徐思怡 彭火平 徐佳偉 虞程棟 余騰驊 陳 雯 孫正魁

1.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部，江西南昌 330006；

2.南昌大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 江西省腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤外科，江西南昌 330029

乳腺癌已超過(guò)肺癌成為最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是女性癌癥死亡的首要原因。乳腺癌可以分為四種亞型，分別為L(zhǎng)umina A 型、Lumina B 型、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）過(guò)表達(dá)型以及三陰性乳腺癌，超過(guò)70% 的乳腺癌是激素受體（hormone receptor，HR）陽(yáng)性[1-3]，內(nèi)分泌治療已成為治療激素敏感型乳腺癌的主要且有效方式，但大部分患者最終會(huì)因內(nèi)分泌治療耐藥而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。臨床前研究發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇3- 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/ 蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路（PAM 信號(hào)通路）在正常細(xì)胞中具有促進(jìn)增殖、分化、血管生成、代謝等作用[4]，而在乳腺癌中與腫瘤內(nèi)分泌繼發(fā)性耐藥及乳腺癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[5]。因此，靶向PI3K 通路的抑制劑受到研究者的廣泛關(guān)注，旨在為進(jìn)展期乳腺癌患者找到一個(gè)更有效且安全的聯(lián)合用藥策略[6-8]。

文獻(xiàn)計(jì)量分析作為一種分析模型，通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的分析，可以快速揭示某一特定研究領(lǐng)域的知識(shí)網(wǎng)絡(luò)、研究熱點(diǎn)的演變和新興趨勢(shì)[9]。然而，到目前為止，還沒(méi)有關(guān)于PI3K 信號(hào)通路在乳腺癌領(lǐng)域的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究。本研究從Web of Science（WOS）網(wǎng)站上檢索有關(guān)PI3K 信號(hào)通路在乳腺癌領(lǐng)域的研究文獻(xiàn)，并進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析，旨在分析PI3K 信號(hào)通路與乳腺癌相關(guān)的研究文獻(xiàn)，探討該領(lǐng)域的研究趨勢(shì)、研究熱點(diǎn)及其他有用信息。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

在WOS 核心數(shù)據(jù)庫(kù)中以“Breast cancer”和“PI3K”為主題詞檢索相關(guān)文獻(xiàn)，僅摘錄2022 年12 月31 日之前發(fā)布的相關(guān)英文文獻(xiàn)，結(jié)果共得到8094 篇WOS 核心文獻(xiàn)。將檢索出的8094 篇WOS核心合集文獻(xiàn)以“全記錄與引用的參考文獻(xiàn)”導(dǎo)出，并以純文本文件形式保存，以供后續(xù)分析。

1.2 數(shù)據(jù)處理與分析

本研究中用到的分析軟件包括Office 2021 和CiteSpace 6.1.R3 Advanced 軟件。將下載的文獻(xiàn)導(dǎo)入CiteSpace 軟件，利用其“Remove Duplication”功能刪除重復(fù)記錄，同時(shí)篩選保留論著、綜述及會(huì)議論文，最后共得到7590 篇文獻(xiàn)。CiteSpace 參數(shù)設(shè)置如下：時(shí)間跨度從1994—2022 年，時(shí)間切片為1 年，共選擇四種節(jié)點(diǎn)類(lèi)型進(jìn)行合作網(wǎng)絡(luò)分析：國(guó)家、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞和引文，同時(shí)選擇關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)和突現(xiàn)分析，圖譜修剪方式選擇“Pathfinder”“Pruning sliced networks”“Pruning the merged network”，其他參數(shù)設(shè)置為默認(rèn)值。

2 結(jié)果

2.1 年發(fā)文量分析

將本研究納入的7590 篇WOS 核心合集文獻(xiàn)按發(fā)表時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示最早關(guān)于PI3K文獻(xiàn)發(fā)布于1994 年，1994—2000 年發(fā)文較少，除2019 年略有下降外，2000 年后發(fā)文量呈逐年上升趨勢(shì)，2021 年發(fā)文量最多，達(dá)691 篇，截至目前發(fā)文量仍在不斷上漲，由此可見(jiàn)PI3K 通路在乳腺癌研究領(lǐng)域越來(lái)越受到重視，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，具有十分重要的研究?jī)r(jià)值和研究潛力。見(jiàn)圖1。

圖1 1994—2022 年關(guān)于乳腺癌中PI3K 信號(hào)通路的年發(fā)文情況

2.2 發(fā)文國(guó)家/地區(qū)、機(jī)構(gòu)分析

2.2.1 國(guó)家/地區(qū)分析 用CiteSpace 軟件對(duì)世界各國(guó)家/地區(qū)發(fā)文情況及其合作關(guān)系進(jìn)行可視化分析，并生成共現(xiàn)圖譜，圖譜密度0.0323，有93 個(gè)節(jié)點(diǎn)，138 條連線，時(shí)間切片為1 年。每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一個(gè)國(guó)家，較大的節(jié)點(diǎn)表示發(fā)布文章數(shù)更多。節(jié)點(diǎn)之間的連線代表國(guó)家之間的合作，連線粗細(xì)代表合作的密切程度。自1994 年以來(lái)，美國(guó)發(fā)文最多（2539 篇），其次是中國(guó)（2489 篇），兩國(guó)發(fā)文量占總發(fā)文量的67.62%，表明這兩個(gè)國(guó)家在此研究領(lǐng)域作出了巨大貢獻(xiàn)。中心性用于評(píng)估一個(gè)節(jié)點(diǎn)的重要性，盡管美國(guó)發(fā)表文章最多，但其中心性低于發(fā)文量不多的俄羅斯，提示俄羅斯在此領(lǐng)域的影響力高于美國(guó)。圖譜連線較稀疏，各國(guó)/地區(qū)間缺乏深層次的合作，且除美國(guó)和中國(guó)外，其他國(guó)家/地區(qū)發(fā)文量依然較少，表明該領(lǐng)域仍有許多值得探索的空間。見(jiàn)圖2。

2.2.2 機(jī)構(gòu)分析 對(duì)各機(jī)構(gòu)發(fā)文及合作情況進(jìn)行可視化分析，共有774 個(gè)機(jī)構(gòu)發(fā)表文章，發(fā)表數(shù)排名前三的機(jī)構(gòu)分別是德克薩斯大學(xué)安德森癌癥研究中心（245 篇）、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)（145 篇）、哈佛大學(xué)（140 篇），其中哈佛大學(xué)中心性最高（0.26），提示哈佛大學(xué)是本領(lǐng)域高產(chǎn)且最具影響力的機(jī)構(gòu)。值得注意的是，發(fā)文量排名前十的機(jī)構(gòu)中有5 個(gè)來(lái)自美國(guó)，5 個(gè)來(lái)自中國(guó)，由此可見(jiàn)研究力量仍集中于這兩個(gè)國(guó)家，在未來(lái)的研究中還應(yīng)加強(qiáng)與其他國(guó)家機(jī)構(gòu)的合作共享。見(jiàn)圖3。

2.3 關(guān)鍵詞可視化分析

2.3.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞是對(duì)研究?jī)?nèi)容的高度凝練，對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行分析可以幫助我們快速掌握文章的主題，從而把握該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及研究前沿。通過(guò)CiteSpace 軟件共提取出943 個(gè)關(guān)鍵詞，出現(xiàn)次數(shù)較多的關(guān)鍵詞包括乳腺癌、表達(dá)、激活、通路、生長(zhǎng)、凋亡、蛋白質(zhì)、信號(hào)通路、磷酸化、抗腫瘤活性、雌激素受體，其中激活、磷酸化、蛋白質(zhì)、抗腫瘤活性的中心性＞0.1，提示這些關(guān)鍵詞是乳腺癌PI3K 通路領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。見(jiàn)圖4。

2.3.2 關(guān)鍵詞突現(xiàn) 突現(xiàn)詞是指一個(gè)詞或一篇文章在一段時(shí)間內(nèi)突然興起，是推斷特征研究領(lǐng)域研究前沿的重要指標(biāo)[10]。在此提取了出現(xiàn)次數(shù)最多的30 個(gè)關(guān)鍵詞。突現(xiàn)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間是評(píng)估突現(xiàn)詞的兩個(gè)指標(biāo)，時(shí)間線用藍(lán)線表示，而突現(xiàn)則顯示為一段紅色條帶，表示突現(xiàn)的開(kāi)始年份、結(jié)束年份和持續(xù)時(shí)間?！癙I3K”突現(xiàn)強(qiáng)度最強(qiáng)（38.93），其次是“雙盲”（30.18）；“PI3K”“乳腺上皮細(xì)胞”“腫瘤細(xì)胞”“因子受體”突現(xiàn)持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，均為16 年；截至2022 年仍處于爆發(fā)階段的是“促進(jìn)”“三陰性乳腺癌”“雙盲”，表明這些關(guān)鍵詞是該領(lǐng)域的研究前沿，其中“雙盲”是2019 年出現(xiàn)的最新突現(xiàn)詞，突現(xiàn)強(qiáng)度為30.18。由此可見(jiàn)，PI3K 通路在乳腺癌中的研究已進(jìn)入藥物臨床研究階段，PI3K 信號(hào)通路抑制劑聯(lián)合化療藥物、分子靶向藥物和放療將成為新的研究策略[11]。見(jiàn)圖5。

圖5 乳腺癌中PI3K 信號(hào)通路的關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

2.4 文獻(xiàn)共被引分析

2.4.1 文獻(xiàn)共被引可視化分析 文獻(xiàn)共被引是指在被引文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)列表中，兩篇文章被共同引用的頻率[12]。利用CiteSpace 軟件構(gòu)建共被引參考文獻(xiàn)的引文網(wǎng)絡(luò)圖及聚類(lèi)圖，聚類(lèi)圖譜網(wǎng)絡(luò)模塊化Q值為0.8133，平均輪廓系數(shù)為0.9056，表明該網(wǎng)絡(luò)有較好的聚類(lèi)性能及高度可靠性，且最大的22個(gè)聚類(lèi)平均輪廓系數(shù)均＞0.8，進(jìn)一步證實(shí)了該聚類(lèi)的可靠性。聚類(lèi)大小表示每個(gè)群集中包含的引用數(shù)，#0 進(jìn)展期腫瘤是最大的聚類(lèi)，包含229 篇引文。內(nèi)分泌治療聯(lián)合或不聯(lián)合CDK4/6 抑制劑是HR 陽(yáng)性進(jìn)展期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，獲得性耐藥對(duì)內(nèi)分泌治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)[13-15]。見(jiàn)圖6 ～7。

圖6 乳腺癌中PI3K 信號(hào)通路的研究文章共被引分析圖譜

圖7 乳腺癌中PI3K 信號(hào)通路的研究文章共被引聚類(lèi)分析

2.4.2 引文突現(xiàn) 引文突現(xiàn)是確定當(dāng)下最活躍研究主題的指標(biāo)。共列出了突現(xiàn)強(qiáng)度最強(qiáng)的前25篇文章，Bray 等[16]于2018 年發(fā)表的“Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries”突現(xiàn)強(qiáng)度最強(qiáng)（106.17），且一直持續(xù)至今。文章參考國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)編制的“GLOBOCAN 2018”癌癥發(fā)病率和死亡率，提供了全球癌癥負(fù)擔(dān)的現(xiàn)狀報(bào)告，重點(diǎn)關(guān)注世界20 個(gè)地區(qū)的地理變異性。見(jiàn)圖8。

圖8 乳腺癌中PI3K 信號(hào)通路的研究文章引文突現(xiàn)分析

3 討論

本研究對(duì)WOS 核心合集中與乳腺癌PI3K 通路有關(guān)的7590 篇文章進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析。利用Office 和CiteSpace 軟件對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類(lèi)和可視化分析，以了解該領(lǐng)域的研究成果、研究熱點(diǎn)和研究前沿，從而為研究人員和臨床工作者提供新的思路。研究結(jié)果顯示，自1994 年開(kāi)始，年發(fā)文量總體呈逐年上升趨勢(shì)，2016 年后年發(fā)文量均保持在500 篇以上，提示PI3K 信號(hào)通路仍是乳腺癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，因此本研究認(rèn)為在未來(lái)幾年相關(guān)研究還將持續(xù)增加。除美國(guó)和中國(guó)外，其他國(guó)家在本領(lǐng)域相關(guān)研究較少，文章產(chǎn)出較少，且合作網(wǎng)絡(luò)稀疏，需要加強(qiáng)國(guó)際合作共享。研究還發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌PI3K信號(hào)通路領(lǐng)域中出現(xiàn)的高頻關(guān)鍵詞包括乳腺癌、表達(dá)、激活、雌激素受體等，最新研究趨勢(shì)突現(xiàn)詞包括“促進(jìn)”“三陰性乳腺癌”“雙盲”。

基于目前PIK3CA 抑制劑聯(lián)合氟維司群在晚期HR 陽(yáng)性乳腺癌患者中具有較好的臨床效果以及相關(guān)的臨床/臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)，PI3K 信號(hào)通路抑制劑將有良好的應(yīng)用前景。但PIK3CA 抑制劑僅適用于內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的晚期PIK3CA 突變患者，這大大限制了該藥的日常應(yīng)用，新的聯(lián)合用藥方案亟待進(jìn)一步研究。同時(shí)大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PAM 信號(hào)通路與腫瘤免疫微環(huán)境存在交互效應(yīng)，PI3K 信號(hào)通路在免疫治療方面的作用也可以作為研究人員新的研究思路[16]。