǎn)，30%≤中醫(yī)證候積分減少＜70%；無(wú)效：出血癥狀未控制，中醫(yī)證候積分減少＜30%?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。治療后，觀察組總有效率為93.22%，高于對(duì)照組76.27%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組癥狀控制時(shí)間比較見(jiàn)表2。與對(duì)照組比較，觀察組出血控制時(shí)間、完全止血時(shí)間和腹痛緩解時(shí)間均縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2 組癥狀控制時(shí)間比較（）d

表2 2 組癥狀控制時(shí)間比較（）d

注：①與對(duì)照組比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見(jiàn)表3。治療前，2 組月經(jīng)淋漓不盡、心神不寧、夜不能寐、腰腹脹痛中醫(yī)證候積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后子宮超聲指標(biāo)比較見(jiàn)表4。2 組治療前子宮內(nèi)膜厚度、子宮平滑肌收縮幅度、子宮平滑肌收縮頻率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組子宮內(nèi)膜厚度均較治療前降低（P＜0.05），子宮平滑肌收縮幅度及頻率升高（P＜0.05）；觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度低于對(duì)照組（P＜0.05），子宮平滑肌收縮幅度及頻率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后子宮超聲指標(biāo)水平比較（）

表4 2 組治療前后子宮超聲指標(biāo)水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后性激素指標(biāo)比較見(jiàn)表5。2 組治療前E2、FSH、LH 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組E2、FSH、LH 水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后上述性激素水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后性激素指標(biāo)水平比較（）

表5 2 組治療前后性激素指標(biāo)水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.7 2 組治療前后T 細(xì)胞亞群水平比較見(jiàn)表6。2 組治療前CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均較治療前升高（P＜0.05），CD8+水平降低（P＜0.05）；且觀察組治療后CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對(duì)照組（P＜0.05），CD8+水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表6 2 組治療前后T 細(xì)胞亞群水平比較（）

表6 2 組治療前后T 細(xì)胞亞群水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.8 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.39%；對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉、眩暈各1 例，惡心嘔吐3 例，乳房脹痛2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.86%。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。

5 討論

研究發(fā)現(xiàn)近半的圍絕經(jīng)期女性因卵巢功能衰退、神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制失調(diào)等因素引起下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO）功能紊亂，導(dǎo)致性激素水平異常波動(dòng)，從而出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常出血等癥狀[9]。研究發(fā)現(xiàn)使用激素類藥物會(huì)降低圍絕經(jīng)期功血患者的依從性，易發(fā)生自行減量、停藥等行為，導(dǎo)致病情反復(fù)，影響患者治療療效及預(yù)后[10]。中醫(yī)將圍絕經(jīng)期功血?dú)w屬于崩漏、月經(jīng)病等范疇，臨床多見(jiàn)心腎不交，治療以瀉火滋水、交通心腎為原則。黃連阿膠湯為治療少陰熱化證的名方，方中黃連瀉心火，黃芩佐黃連，清心瀉火；阿膠益腎水，白芍佐阿膠，滋水養(yǎng)陰；雞子黃養(yǎng)腎益陰安神。諸藥配伍，水火相濟(jì)，共奏交通心腎之功。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，出血控制時(shí)間、完全止血時(shí)間和腹痛緩解時(shí)間均較對(duì)照組縮短，提示黃連阿膠湯加味聯(lián)合米非司酮治療圍絕經(jīng)期功血的療效優(yōu)于單用米非司酮治療，能夠有效緩解患者臨床癥狀。

內(nèi)分泌功能紊亂是圍絕經(jīng)期功血發(fā)生的重要因素，以性激素異常波動(dòng)為主要表現(xiàn)[11]。E2由卵巢的卵泡分泌，是活性最強(qiáng)的雌激素；FSH、LH 由垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌，二者協(xié)同促進(jìn)E2分泌[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組E2、FSH、LH 等性激素水平低于對(duì)照組，說(shuō)明黃連阿膠湯加味可糾正圍絕經(jīng)期功血患者紊亂的性激素水平。現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)黃芩苷能夠通過(guò)調(diào)控雌激素合成關(guān)鍵酶及雌激素受體表達(dá)等多條途徑改善E2水平[13]；黃連素可下調(diào)卵巢組織p38-絲裂原活化蛋白激酶和核轉(zhuǎn)錄因子蛋白的表達(dá)，抑制E2分泌[14]；白芍具有類雌激素樣作用，其主要活性成分白芍總苷能通過(guò)激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）/Smads 通路降低FSH、LH 水平[15]；阿膠、雞子黃等滋陰類藥物可通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制影響HPO 調(diào)節(jié)性激素分泌[16-17]。

圍絕經(jīng)期功血的病理過(guò)程與免疫功能密切相關(guān)，主要影響細(xì)胞免疫功能[18]。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫功能聯(lián)系緊密，不僅E2、FSH、LH 等性激素水平變化可引起免疫功能改變，同時(shí)CD3+、CD4+等免疫細(xì)胞亦能產(chǎn)生促性腺激素等肽類激素影響性激素分泌[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均較對(duì)照組升高，CD8+水平降低，提示聯(lián)合黃連阿膠湯加味能明顯提高患者免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)黃連阿膠湯中的黃連、黃芩等瀉熱類中藥可降低白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-4 等炎癥因子水平，活化T 細(xì)胞分泌CD3+、CD4+等[20-21]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)黃連阿膠湯加味聯(lián)合米非司酮較單用米非司酮的不良反應(yīng)發(fā)生率低，提示黃連阿膠湯加味可減少米非司酮引起的不良反應(yīng)。

綜上所述，黃連阿膠湯加味聯(lián)合米非司酮治療心腎不交型圍絕經(jīng)期功血療效確切，能有效調(diào)節(jié)患者性激素和T 細(xì)胞亞群水平，安全性較高。