林聯(lián)君，楊艷萍，董林娟

（陜西服裝工程學(xué)院，陜西 西安 712046）

咪唑類化合物是重要的有機(jī)合成中間體。咪唑環(huán)是一個(gè)五元芳氮雜環(huán)，含活潑仲胺，呈羧酸性和弱堿性，具有良好的電子轉(zhuǎn)移能力，易與金屬離子、π-π等非共價(jià)鍵發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，是構(gòu)建多樣性有機(jī)結(jié)構(gòu)的重要片段，可形成多種小分子或稠環(huán)結(jié)構(gòu)等復(fù)雜有機(jī)化合物，具有一定的配位反應(yīng)能力和親水親脂性，可與體內(nèi)受體、酶等結(jié)合，在藥用中間體及藥物開發(fā)方面，體現(xiàn)了較好的生物活性和應(yīng)用價(jià)值，如，作為組胺受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑、心腦血管藥物[1，2]、抗腫瘤藥物[3，4]、抗結(jié)核藥物等。同時(shí)在醫(yī)藥[5，6]、農(nóng)藥[7-9]、精細(xì)化工產(chǎn)品[10，11]等領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用。2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（1）分子結(jié)構(gòu)中具有的咪唑環(huán)、活潑氨基和親脂性側(cè)鏈反應(yīng)活性好，可為多種含咪唑結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)提供構(gòu)建途徑，在藥物設(shè)計(jì)及合成中有較高的開發(fā)價(jià)值和應(yīng)用前景。

2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（1）合成路線鮮有報(bào)道。本文開發(fā)了合成（1）的簡捷途徑，以肌氨酸乙酯鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)氨酯交換反應(yīng)、Claisen-Schmidt 反應(yīng)、合環(huán)反應(yīng)共3 步反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（1），產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR 確證。同時(shí)考察了影響反應(yīng)的主要因素，優(yōu)化了反應(yīng)條件，合成途徑簡捷、條件溫和、后處理容易、產(chǎn)品質(zhì)量好，易于操作，適宜大量生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

AV400 型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)，德國Bruker 公司）；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI 源，美國Waters 公司）；RE-52AA 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城科工有限公司）。

肌氨酸乙酯鹽酸鹽、甲酸乙酯、K2CO3、NaH、氨基腈、HCl、乙酸鈉，均為市售分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

以肌氨酸乙酯鹽酸鹽（2）為起始物質(zhì)，與甲酸乙酯在K2CO3作堿、乙醇作溶劑的情況下發(fā)生了氨酯交換反應(yīng)得到了化合物（3），然后在NaH 的作用下，化合物（3）和甲酸乙酯進(jìn)行Claisen-Schmidt 反應(yīng)得到中間體（4），中間體（4）和稀HCl、乙醇與氨基腈、乙酸鈉進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)最終得到目標(biāo)產(chǎn)物（1），該合成工藝需要3 步反應(yīng)完成，具體合成路線見圖1。

圖1 2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（1）的合成路線Fig.1 Synthetic route of 2-amino-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester

1.2.1 化合物（3）的合成 在250L 三口瓶中依次加入乙醇（100mL）、甲酸乙酯（100mL）和K2CO3（33.7g，0.244mol），緩慢加入肌氨酸乙酯鹽酸鹽（化合物（2），25.0g，0.163mmol），在25℃下，經(jīng)過8h 攪拌反應(yīng)。過濾，濃縮除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯（100mL×2）萃取、用飽和NaCl 溶液水洗（100mL×2）、無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮有機(jī)相，得深黃色液體（化合物（3），15.6g，收率65.9%）。

1.2.2 化合物（4）的合成 在N2保護(hù)下，將上步所得深黃色液體（13.2mL，91mmol）溶于甲酸乙酯（42mL），冰浴降溫，保持溫度低于10℃，分批加入NaH（4.4g，109mmol，60%），撤去冰浴，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。將反應(yīng)液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用100mL石油醚洗滌，傾瀉掉石油醚相，油泵抽干得白色固體（化合物（4），17.2g，收率96.6%）。

1.2.3 化合物（1）的合成 將化合物（4）（17.2g，88.2mmol）加入到HCl（16mL）和乙醇（50mL）的混合溶液中，加熱回流1h，冷卻至室溫，過濾除去無機(jī)鹽，減壓濃縮除去溶劑，殘余物溶于10%的乙酸/水（53mL）溶液中，加入氨基腈（9.3g，0.22mol）和NaOAc（23.1g，0.28mol），加熱至85℃，攪拌反應(yīng)1h。體系降溫至室溫后濃縮至溶劑1/3 體積，加入K2CO3調(diào)節(jié)pH 值為8～9，乙酸乙酯萃?。?00mL×3），濃縮有機(jī)相得粗品，粗品經(jīng)柱層析（EA∶MeOH=10∶1,Rf=0.4）得淡黃色固體（1）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ:7.36（s，1H,-CH=），4.17～4.21（dd，J1=8.0Hz，4.0Hz，2H，-CH2-），3.62（s，3H，-CH3），1.26～1.30（m，J=8.0Hz，3H，-CH3）。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物（3）合成條件的優(yōu)化

對第一步胺酯交換反應(yīng)，即化合物（3）的合成條件進(jìn)行了優(yōu)化，依照1.2.1 的合成步驟進(jìn)行，考察了K2CO3用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間對收率的影響。

2.1.1 K2CO3用量的影響 在反應(yīng)溫度為25℃、反應(yīng)時(shí)間為8h 等條件不變的情況下，考察K2CO3用量對化合物（3）收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 K2CO3 用量對化合物（3）收率的影響Tab.1 Effect of K2CO3 on the yield of compound（3）

由表1 可見，在反應(yīng)期間，化合物（3）的收率隨K2CO3用量的增加而增大，當(dāng)K2CO3的用量上升到n（2）∶n（K2CO3）=1∶1.5，產(chǎn)物的收率為65.9 %，但當(dāng)K2CO3投入量繼續(xù)增大，產(chǎn)物收率變化卻不大，可能是因?yàn)镵2CO3的投入量結(jié)合溶解情況已經(jīng)達(dá)到了反應(yīng)所需的理論當(dāng)量，過多無意義。所以兼顧節(jié)約原則，確定K2CO3用量以n（2）∶n（K2CO3）=1∶1.5 為最佳。

2.1.2 反應(yīng)溫度的影響 在n（2）∶n（K2CO3）=1∶1.5、反應(yīng)時(shí)間為8h 等條件一定的前提下，考察反應(yīng)溫度對化合物（3）收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度對化合物（3）收率的影響Tab.2 Effect of reaction temperature on the yield of compound（3）

由表2 可見，反應(yīng)溫度由15℃升高到25℃，收率有明顯提高，當(dāng)繼續(xù)升高反應(yīng)溫度，收率略有增大，但變化甚微。這是因?yàn)闇囟壬叻磻?yīng)速率加快，對反應(yīng)有利，但室溫已滿足反應(yīng)基本需求，考慮到操作便捷、減小熱能損耗，同時(shí)加熱造成甲酸乙酯揮發(fā)損失，不利于生產(chǎn)控制，因此，最終確定室溫25℃為最佳操作溫度。

2.1.3 反應(yīng)時(shí)間的影響 在n（2）∶n（K2CO3）=1∶1.5、反應(yīng)溫度為25℃等條件一定的前提下，考察反應(yīng)時(shí)間對化合物（3）收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時(shí)間對化合物（3）收率的影響Tab.3 Effect of reaction time on the yield of compound（3）

由表3 可見，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，收率增加，但在8 h 以后，收率幾乎沒有變化，說明8h 反應(yīng)已經(jīng)轉(zhuǎn)化完全，繼續(xù)延長時(shí)間沒有顯著意義，另外，可能造成連續(xù)性副反應(yīng)，因此，選擇8 h 為最佳反應(yīng)時(shí)間。

2.2 化合物（4）合成條件的優(yōu)化

對于第二步Claisen-Schmidt 反應(yīng)，按照1.2.2的操作步驟，在其他條件一定的情況下，考察NaH用量對化合物（4）收率的影響，結(jié)果見表4。

表4 NaH 用量對化合物（4）收率的影響Tab.4 Dosage of NaH on the yield of compound（4）

由表4 可見，產(chǎn)物收率隨著NaH 用量的增加而增大。在n（3）∶n（NaH）=1∶1.2 時(shí)，產(chǎn)物收率最大，因此，確定NaH 最佳用量為n（3）∶n（NaH）=1∶1.2。

2.3 化合物（1）合成條件的優(yōu)化

2.3.1 氨基腈（NH2CN）用量對目標(biāo)化合物（1）收率的影響 對于第三步環(huán)合反應(yīng)，按照1.2.3 的操作步驟，在n（3）∶n（NaOAc）=1∶3.2，反應(yīng)溫度為85℃、反應(yīng)時(shí)間為1h 等條件一定時(shí)，考察氨基腈（NH2CN）用量對化合物（1）收率的影響，結(jié)果見表5。

表5 NH2CN 用量對化合物（1）收率的影響Tab.5 Dosage of NH2CN on the yield of compound（1）

由表5 可見，產(chǎn)物收率隨氨基腈用量的增加而增大。在n（4）∶n（NH2CN）=1∶2.5 時(shí)，產(chǎn)物收率為68.7%，但當(dāng)氨基腈用量繼續(xù)增大時(shí)，產(chǎn)物收率不再提高。因此，在保證反應(yīng)盡可能完全轉(zhuǎn)化的前提下，遵循節(jié)約試劑原則，最后確定最適配比為n（4）∶n（NH2CN）=1∶2.5。

2.3.2 乙酸鈉（NaOAc）用量對化合物（1）收率的影響 依照1.2.3 的操作步驟，控制n（4）∶n（NH2CN）=1∶2.5、反應(yīng)溫度為85℃、反應(yīng)時(shí)間1h 等條件不變的前提下，考察NaOAc 用量對合環(huán)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表6。

表6 NaOAc 用量對化合物（1）收率的影響Tab.6 Dosage of NaOAc on the yield of compound（1）

由表6 可見，反應(yīng)收率隨著NaOAc 用量的增加而增大，物料比n（4）∶n（NaOAc）=1∶3.2 時(shí)，產(chǎn)物收率為68.7%，繼續(xù)增大NaOAc 用量，收率變化不大。即，n（4）∶n（NaOAc）=1∶3.2 時(shí)反應(yīng)轉(zhuǎn)化較好，為較合理配比。

3 結(jié)論

以肌氨酸乙酯鹽酸鹽（2）為起始底物，經(jīng)胺酯交換、Claisen-Schmidt 反應(yīng)、合環(huán)反應(yīng)共3 步制得目標(biāo)化合物2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（1），產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR 確證。優(yōu)化了反應(yīng)條件為：第一步胺酯交換反應(yīng)，n（肌氨酸乙酯鹽酸鹽）∶n（K2CO3）=1∶1.5，反應(yīng)時(shí)間為8h，反應(yīng)溫度為25℃；第二步Claisen-Schmidt 反應(yīng)，n（3）∶n（NaH）=1∶1.2；第三步合環(huán)反應(yīng)，n（4）∶n（NH2CN）=1∶2.5，n（4）∶n（NaOAc）=1∶3.2。3 步總收率可達(dá)43.7%。此合成途徑簡捷，反應(yīng)條件易行，后處理簡便，產(chǎn)品質(zhì)量符合要求，總收率較高，是合成2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（1）的簡捷方法。