張小朵，鄧 斌，彭志堅，向 喬

（深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院，廣東 深圳 518101）

糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy, DCM）是由持續(xù)性高血糖引起的一種心臟結(jié)構(gòu)和功能障礙性疾病，是糖尿病患者死亡的主要原因[1-2]。隨著生活方式的改變、糖尿病人群的增加，糖尿病心肌病的發(fā)病率也逐年上升[3-4]，而糖尿病心肌病是糖尿病的重要并發(fā)癥，患病率為30%～60%[5]。目前DCM 發(fā)病機(jī)制尚未明確，DCM 的病理損傷機(jī)制主要與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞焦亡相關(guān)。積極有效地控制血糖、控制血壓、血脂等危險因素是DCM治療的基石，同時防治心衰治療以保護(hù)心肌可延緩DCM 進(jìn)展，但目前仍然缺乏特異性的治療藥物。中醫(yī)憑借“整體觀念”和“辨證論治”的獨特優(yōu)勢，通過多途徑、多靶點整合起效，成為了防治糖尿病心肌病不可或缺的力量。研究表明，糖尿病心肌病以氣陰兩虛夾瘀為基本病機(jī)[6]。鑒于此，筆者在常規(guī)西醫(yī)降糖調(diào)脂治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用具有益氣養(yǎng)陰活血作用的中藥丹芪散，治療辨證為氣陰兩虛夾瘀的糖尿病心肌病患者，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年6 月～2021 年12 月在深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院心血管病科住院的糖尿病心肌病患者60 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各30例。其中觀察組男14 例、女16 例，年齡45～73（60.43±10.27）歲，糖尿病病程2～15（7.06±3.94）年；對照組男15例、女15例；年齡47～72（61.17±8.48）歲，糖尿病病程4～20（7.38±3,36）年。兩組患者性別、年齡、糖尿病病程等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷與辨證標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 DCM 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[7]中關(guān)于2 型糖尿?。═2DM）診斷標(biāo)準(zhǔn)和《糖尿病性心臟病》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)制定：有T2DM 病史，合并心功能不全的癥狀、體征，或超聲心動圖檢查提示左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction, LⅤEF）下降，或舒張早期峰值速度E 峰/舒張晚期峰值速度A 峰出現(xiàn)異常（E/A＜1），并排除其他原因所致的心肌病。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中消渴及胸痹中證屬氣陰兩虛夾瘀的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：心悸胸悶，氣短懶言，倦怠乏力，咽干口燥，五心煩熱，失眠，溲赤便秘，舌質(zhì)紫暗或有瘀點，脈弦細(xì)或沉澀。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～75 歲；③心臟超聲符合早期糖尿病心肌病表現(xiàn)（LⅤEF≥50%或E/A＜1）；④自愿接受臨床觀察并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并瓣膜性心臟病、擴(kuò)張型心肌病、病毒性心肌炎等心臟病患者，或冠心病、高血壓病、甲狀腺功能亢進(jìn)等引起的心肌??；②有糖尿病急性并發(fā)癥；③合并自身免疫性疾病、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、腫瘤、慢性感染等疾病者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤對本研究藥物過敏者；⑥精神疾病或嚴(yán)重酗酒患者。

1.4 治療方法 對照組參照《ADA 臨床實踐指南》[8]中采用的常規(guī)治療，包括控制飲食，適當(dāng)運動，給予降糖、調(diào)脂、利尿、抗血小板聚集等治療；根據(jù)患者病情適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。觀察組則在此基礎(chǔ)上配合服用丹芪散（深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院院內(nèi)顆粒制劑，5g/包，主要成分為黃芪、西洋參、丹參、田七、山楂），每天2次，每次1 包沖服。兩組治療及觀察時間均為12 周，每2周門診復(fù)診隨訪1次。

1.5 觀察指標(biāo)①臨床癥狀改善情況：依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]觀察患者臨床癥狀改善情況，按癥狀嚴(yán)重程度劃分為等級積分：無癥狀積0分；有癥狀，但不影響正常工作和生活積1分；癥狀明顯影響正常工作和生活積2 分；癥狀嚴(yán)重，不能正常生活和工作積3分。各癥狀分的總和為證候積分，根據(jù)證候積分分為顯效：癥狀、體征基本消失，證候積分降低≥70%；有效：癥狀、體征顯著減輕，30%≤證候積分降低＜70%；無效：癥狀、體征無變化，證候積分降低＜30%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②超聲心動圖測定左室功能：彩色多普勒超聲診斷儀測量，收集治療前后左室舒張末壓（left ventricular end-diastolic pressure, LⅤEDP）及左室射血分?jǐn)?shù)。③生化指標(biāo)測定：清晨空腹抽取靜脈血10mL，采用免疫增強(qiáng)透射比濁法檢測血清超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平；運用全自動酶標(biāo)儀進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清中氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（Matrix metalloproteinase 2,MMP-2）及血清IL-1β、IL-18 的水平，以上均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.6 統(tǒng)計方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均值加減標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均值比較采用兩獨立樣本t/t′檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。無序計數(shù)資料以頻數(shù)（f）、構(gòu)成比（P）表示，采用χ2檢驗。兩樣本等級資料比較，采用Ridit分析，由DPS 7.05 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療結(jié)束后，實際完成臨床研究者共59例，其中觀察組30例，對照組29例（脫落1例）。

2.1 臨床療效 經(jīng)治療，觀察組顯效12例、有效16例，總有效率為93.33%；對照組顯效9 例、有效13 例，總有效率為75.86%；觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較（f，Rˉ，P）

2.2 超聲心動圖 治療前，兩組患者LⅤEDP、LⅤEF 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者LⅤEDP 均較治療前降低、LⅤEF 均較治療前升高（P＜0.05）；觀察組治療后LⅤEDP 低于對照組（P＜0.05）、LⅤEF高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后超聲心動圖指標(biāo)比較（± s）

表2 兩組患者治療前后超聲心動圖指標(biāo)比較（± s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別觀察組對照組例數(shù)30 29 LⅤEDP（mm） LⅤEF（%）治療前 治療后58.87±3.10 59.90±2.45 55.80±4.11①②50.86±2.57①52.07±4.59①②56.28±3.29①治療前 治療后49.57±3.32 48.55±2.76

2.3 生化指標(biāo) 治療前，兩組患者IL-18、IL-1β、hs-CRP、NT-proBNP、MMP-2 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-18、IL-1β、hs-CRP、NTproBNP、MMP-2 水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組均低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后生化指標(biāo)水平比較（± s）

表3 兩組患者治療前后生化指標(biāo)水平比較（± s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別觀察組對照組MMP-2（ng/L）309.1±24.69 154.37±18.90①②305.14±22.26 227.66±32.26①例數(shù)30 29時間治療前治療后治療前治療后IL-18（pg/mL）108.8±12.47 95.40±8.34①②110.45±13.33 104.80±10.32①IL-1β（ng/mL）10.8±1.37 7.67±1.40①②10.24±1.21 9.28±1.10①hs-CRP（mg/L）11.60±1.30 6.63±1.25①②11.17±1.42 9.34±1.88①NT-proBNP（pg/L）1257.40±328.46 244.80±145.04①②1294.62±428.37 587.24±218.36①

3 討論

現(xiàn)代研究表明[10-11]，糖尿病性心肌病早期以心肌纖維化、舒張功能障礙為特征，后期以收縮功能障礙主，最終導(dǎo)致心力衰竭和死亡。糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展與心臟胰島素代謝信號受損、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激增加、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、微血管功能障礙等有關(guān)。其中，炎癥反應(yīng)對糖尿病性心肌病的發(fā)展起重要作用[12]。高血糖可激活NLRP3并分泌大量促炎細(xì)胞因子，包括IL-1β 和IL-18[13]。炎癥細(xì)胞因子的激活又可促使心臟氧化應(yīng)激、重塑和纖維化，以及舒張功能障礙。相關(guān)研究顯示[14]，給予抗衰老蛋白Klotho12周后，發(fā)現(xiàn)DCM 小鼠的IL-1β和IL-18 均受到抑制，心臟纖維化、細(xì)胞凋亡和功能障礙均得到改善。MMP-2 是心肌纖維化的重要指標(biāo)，可參與細(xì)胞外基質(zhì)的增殖和沉積，加快心肌間質(zhì)纖維化，引起心功能持續(xù)下降[15]。故本研究選取炎癥指標(biāo)IL-18、IL-1β、hs-CRP 及心肌纖維化指標(biāo)MMP-2 作為觀察指標(biāo)。目前，西醫(yī)對于糖尿病心肌病的治療以降糖、抗心衰及控制危險因素為主，治療需長期服藥，定期監(jiān)測，且治療后心衰易反復(fù)發(fā)作，病情無法完全緩解，多呈逐漸進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，給家庭及社會帶來極大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

中醫(yī)藥以整體觀為指導(dǎo)，辨證論治，通過多途徑、多靶點整合起效，且具有毒副作用小、起效平穩(wěn)等西藥所不具備的優(yōu)點，尤其對于慢性病的治療能突顯其獨特的優(yōu)勢。糖尿病心肌病屬于中醫(yī)“消渴病”“心悸”“怔忡”“胸痹”等范疇，《傷寒論》云“消渴，氣上撞心，心中疼熱”，目前多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病由消渴病發(fā)展日久累及于心，消渴初期以陰虛為本，燥熱為標(biāo)；后期因陰虛燥熱日久耗氣傷陰，致氣陰兩傷；津虧血少，血行瘀滯，久病內(nèi)舍于心，導(dǎo)致心脈痹阻。故本病以氣陰兩虛兼瘀為本，治法當(dāng)以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主。

丹芪散是深圳市名中醫(yī)宋銀枝教授多年的臨床經(jīng)驗方，由黃芪、丹參、田七、西洋參、山楂組成。方中黃芪味甘，性微溫，以益氣為主，氣旺則血行，可使氣血運行暢通；西洋參味苦、微甘，性涼，以清補(bǔ)為主，具有補(bǔ)氣生津兼具清燥熱之效；黃芪與西洋參配伍具有氣陰雙補(bǔ)，清熱生津的作用，均為君藥。丹參味苦，微寒，可涼血活血通經(jīng)；三七味甘、微苦，具有活血化瘀，兼有補(bǔ)虛之效，二者可助君藥加強(qiáng)補(bǔ)虛生津，且具涼血活血散瘀之能，為臣藥；山楂酸甘，微溫，助君藥加強(qiáng)行氣散瘀，為佐藥。五藥配伍可使氣陰雙補(bǔ)，燥熱得清，瘀血可散，共奏益氣養(yǎng)陰、活血通脈之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，丹芪散的藥味在保護(hù)心肌細(xì)胞、降糖、抗氧化方面初顯療效[16-20]。黃芪主要成分包括黃酮、黃芪多糖類、黃芪甲苷[21]，相關(guān)活性成分具有調(diào)節(jié)血糖、改善外周組織對胰島素的抵抗、緩解心肌缺血、抗心肌纖維化等作用[22]；動物實驗表明[23]，黃芪甲苷可以改善2型糖尿病大鼠的心臟舒張、收縮功能及心臟組織病理學(xué)變化。丹參水溶性化合物具有降低心肌缺血、抗氧化、抗血小板聚集、改善心肌能量代謝、抗心肌缺血再灌注損傷等效果[24]；三七總皂苷通過對血管內(nèi)皮生長因子MMP-9、MMP-1 進(jìn)行調(diào)控，可發(fā)揮抗動脈粥樣硬化、抗炎作用[25]。動物研究顯示[26]，丹參多酚酸鹽聯(lián)合三七總皂苷可以不僅能降低2 型糖尿病模型大鼠的血糖水平，尚可延遲大鼠心肌纖維化過程。本課題組前期研究顯示，丹芪散在治療心血管疾病方面療效明顯[27-29]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過丹芪散治療后，觀察組臨床癥狀改善總有效率顯著高于對照組，表明丹芪散能改善糖尿病心肌病患者的心悸胸悶、氣短懶言、倦怠乏力、咽干口燥、五心煩熱、失眠、溲赤便秘等氣陰兩虛癥狀；此外，在心功能相關(guān)指標(biāo)方面，觀察組LⅤEDP、NT-proBNP 比對照組更低，LⅤEF 比對照組更高，這表明丹芪散在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上能改善糖尿病心肌病心功能，具有心肌保護(hù)作用。在炎癥方面，觀察組IL-18、IL-1β 和hs-CRP 水平低于對照組，表明丹芪散具有降低糖尿病心肌病的炎癥反應(yīng)；且MMP-2 顯著低于對照組，提示丹芪散可有效減輕糖尿病心肌病患者心肌纖維化，改善心室重構(gòu)。結(jié)合糖尿病心肌病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)病機(jī)理及本研究結(jié)果，推測糖尿病心肌病患者臨床癥狀及心功能的改善可能與丹芪散降低炎癥反應(yīng)、減少心肌纖維化相關(guān)。

綜上所述，丹芪散可以改善氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病心肌病患者的臨床癥狀，改善心功能，具有心肌保護(hù)作用，其機(jī)制可能與減輕炎癥反應(yīng)、降低心肌纖維化相關(guān)，丹芪散能否減少DCM 患者的終點事件需要進(jìn)一步觀察研究。由于本研究樣本量偏少，尚需對丹芪散開展多中心、高質(zhì)量、大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗，延長觀察時限，并深入開展相關(guān)分子機(jī)制研究，以全面地證明其臨床療效。