賀春暉 賀婷 楊進(jìn)剛 于梅 蘇淑紅 楊紅梅 胡喜田 高峰 史旭波 吳超 陶水英

張峻1 吳元1 喬樹賓1 吳永健1 王楊9 高曉津1 楊躍進(jìn)1 代表中國急性心肌梗死注冊研究組

以他汀類藥物為基礎(chǔ)的降脂治療是急性心肌梗死（AMI）患者的重要治療策略之一[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)，與低強(qiáng)度他汀類藥物治療相比，強(qiáng)化他汀類藥物治療更有助于改善心血管預(yù)后[2]。但他汀類藥物對血糖的影響尚存爭議[3]。有研究顯示，他汀類藥物可能增加胰島素抵抗、空腹血糖（FPG）水平和糖化血紅蛋白（HbA1c），進(jìn)而增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。也有研究表明，匹伐他汀對糖代謝的影響優(yōu)于其他他汀類藥物[7]，但臨床證據(jù)有限。鑒于此，本研究對比了匹伐他汀與阿托伐他汀在AMI伴血糖代謝異?；颊咧械慕抵Чc對糖代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性、多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照臨床研究，依托中國急性心肌梗死注冊研究于2016年4月至2020年6月入組全國7家中心554例AMI患者，并通過中央隨機(jī)分配系統(tǒng)以1:1比例隨機(jī)分配至匹伐他汀組（4 mg/d，睡前口服；n=279）或阿托伐他汀組（20 mg/d，睡前口服；n=275）。本研究通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（項(xiàng)目編號：2015-685），所有患者均簽署知情同意書。

入選標(biāo)準(zhǔn)：18～75歲確診AMI的患者，且存在糖代謝異常（包括糖尿病和糖尿病前期）。診斷AMI按照全球統(tǒng)一定義[8]。依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》 診斷糖代謝異常[9]。既往無明確糖尿病病史的患者入院1周后行口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）明確是否為糖尿病或糖耐量異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確的慢性肝病史，或肝功能異常[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞1.5×正常上限（ULN），或如果協(xié)作醫(yī)院不能檢測ALT，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）＞1.5×ULN]；有活動(dòng)性炎性肌病的證據(jù)（如皮肌炎、多發(fā)性肌炎），或肌酸激酶（CK）＞3×ULN；對他汀類藥物過敏或因服用他汀類藥物發(fā)生過嚴(yán)重不良反應(yīng)（包括肌溶解）；合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；預(yù)期壽命不超過半年；1個(gè)月內(nèi)曾參加其他藥物臨床試驗(yàn)，或已知對臨床隨訪或研究藥物依從性差；研究者認(rèn)為不適合參與的患者。

根據(jù)既往病史、入院基線FPG及入院1周后OGTT 2 h血糖結(jié)果，同時(shí)排除隨訪6個(gè)月時(shí)失訪患者（匹伐他汀組9例，阿托伐他汀組6例），最終匹伐他汀組和阿托伐他汀組分別納入209例和203例糖代謝異?；颊?。

1.2 研究隨訪與終點(diǎn)指標(biāo)

隨訪評估均在醫(yī)院門診進(jìn)行。在入院、隨訪1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)方法檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、FPG和HbA1c。

主要指標(biāo)：隨訪6個(gè)月時(shí)匹伐他汀組與阿托伐他汀組LDL-C以及HbA1c的變化。次要指標(biāo)：不同糖代謝異?；颊咧饕笜?biāo)組分。

安全性終點(diǎn)指標(biāo)：隨訪6個(gè)月時(shí)CK升高（＞5×ULN）；肌?。∪獍Y狀伴10×ULN＜CK≤40×ULN）；橫紋肌溶解（CK＞40×ULN）；肝臟轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高（ALT＞3×ULN）。

由獨(dú)立事件評估委員會(huì)評估主要不良心血管事件（MACE）和任何其他不良事件，其中MACE包括死亡、腦卒中和再次心肌梗死。委員會(huì)成員不知曉研究分組情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（P25，P75）表示，分類變量用百分比表示。使用正態(tài)分布值的獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和非正態(tài)分布變量的Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類變量以絕對頻率或相對頻率表示，并使用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。隨訪前后血脂、FPG和HbA1c的比較采用配對t檢驗(yàn)。匹伐他汀相對于阿托伐他汀降低LDL-C和TC的變化值，采用非劣效性檢驗(yàn)進(jìn)行評估，有臨床意義的非劣效界值設(shè)為6%，檢驗(yàn)的顯著性水平取雙側(cè)5%。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線與隨訪時(shí)血脂、血糖水平的比較（表1）

表1 兩組患者基線與隨訪時(shí)血脂、血糖水平的比較（±s）

表1 兩組患者基線與隨訪時(shí)血脂、血糖水平的比較（±s）

項(xiàng)目匹伐他汀組 (n=209)阿托伐他汀組 (n=203)P值基線年齡 (歲)60.3±9.959.8±10.40.611男性[例 (%)]153 (73.2)146 (71.9)0.770體重指數(shù) (kg/m2)25.7±3.425.8±3.40.978吸煙[例 (%)]111 (53.0)89 (43.8)0.283既往病史[例 (%)]高血壓132 (63.3)137 (67.5)0.480高脂血癥42 (20.1)55 (27.2)0.181心絞痛50 (24.1)48 (23.8)0.629心肌梗死10 (5.0)18 (8.8)0.319血運(yùn)重建 (PCI/CABG)11 (5.2)16 (8.0)0.367腦卒中28 (13.5)19 (9.4)0.318慢性腎功能不全2 (0.8)0 (0)0.338收縮壓 (mmHg)132.0±23.0131.6±21.90.872心率 (次/min)75.8±15.878.2±16.70.199空腹血糖 (mmol/L)9.4±4.08.8±3.80.173 HbA1c (%)7.2±1.67.0±1.70.196 OGTT 2 h血糖 (mmol/L)*9.4 (7.9，11.6)10.2 (8.5，12.8)0.067總膽固醇 (mmol/L)4.4±1.14.7±1.20.014 LDL-C (mmol/L)2.7±0.82.9±1.00.021高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L)1.1±0.31.1±0.30.719甘油三酯 (mmol/L)*1.4 (1.0，2.3)1.6 (1.1，2.4)0.141 ALT (U/L)*30.5 (20.0，54.0)31.9 (20.0，47.5)0.958 AST (U/L)*45.0 (22.0，113.0)52.0 (26.0，136.1)0.456血肌酐 (μmol/L)*64.9 (54.4，79.0)65.1 (55.8，76.6)0.929 eGFR[ml/ (min·1.73 m2)]102.6±29.4104.4±34.00.603

（續(xù)表1）

表1 兩組患者基線與隨訪時(shí)血脂、血糖水平的比較（±s）

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；OGTT：口服葡萄糖耐量試驗(yàn)；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；eGFR：估算腎小球?yàn)V過率；CK-MB：肌酸激酶同工酶；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；DPP4i：二肽基肽酶-4抑制劑；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HbA1c：糖化血紅蛋白。*：以中位數(shù)（P25，P75）表示。與基線時(shí)比較△P＜0.05；與隨訪1個(gè)月時(shí)比較#P＜0.05?！簽榉橇有詸z驗(yàn)，非劣效界值為6%。1 mmHg=0.133 kPa。

項(xiàng)目匹伐他汀組 (n=209)阿托伐他汀組 (n=203)P值肌酸激酶 (U/L)*236.0 (85.0，939.0)373.0 (113.0，1 362.0)0.299總膽紅素 (μmol/L)*12.3 (9.0，17.1)12.2 (8.5，17.7)0.738直接膽紅素 (μmol/L)* 3.2 (2.3，4.6)3.2 (2.1，5.5)0.836 CK-MB (U/L)*29.5 (13.8，102.5)32.0 (13.5，114.5)0.955血紅蛋白 (g/L)137.4±16.2139.5±16.60.238 Killip心功能分級≥Ⅱ級[例 (%)]31 (14.8)36 (17.7)0.610急診再灌注治療[例 (%)]140 (67.0)137 (67.5)0.914 PCI130 (92.9)132 (96.4)0.199溶栓16 (11.4)11 (8.0)0.340住院期間藥物治療[例 (%)]阿司匹林209 (100)198 (97.7)0.073氯吡格雷/替格瑞洛209 (100)200 (98.5)0.239 β受體阻滯劑187 (89.7)182 (89.6)0.982 ACEI/ARB166 (79.6)145 (71.3)0.167降糖藥物二甲雙胍20 (9.6)31 (15.3)0.394 α葡萄糖苷酶抑制劑99 (47.4)92 (45.3)0.805磺酰脲類9 (4.3)4 (2.0)0.545 DPP4i13 (6.2)9 (4.4)0.646胰島素90 (43.1)85 (41.9)0.886隨訪1個(gè)月時(shí)總膽固醇 (mmol/L)3.8±1.0△3.7±0.8△0.248 LDL-C (mmol/L)2.2±0.9△2.0±0.6△0.085與基線相比的LDL-C變化值 (mmol/L)-0.5±0.7-0.8±0.80.003高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L)1.1±0.21.1±0.20.587甘油三酯 (mmol/L)*1.7 (1.1,2.1)1.5 (1.1,2.0)△0.320空腹血糖 (mmol/L)7.7±3.4△7.5±3.0△0.670 HbA1c (%)7.2±1.26.9±1.00.326與基線相比的HbA1c變化值 (%)-0.3±0.9-0.1±1.60.583隨訪6個(gè)月時(shí)總膽固醇 (mmol/L)3.9±0.9△3.8±0.9△0.224 LDL-C (mmol/L)2.1±0.7△2.0±0.7△0.230與基線相比的LDL-C變化值 (mmol/L)-0.6±0.8-0.9±1.00.082▲高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L)1.1±0.21.1±0.20.234甘油三酯 (mmol/L)*1.5 (1.1,2.2)1.4 (1.1,1.9)△0.097空腹血糖 (mmol/L)7.0±2.0△#6.7±1.9△#0.330 HbA1c (%)6.7±1.2△6.8±1.20.668與基線相比的HbA1c變化值 (%)-0.6±1.5-0.3±1.10.090

基線時(shí)，除阿托伐他汀組TC和LDL-C水平高于匹伐他汀組外，其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。隨訪1個(gè)月時(shí)，兩組的TC、LDL-C水平均較基線明顯降低（P均＜0.05）；兩組相比，阿托伐他汀組降低LDL-C的變化值更大（P=0.003）。隨訪6個(gè)月時(shí)，兩組TC、LDL-C水平較基線時(shí)仍較低（P均＜0.05），組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；隨訪1個(gè)月與6個(gè)月時(shí)，與基線時(shí)TG水平相比，阿托伐他汀組TG水平均降低（P均＜0.05），但匹伐他汀組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

就血糖水平而言，與基線和隨訪1個(gè)月時(shí)比較，隨訪6個(gè)月時(shí)兩組FPG水平均顯著降低（P均＜0.05）；此外僅匹伐他汀組HbA1c較基線時(shí)明顯降低，不過組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.668）。

2.2 不同糖代謝異常亞組基線及隨訪時(shí)血脂、血糖指標(biāo)絕對變化值的比較（表2）

表2 不同亞組患者基線及隨訪時(shí)血脂、血糖指標(biāo)絕對降幅的比較（±s）

表2 不同亞組患者基線及隨訪時(shí)血脂、血糖指標(biāo)絕對降幅的比較（±s）

注：OGTT：口服葡萄糖耐量試驗(yàn)；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HbA1c：糖化血紅蛋白。*：以中位數(shù)（P25，P75）表示。與組內(nèi)基線時(shí)比較△P＜0.05；與組內(nèi)隨訪1個(gè)月時(shí)比較#P＜0.05。

合并糖尿病合并糖尿病前期項(xiàng)目匹伐他汀亞組(n=143)阿托伐他汀亞組(n=135)P值匹伐他汀亞組(n=66)阿托伐他汀亞組(n=68)P值基線總膽固醇 (mmol/L)4.4±1.14.7±1.20.0434.3±1.24.6±1.10.172 LDL-C (mmol/L)2.6±0.82.9±1.00.0312.7±0.82.9±1.00.347 HDL-C (mmol/L)1.1±0.31.1±0.30.6141.1±0.31.1±0.30.954甘油三酯 (mmol/L)*1.5 (1.1，2.5)1.6 (1.1，2.6)0.5881.2 (0.9，1.9)1.4 (1.1，2.2)0.038空腹血糖 (mmol/L)10.5±4.010.2±3.90.6646.0±0.66.0±0.60.711 HbA1c (%)7.8±1.67.7±1.70.5775.8±0.45.8±0.40.289 OGTT 2 h血糖 (mmol/L)12.2±5.512.7±4.10.6607.8±1.58.1±1.70.514隨訪1個(gè)月時(shí)總膽固醇 (mmol/L)3.8±0.9△3.7±0.8△0.6214.0±1.1△3.5±0.7△0.152 LDL-C (mmol/L)2.2±0.9△2.0±0.6△0.2632.3±0.9△2.0±0.5△0.161與基線相比的LDL-C變化值 (mmol/L)-0.4±0.8-0.9±0.90.003-0.7±0.6-0.7±0.50.641 HDL-C (mmol/L)1.1±0.21.1±0.20.4481.1±0.21.1±0.20.693甘油三酯 (mmol/L)*1.7 (1.1，2.1)△1.5 (1.0，2.0)△0.2921.5 (1.3，2.3)△1.5 (1.2，1.8)0.748空腹血糖 (mmol/L)8.3±3.5△8.2±3.2△0.8585.4±0.5△5.5±0.8△0.704 HbA1c (%)7.5±1.07.1±1.0△0.2525.6±0.46.1±0.5△0.110與基線相比的HbA1c變化值 (%)-0.3±0.9-0.3±1.70.9540.0±0.20.6±0.60.170隨訪6個(gè)月時(shí)總膽固醇 (mmol/L)3.9±0.9△3.8±0.9△0.3823.9±0.9△3.7±0.7△0.386 LDL-C (mmol/L)2.1±0.7△#2.0±0.8△0.5462.1±0.8△2.0±0.6△0.239與基線相比的LDL-C變化值 (mmol/L)-0.6±0.9-0.9±1.00.073-0.7±0.8-0.9±1.00.273 HDL-C (mmol/L)1.1±0.21.1±0.20.1851.1±0.21.1±0.20.871甘油三酯 (mmol/L*1.6 (1.1，2.3)1.3 (1.1，1.8)△0.0901.3 (1.0，2.0)1.5 (1.1，1.9)0.609空腹血糖 (mmol/L)7.5±2.2△#7.5±2.0△#0.9225.9±0.85.6±0.8△0.046 HbA1c (%)7.1±1.2△7.2±1.3△0.6125.8±0.75.9±0.4△0.382與基線相比的HbA1c變化值 (%)-0.8±1.6-0.5±1.30.2820.0±0.70.2±0.40.042

隨訪6個(gè)月時(shí)，合并糖尿病或糖尿病前期的各亞組，TC、LDL-C均較基線明顯下降（P均＜0.05）；而且合并糖尿病的匹伐他汀亞組的LDL-C較隨訪1個(gè)月時(shí)進(jìn)一步降低（P＜0.05）；僅合并糖尿病的阿托伐他汀亞組TG水平較基線降低明顯，余者各亞組與基線相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

隨訪6個(gè)月時(shí)，合并糖尿病的兩個(gè)亞組的FPG水平均較基線及隨訪1個(gè)月時(shí)降低，HbA1c較基線明顯降低（P均＜0.05），但組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。隨訪6個(gè)月時(shí)，合并糖尿病前期的匹伐他汀亞組的FPG、HbA1c與基線及隨訪1個(gè)月時(shí)相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），阿托伐他汀亞組 的HbA1c較基線明顯升高（P＜0.05），與匹伐他汀亞組相比，阿托伐他汀亞組HbA1c變化值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042）。

2.3 兩組患者隨訪期間安全性指標(biāo)的比較（表3）

表3 兩組患者隨訪期間安全性指標(biāo)的比較[中位數(shù)（P25，P75）]

兩組患者在隨訪期間均未發(fā)生MACE。隨訪6個(gè)月時(shí)兩組患者肝、腎功能相關(guān)指標(biāo)、膽紅素及CK同工酶部分?jǐn)?shù)據(jù)變化但均在正常范圍內(nèi)，亦未報(bào)告相關(guān)不良事件。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，對于AMI伴糖代謝異?；颊?，接受匹伐他汀或阿托伐他汀治療，降低LDL-C的效果相似，但前者對血糖影響相對更小。此外接受這兩種他汀類藥物治療的患者，肝、腎功能及MACE方面的安全性相似。

LDL-C水平與冠心病、心肌梗死患者的預(yù)后密切相關(guān)[10-12]。目前國內(nèi)外指南推薦強(qiáng)化他汀類藥物治療，以降低LDL-C的水平、改善長期預(yù)后[13]。2016年發(fā)表的《中國成人血脂異常防治指南》指出[14]，在中國人群中，安全性是使用高強(qiáng)度他汀類藥物需要關(guān)注的問題。在亞洲患者中，阿托伐他汀10 mg/d、匹伐他汀2 mg/d和瑞舒伐他汀2.5 mg/d降低LDL-C的效果相似[15]。本研究也表明，匹伐他?。? mg/d）和阿托伐他?。?0 mg/d）的降脂作用相似。

另一方面，他汀類藥物治療對于患者糖代謝的影響也受到越來越多的關(guān)注[16]。已有研究表明，血糖異常為他汀類藥物的常見不良反應(yīng)，患者可表現(xiàn)為FPG、HbA1c升高，新發(fā)糖尿病、糖尿病血糖控制惡化等[17]。一項(xiàng)對13項(xiàng)隨機(jī)研究進(jìn)行的Meta分析顯示，他汀類藥物治療與新發(fā)糖尿病的發(fā)病率顯著增加相關(guān)，增加9%的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[18]。特別是，一些報(bào)告表明阿托伐他汀可能對血糖控制產(chǎn)生不利影響，如本研究所觀察，在AMI伴糖尿病前期患者中，經(jīng)過6個(gè)月的阿托伐他汀治療后，其HbA1c水平較治療前水平絕對值增加了（0.2±0.4）%。

本研究結(jié)果顯示在AMI伴糖代謝異?；颊咧校瑑煞N他汀類藥物治療1個(gè)月、6個(gè)月時(shí)，兩組FPG和HbA1c均有下降，考慮主要是由于心肌梗死患者經(jīng)過住院治療及健康宣教后，藥物治療更加規(guī)范、隨診更加規(guī)律從而導(dǎo)致血糖控制情況更好。具體而言，兩組患者均有FPG改善可能與以下因素有關(guān)：首先，AMI患者就診時(shí)由于應(yīng)激因素，導(dǎo)致基線FPG水平較高，隨訪6個(gè)月后隨著應(yīng)激因素的消退，F(xiàn)PG水平也相應(yīng)下降；其次，患者住院治療更規(guī)范，對危險(xiǎn)因素控制更重視。此外，HbA1c反映的是患者近2～3個(gè)月的平均血糖水平，因此，應(yīng)激因素的影響很小，而匹伐他汀組在糖尿病前期人群中有更明顯的HbA1c下降，則要考慮不同他汀類藥物對糖代謝的影響有所不同。

本研究存在一定局限性：首先，樣本量相對不足，且未納入健康人群。其次，該研究的持續(xù)時(shí)間僅6個(gè)月?？紤]到糖尿病是一種慢性疾病，因此短期的治療可能無法完全反映這些藥物對血糖的長期影響。因此，需要進(jìn)行更長時(shí)間的研究以評估長期治療對血糖控制的影響。最后，血糖受多方面因素影響。如藥物間相互作用、患者的飲食和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣等生活方式因素均可能影響血糖控制。因此，需要在更廣泛和全面的環(huán)境因素下進(jìn)行深入研究。

綜上所述，本研究初步證實(shí)了匹伐他?。? mg/d）降低LDL-C的效果不劣于阿托伐他?。?0 mg/d），而在改善AMI患者的糖代謝方面可能優(yōu)于后者。但本研究僅是一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)對照研究，提供的循證證據(jù)有限，可能還需要更大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究來進(jìn)一步證實(shí)不同他汀類藥物對糖代謝的確切影響。

參加單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院，廊坊市人民醫(yī)院，新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院，秦皇島市第一醫(yī)院，河北醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院，民航總醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突