朱小鴛，郝貴生

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是常見的慢性進(jìn)行性血管疾病，主要為腦內(nèi)小動脈、毛細(xì)血管、微動脈和微靜脈病變所致的一組臨床綜合征[1-2]。該病的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)多樣，主要包括近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、推測為血管源性腔隙、推測為血管源性腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）和腦萎縮[3]。臨床表現(xiàn)主要為頭暈、癡呆、認(rèn)知功能減退、卒中、情緒障礙、步態(tài)障礙等[4]。頭暈是一組非特異性癥狀，包括眩暈、失衡、暈厥前和非特異性頭重腳輕等，在人群中的發(fā)生率為36.2%[5-6]。頭暈是多種疾病的表現(xiàn)，其病因診斷復(fù)雜，在臨床上許多患者都沒有得到及時、準(zhǔn)確的治療。隨著對CSVD研究的深入，多項研究發(fā)現(xiàn)頭暈是CSVD常見的癥狀和主訴之一[7]。目前，CSVD與頭暈癥狀之間的關(guān)系已受到廣泛關(guān)注。

1 頭暈與腦小血管病的關(guān)系

頭暈是老年人最常見的癥狀之一，有研究表明，頭暈與WMH密切相關(guān)，越來越多的以頭暈為主訴的患者在頭顱MRI檢查時發(fā)現(xiàn)存在WMH，且常伴有肥胖、HDL-C水平降低等血管危險因素[8]。Okroglic等[9]在一項關(guān)于CSVD臨床癥狀與危險因素的研究中，回顧性納入了223例CSVD患者，在排除了周圍性眩暈及系統(tǒng)性眩暈后，發(fā)現(xiàn)有17%的CSVD患者存在眩暈癥狀，且存在眩暈癥狀的患者頭顱MRI表現(xiàn)以額葉及基底節(jié)區(qū)的WMH和腔隙最常見。有研究在納入的170例成年受試者中發(fā)現(xiàn)存在頭暈癥狀患者腦白質(zhì)損傷的發(fā)生率為35%[8]。趙弘軼等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)WMH與頭暈存在一定的相關(guān)性，在其研究納入的120例老年腦白質(zhì)病變患者中，44.17%的患者存在頭暈主訴。Ahmad等[8]的回顧性研究納入了122例頭暈患者，行頭顱MRI檢查后按照Fazekas評分評估CSVD病變嚴(yán)重程度，并將患者分為明確病因的頭暈（良性位置性眩暈、前庭神經(jīng)炎、體位性低血壓、小腦性共濟(jì)失調(diào)）和不明病因的頭暈。結(jié)果顯示，明確病因的頭暈患者多存在輕中度CSVD，而不明病因的頭暈患者多存在重度CSVD。

視覺性眩暈指患者在移動視覺刺激或復(fù)雜視覺環(huán)境中出現(xiàn)頭暈、失衡的現(xiàn)象，主要是由于感覺（前庭）功能障礙造成對視覺的過度依賴或誤判，在感官系統(tǒng)發(fā)生沖突時依靠其視覺系統(tǒng)來維持空間定位，從而產(chǎn)生對環(huán)境中物體運(yùn)動的不恰當(dāng)反應(yīng)[11]。國外一項對癥狀持續(xù)時間超過3個月的視覺眩暈患者及無視覺眩暈患者進(jìn)行的對照研究通過頭顱MRI檢查和情境特征問卷對視覺眩暈癥狀進(jìn)行評分，結(jié)果顯示，納入的24例視覺眩暈患者中，50%的患者頭顱MRI結(jié)果異常；27例無視覺眩暈的患者中，33%的患者頭顱MRI結(jié)果異常；存在視覺眩暈的患者比無視覺眩暈的患者有更多的非特異性腦白質(zhì)改變，這表明多發(fā)性WMH與視覺眩暈存在一定的聯(lián)系，且多發(fā)性WMH可能會導(dǎo)致視覺眩暈癥狀的產(chǎn)生[12]。

頭暈癥狀與CSVD病變的嚴(yán)重程度也存在一定的關(guān)系。Calic等[13]的回顧性分析納入了108例急性小腦梗死患者的臨床和影像學(xué)資料，數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病3個月后梗死灶長徑＞2 cm的小腦梗死患者中，中重度幕上WMH與頭暈癥狀顯著相關(guān)。意大利的一項研究中，研究者納入了60例影像學(xué)表現(xiàn)為小血管性白質(zhì)病變（small vessel white matter disease，SVD）和頭暈的患者，根據(jù)Fazekas量表將所有患者分為輕度SVD組和重度SVD組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度SVD組中82.8%的患者存在不明原因頭暈癥狀，而輕度SVD組中這一比例僅為48.4%[14]。隨后，我國研究者也證實了該觀點(diǎn)，研究者納入120例腦白質(zhì)病變患者，通過頭顱MRI檢查并利用4個分級量表評定患者腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)頭暈癥狀在重度腦白質(zhì)損傷患者中更為高發(fā)[9]。綜上所述，CSVD不僅與頭暈癥狀密切相關(guān)，且CSVD病變的嚴(yán)重程度與頭暈癥狀也存在一定的關(guān)系。

頭暈癥狀與遺傳性CSVD亦存在著明顯的相關(guān)性。日本研究者報道了1例以頭暈和眩暈為主訴入院的39歲女性患者。該患者被診斷患有Notch3基因突變的伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），其家族中臨床診斷為CADASIL的患者同樣出現(xiàn)了頭暈癥狀[15]。我國研究者回顧性收集和分析了52例CADASIL患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)約25%的患者出現(xiàn)了頭暈癥狀[16]。王倩等[17]的研究也發(fā)現(xiàn)，在他們納入的16例CADASIL患者中，46.7%存在頭暈癥狀。法布里?。‵abry disease，F(xiàn)D）屬于Ⅲ型遺傳性小血管病，是一種X連鎖的遺傳性溶酶體貯積疾病，患者通常存在前庭耳蝸癥狀，如高頻聽力損失、耳鳴和眩暈[18]。一項納入了14例男性和23例女性FD患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，56%的患者存在前庭功能障礙并有頭暈癥狀[19]。以上證據(jù)證明，遺傳性CSVD雖然與臨床上常見的CSVD病因不同，但也可引發(fā)頭暈癥狀。

2 腦小血管病所致頭暈的可能機(jī)制

2.1 降低腦內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)連接水平CSVD可以通過廣泛白質(zhì)束的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)來損害其功能，從而導(dǎo)致頭暈癥狀的發(fā)生[20]。Kaski等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，與年齡相關(guān)的SVD可以導(dǎo)致皮質(zhì)前庭中樞、額部步態(tài)中樞與基底節(jié)之間的連接斷開，以及預(yù)期的運(yùn)動行為和感覺再傳入之間的連接斷開，這些皮質(zhì)下白質(zhì)束神經(jīng)元感覺信號的延遲或中斷可能使跨多種感官的信息綜合能力異常，導(dǎo)致老年SVD患者平衡感知的改變，從而產(chǎn)生頭暈癥狀。

Kaski等研究者[21]還提出了一個概念模型，即SVD可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)斷開，從而使老年患者產(chǎn)生頭暈癥狀，并初步利用定量腦電圖數(shù)據(jù)來支持這個假設(shè)。研究者基于腦電圖的圖形理論測量，發(fā)現(xiàn)頭暈患者在基線（坐位）時的連通性發(fā)生了改變。進(jìn)一步對健康對照和頭暈患者進(jìn)行閉眼坐位10 min的腦電圖檢查，結(jié)果顯示，與健康對照相比，頭暈患者2個結(jié)點(diǎn)之間的聚集程度較低，進(jìn)一步支持了斷開連接假說。

當(dāng)大腦被認(rèn)為是一個節(jié)點(diǎn)（如皮質(zhì)區(qū)域）和邊緣（結(jié)構(gòu)、功能或有效連接）組成的網(wǎng)絡(luò)時，各個節(jié)點(diǎn)的相互連接形式是非隨機(jī)的，具有非隨機(jī)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，并表現(xiàn)出“小世界”的特征，即具有獨(dú)特的高度聚集能力和短的特征路徑長度的組合。CSVD導(dǎo)致的連接斷開可通過減少聚集和增加路徑長度的方式使拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)變得更加隨機(jī)。任何導(dǎo)致連通性降低的病變，都可能會降低經(jīng)皮質(zhì)通路內(nèi)的信號識別能力，從而導(dǎo)致空間方向的改變和持續(xù)的不穩(wěn)定癥狀。皮質(zhì)-皮質(zhì)下和皮質(zhì)-皮質(zhì)連接斷開所引起的前庭和姿勢處理及整合中樞障礙，以及實際和感知的空間定向不匹配可能是導(dǎo)致老年人頭暈發(fā)生的主要原因。

2.2 腦血流動力學(xué)失衡 CSVD引起的腦白質(zhì)內(nèi)血流動力學(xué)變化和直立性低血壓被認(rèn)為是不明原因頭暈的可能機(jī)制之一[21]。CSVD可導(dǎo)致腦血管反應(yīng)性降低、靜脈搏動性升高和枕骨大孔處腦脊液分泌量降低等血流動力學(xué)變化[22]。有研究表明，腦白質(zhì)損傷較重個體的動態(tài)腦自動調(diào)節(jié)效果較差，WMH體積較大個體的腦血管順應(yīng)性較低[23]。以上研究提示，腦血流動力學(xué)受損與腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性喪失存在密切關(guān)系。

腦小血管多為終末血管且吻合支較少，這種特性會導(dǎo)致其所供血區(qū)域極易出現(xiàn)低灌注和缺血性損傷。在腦血流動力學(xué)受損的情況下，直立性低血壓患者腦灌注能力下降時會出現(xiàn)直立性頭暈[24]。直立性低血壓是指站立后3 min內(nèi)收縮壓下降>20 mmHg或舒張壓下降>10 mmHg[25]，通常會導(dǎo)致體位性頭暈或眩暈，在老年人中較常見，70歲以上患者有30%受其影響[26]。臨床經(jīng)驗提示，SVD患者在血壓輕度下降時就存在體位性眩暈的癥狀，其可能機(jī)制是CSVD介導(dǎo)的局部氧化應(yīng)激過程損傷腦血管系統(tǒng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，以及氧自由基促進(jìn)腦組織神經(jīng)退行性改變，導(dǎo)致腦自動調(diào)節(jié)能力下降。微血管內(nèi)皮功能障礙反過來可破壞大腦的自我調(diào)節(jié)。在健康狀態(tài)下，血壓下降時，大腦的自我調(diào)節(jié)能維持充足穩(wěn)定的腦血流量。上述病理過程可導(dǎo)致腦內(nèi)直立性低血壓和低灌注，表現(xiàn)為體位性頭暈和失衡[21]。

2.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)炎癥反應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)是CSVD的可能機(jī)制之一。炎癥反應(yīng)可激活單核/巨噬細(xì)胞所分泌的新蝶呤、CRP、IL-6等炎性因子，從而造成血腦屏障受損[27]。血腦屏障損傷會導(dǎo)致血管周圍水腫和神經(jīng)毒性損害，使神經(jīng)纖維密度降低、脫髓鞘病變、少突膠質(zhì)細(xì)胞軸突損傷、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生以及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而導(dǎo)致WMH等CSVD表現(xiàn)[28]。炎癥反應(yīng)同時會激活CSVD患者腦白質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞，促炎因子表達(dá)增加也會造成血腦屏障的破壞。上述病變會干擾中樞運(yùn)動信號的處理，從而導(dǎo)致姿勢反應(yīng)能力受損，使患者更易產(chǎn)生失平衡感，出現(xiàn)頭暈癥狀[29]。另外，當(dāng)基底節(jié)區(qū)大量血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivascular space，EPVS）時，部分患者會出現(xiàn)步態(tài)異常的癥狀[30]。PVS被認(rèn)為是腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)的重要組成部分，具有引流腦內(nèi)組織液、參與腦內(nèi)代謝產(chǎn)物的清除和腦內(nèi)免疫反應(yīng)的功能[31]。血腦屏障破壞、腦內(nèi)組織液引流障礙、炎性反應(yīng)及腦萎縮均可能導(dǎo)致EPVS[32]，在上述情況下，水溶性黏多糖聚積于PVS引起炎癥細(xì)胞的浸潤，隨后使血腦屏障破壞和白細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)變性及腦血管病變，造成TIA和姿勢反應(yīng)損傷，這可能會導(dǎo)致頭暈癥狀的發(fā)生[33]。

2.4 平衡、姿勢控制障礙 CSVD在老年人中十分常見，與步態(tài)和平衡能力受損有關(guān)，額葉白質(zhì)的完整性降低與血管危險因素增加、額葉深部WMH增高、大型雙半球白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連通性差、執(zhí)行能力差及平衡能力下降有關(guān)[34]。Ibitoye等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，頭暈（應(yīng)用眩暈殘障程度評定量表和眩暈癥狀評定量表評定）和平衡（應(yīng)用簡易軀體能力測試、計時起立行走測試、精確串聯(lián)步和后推步測量）之間的相關(guān)系數(shù)為0.603，提示頭暈與患者平衡能力較差有關(guān)。最近的一項研究在頭暈患者和健康對照人群中利用神經(jīng)生理學(xué)方法，在安靜、平靜、具有挑戰(zhàn)性（閉眼）的直立姿勢下，探索平衡皮質(zhì)控制的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使是在無頭暈癥狀的老年人中，CSVD對姿勢平衡控制的皮質(zhì)姿勢需求也有一定程度的影響，在頭暈患者中存在更高的皮質(zhì)姿勢控制需求，提示皮質(zhì)姿勢控制缺陷可能是CSVD導(dǎo)致頭暈癥狀發(fā)生的原因[36]。CSVD可導(dǎo)致前庭、平衡或空間定位網(wǎng)絡(luò)的微觀結(jié)構(gòu)改變和功能重塑，使患者產(chǎn)生姿勢、步態(tài)的異常以及對平衡的控制能力下降，引起和加重相關(guān)的主觀不適感受，從而產(chǎn)生頭暈癥狀[37]。

2.5 動脈粥樣硬化 小動脈硬化型SVD是老年人最常見的小血管病變類型[38]。動脈粥樣硬化一般被認(rèn)為是心腦血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險因子，且顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄與WMH嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)[39]。腦小血管動脈粥樣硬化的特征是中膜平滑肌細(xì)胞缺失、內(nèi)部彈性層變形、成纖維細(xì)胞增生、纖維透明質(zhì)和膠原沉積、血管壁增厚和管腔狹窄[40]。動脈粥樣硬化時會導(dǎo)致基底動脈延長、增粗和扭曲，從而產(chǎn)生后循環(huán)缺血性眩暈，同時還可通過壓迫聽神經(jīng)對后循環(huán)缺血造成雙重影響，從而引發(fā)頭暈癥狀[41]。此外，擴(kuò)張的血管內(nèi)血流流速減慢更容易形成附壁微血栓，血栓脫落時可造成遠(yuǎn)端微血管的堵塞。擴(kuò)張、增長、扭曲的基底動脈壓迫小動脈、深穿支造成小血管血流不暢也可加重頭暈癥狀[42]。

2.6 前庭功能受損 前庭功能減退也在CSVD相關(guān)性頭暈癥狀中發(fā)揮著一定的作用。首先，額葉、前額葉與前庭神經(jīng)核有豐富的神經(jīng)投射，腦白質(zhì)病變會影響這些部位的高級前庭皮質(zhì)功能，使前庭功能受損，從而導(dǎo)致感覺、運(yùn)動障礙以及頭暈[7]。其次，老年CSVD患者前庭神經(jīng)核、前庭神經(jīng)節(jié)及神經(jīng)纖維數(shù)量明顯減少，使得前庭功能受損，這也可能是老年患者CSVD導(dǎo)致頭暈癥狀產(chǎn)生的原因[43]。另外，由于顳頂葉、上縱束等部位的白質(zhì)纖維與前庭眼反射等前庭反應(yīng)相關(guān)，CSVD會導(dǎo)致上述部位腦組織結(jié)構(gòu)的改變，損傷大腦前庭路徑的解剖聯(lián)系，影響前庭的相關(guān)功能，從而造成頭暈、眩暈等癥狀[43]。一項關(guān)于頭暈與腦白質(zhì)病變的研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病變患者眼震電圖中掃視振蕩的發(fā)生率增高[44]，也有研究者發(fā)現(xiàn)，存在失衡癥狀的腦白質(zhì)病變患者前庭眼球震顫的固視抑制率下降[45]，這些結(jié)果支持CSVD可能影響前庭神經(jīng)功能的觀點(diǎn)。

CSVD可能通過降低腦內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)連接水平、腦血流動力學(xué)失衡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)炎癥反應(yīng)和炎性浸潤、平衡及姿勢控制障礙、動脈粥樣硬化及損傷前庭功能等機(jī)制來導(dǎo)致頭暈癥狀的發(fā)生。頭暈的診斷較為復(fù)雜，尤其對于以頭暈為主訴的老年人群，如懷疑存在CSVD相關(guān)性頭暈，應(yīng)及時行頭顱MRI等影像學(xué)檢查輔助診斷，尋求有效的方法來緩解頭暈癥狀，同時通過綜合治療改善患者癥狀和長期預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。