劉倩倩 王建德 孟紅 王婧金 齊紅霞 胡文文 蔡瑤瑤 王艷花

肺動脈高壓是由多種原因引起的、以肺小動脈重構(gòu)為特征，肺血管阻力（PVR）進(jìn)行性升高并最終導(dǎo)致右心衰竭而死亡的一類惡性心血管疾病[1]。肺動脈高壓的典型血?dú)馓攸c是輕至中度的低氧血癥和輕至中度的低碳酸血癥[2]。低氧血癥是肺動脈高壓常見的合并癥，原因復(fù)雜多樣，病程中晚期肺循環(huán)壓力超過體循環(huán)壓力，引起右向左分流是其中重要的原因之一。經(jīng)胸超聲心動圖是肺動脈高壓的主要篩查手段，但由于聲窗所限，常規(guī)超聲心動圖不易鑒別診斷肺動脈高壓合并低氧血癥的原因。右心聲學(xué)造影通過振蕩生理鹽水能夠起到增強(qiáng)心腔顯影的效果，而既往少見其在肺動脈高壓合并低氧血癥中應(yīng)用的相關(guān)報道。本研究探討右心聲學(xué)造影在肺動脈高壓合并低氧血癥中的診斷價值，以及在疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后評估中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性臨床研究，連續(xù)選取2018年5月至2022年10月期間在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院住院治療的肺動脈高壓合并低氧血癥的32例患者為研究對象（病例組）。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)右心導(dǎo)管檢查（同意檢查且無檢查禁忌證）確診肺動脈高壓；未吸氧基線狀態(tài)下行動脈血?dú)夥治鲈\斷低氧血癥。右心導(dǎo)管檢查按照指南操作標(biāo)準(zhǔn)，肺動脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：右心導(dǎo)管測量肺動脈平均壓（mPAP） ≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且PVR＞ 3 WU，同時肺動脈楔壓（PAWP） ≤ 15 mmHg[3]。動脈血?dú)夥治鲇诨颊呤状稳朐夯€采集，不吸氧狀態(tài)下橈動脈血?dú)?。低氧血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為動脈PaQ2＜80 mmHg，血氧飽和度＜95%[4-5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性阻塞性肺疾病急性加重期；存在已知的心內(nèi)和（或）肺內(nèi)分流；NYHA心功能分級Ⅳ級；合并嚴(yán)重肝、腎或造血系統(tǒng)疾?。粺o法完成右心導(dǎo)管和（或）右心聲學(xué)造影檢查；超聲心動圖圖像質(zhì)量差，血液動力學(xué)不穩(wěn)定。納入同期年齡、性別匹配的臨床疑診卵圓孔未閉行右心聲學(xué)造影的左、右心功能均正常的30例成人患者作為對照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡、性別與病例組匹配，X線胸片檢查、心電圖、血常規(guī)及血生化檢查結(jié)果均無異常，經(jīng)胸超聲心動圖心臟大小及結(jié)構(gòu)、瓣膜結(jié)構(gòu)與功能、左右心功能均正常，既往無高血壓、冠心病及其他心臟病史。本研究已通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：2018-1063）。

右心聲學(xué)造影檢查：采用 Philips EPIQ 7C超聲診斷儀，頻率為1.0～5.0 MHz。患者左側(cè)臥位，采用18G套管針于左側(cè)肘正中靜脈建立通路。右心聲學(xué)造影劑采用振蕩混血-生理鹽水-氣體混合液（ASb）。ASb制備方法：取用兩支10 ml注射器，其中1支抽取9 ml生理鹽水，再回抽患者的1滴血，另一支抽取1 ml空氣，通過三通開關(guān)將兩支注射器與18G套管針通路相連，在兩個注射器之間來回快速振蕩至少20次，使其充分混合，通過18G套管針靜脈通路“彈丸式”團(tuán)注[6]。

觀察切面選取胸骨旁四腔心切面及心尖四腔心切面，右心房、右心室順序顯影后，觀察靜息狀態(tài)及Valsalva動作后左心房、左心室造影劑微泡顯影時間、顯影數(shù)量及持續(xù)時間等。陽性判斷及陽性分級標(biāo)準(zhǔn)參照參考文獻(xiàn)[7-8]。

記錄右心聲學(xué)造影劑臂心時間：助手在護(hù)士“彈丸式”團(tuán)注造影劑時開始計時，右心房出現(xiàn)造影劑顯影時結(jié)束計時，即為臂心時間。病例組32例患者按照截斷值（cut-off值）分為臂心時間＜9.5 s亞組（n=18）和臂心時間≥9.5 s亞組（n=14）。

1.2 隨訪

患者出院后通過電話、門診及查閱病歷，隨訪記錄患者的病情變化、用藥情況、再住院、死亡或行肺移植的原因和具體時間，最后1次隨訪日期為2023年1月。以肺動脈高壓臨床惡化為復(fù)合終點，肺動脈高壓臨床惡化事件包括：（1）心原性死亡；（2）肺移植；（3）因肺動脈高壓病情惡化而再住院；（4）肺動脈高壓治療升級（包括增加口服靶向藥物種類或增加劑量或增加皮下或靜脈注射靶向藥物）[9]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。對資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)分布以中位數(shù)（P25，P75）表示。組間比較，若所有組內(nèi)數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布時，采用獨(dú)立樣本t檢驗；若為非正態(tài)分布時，采用非參數(shù) Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料以例(%)描述，組間比較采用Fisher 精確 χ2檢驗。相關(guān)性研究采用Pearson相關(guān)分析。ROC曲線分析確定最大AUC和cut-off值，采用Cox比例風(fēng)險回歸模型、Kaplan-Meier曲線進(jìn)行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

（1）交通管制實施：在施工前應(yīng)與相關(guān)公路部門制定相關(guān)的交通管制手續(xù)，以確定交通管制的方案、時間與形式。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

本研究共入選32例經(jīng)右心導(dǎo)管檢查和動脈血?dú)夥治龉餐_診的肺動脈高壓合并低氧血癥的患者，平均年齡（43.4±17.4）歲，22例（68.8%）為女性，23例（71.9%）為WHO肺動脈高壓功能分級Ⅲ～Ⅳ級。特發(fā)性肺動脈高壓12例（37.5%），先天性心臟病術(shù)后合并肺動脈高壓9例（28.1%），結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動脈高壓1例（3.1%），慢性肺病相關(guān)肺動脈高壓4例（12.5%），門靜脈高壓相關(guān)肺動脈高壓4例（12.5%），慢性血栓栓塞性肺動脈高壓1例（3.1%），遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥相關(guān)肺動脈高壓1例（3.1%）。入選的32例（100%）患者均完成隨訪，中位隨訪時間16.4（8.8，25.4）個月，最終17例（53.1%）患者發(fā)生肺動脈高壓臨床惡化事件，其中1例（3.1%）患者發(fā)生心原性死亡、5例（15.6%）患者因肺動脈高壓惡化再住院、11 例（34.4%）患者肺動脈高壓靶向治療升級。與對照組相比，病例組的右心聲學(xué)造影劑臂心時間顯著延長[（9.3±2.4）s vs.（4.0±1.5） s，P＜0.01]。

病例組中共有右心聲學(xué)造影陽性18例（房水平分流13例、室水平分流2例、肺動靜脈水平分流3例），陰性14例。病例組右心聲學(xué)造影陽性患者肺動脈高壓類型分布情況見表1。對照組中右心聲學(xué)造影陽性患者13例，陰性患者17例。對照組13例陽性患者中12例為卵圓孔未閉，表現(xiàn)為Ⅱ～Ⅲ級房水平分流，臨床予以行卵圓孔未閉封堵術(shù)；另外1例為肺動靜脈瘺，表現(xiàn)為肺動靜脈水平Ⅲ級分流，臨床予以行肺動靜脈瘺封堵術(shù)；17例陰性患者予以相關(guān)內(nèi)科治療。病例組中右心聲學(xué)造影陽性患者，鑒于患者存在肺動脈高壓，均未采取封閉分流的治療方法，而給予內(nèi)科治療。

表1 病例組18例右心聲學(xué)造影陽性患者肺動脈高壓類型分布情況（例）

2.2 基線狀態(tài)下Cox比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果（表2）

表2 Cox比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果

單因素Cox風(fēng)險回歸分析結(jié)果表明，6分鐘步行距離（6MWD）、mPAP、PVR和臂心時間均會影響肺動脈高壓合并低氧血癥患者肺動脈高壓臨床惡化事件發(fā)生的風(fēng)險比。單因素模型分析中P＜0.05的變量進(jìn)入多因素Cox風(fēng)險回歸模型分析，分析結(jié)果表明，6MWD、mPAP和臂心時間是肺動脈高壓臨床惡化事件發(fā)生的獨(dú)立危險預(yù)測因素。

2.3 ROC曲線分析

ROC曲線分析結(jié)果表明，右心聲學(xué)造影劑臂心時間9.5 s為cut-off值，最大AUC為0.784，95%CI為0.624～0.944，靈敏度為65%，特異度為80%，P=0.006。

2.4 Kaplan-Meier生存曲線（圖1）

圖1 Kaplan-Meier生存曲線分析顯示臂心時間＜9.5 s亞組和臂心時間≥9.5 s亞組的無事件生存率

Kaplan-Meier生存曲線顯示右心聲學(xué)造影劑臂心時間對病例組肺動脈高壓患者無事件生存率的影響。根據(jù)臂心時間cut-off值，臂心時間越長，肺動脈高壓合并低氧血癥患者臨床惡化事件發(fā)生風(fēng)險相對越高。基線狀態(tài)下，臂心時間＜9.5 s亞組的無事件生存率顯著高于臂心時間≥9.5 s亞組（log-rankP=0.012）。

2.5 右心聲學(xué)造影劑臂心時間與基線肺動脈高壓疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性分析

病例組兩亞組間患者臨床指標(biāo)比較（表3）：臂心時間≥9.5 s亞組的WHO肺動脈高壓功能分級Ⅲ～Ⅳ級患者比例（P=0.044）、NT-proBNP水平（P=0.015）和PVR（P＜0.01）均高于臂心時間＜9.5 s亞組，6MWD（P=0.004）、三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE，P=0.036）均小于臂心時間＜9.5 s亞組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 臂心時間＜9.5 s亞組和臂心時間≥9.5 s亞組患者臨床資料比較（±s）

表3 臂心時間＜9.5 s亞組和臂心時間≥9.5 s亞組患者臨床資料比較（±s）

注：NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原; 6MWD：6分鐘步行距離；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；TAPSE：三尖瓣環(huán)收縮期位移；mPAP：肺動脈平均壓；PVR：肺血管阻力。*：以中位數(shù)（P25，P75） 表示。1 mmHg=0.133 kPa。

項目臂心時間＜9.5 s亞組(n=18)臂心時間≥9.5 s亞組(n=14)P值WHO肺動脈高壓功能分級Ⅲ～Ⅳ/Ⅰ～Ⅱ(例)10/813/10.044 NT-proBNP (pg/ml)*334.0 (181.3,1 937.4)1 235.3 (931.8,3 518.8)0.015 6MWD (m)*471.5 (385.5,553.8)372.5 (50.0,431.8)0.004 LVEDD (mm)43.0±7.538.3±7.20.514右心室前后徑(mm)32.4±7.235.5±7.00.893 TAPSE (mm)15.7±3.112.7±2.30.036 mPAP (mmHg)48.7±9.763.9±13.60.205 PVR (WU)8.1±2.613.2±4.3＜0.010

Pearson相關(guān)分析顯示，右心聲學(xué)造影劑臂心時間與右心房壓（r=0.532，P=0.002）、PVR（r=0.618，P＜0.01）、mPAP（r=0.648，P＜0.01）呈中度正相關(guān)，與TAPSE（r=-0.573，P＜0.01）呈中度負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。臂心時間與右心房左右徑、右心室左右徑均呈低度相關(guān)（r=0.309，P=0.086；r=0.367，P=0.039），但與右心房與左心房左右徑比值、右心室與左心室基底段左右徑比值均呈中度相關(guān)（r=0.596，P＜0.01；r=0.624，P＜0.01），見圖2。校正年齡、性別、心率和體表面積后，上述相關(guān)性仍然存在，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 臂心時間與肺動脈高壓疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)相關(guān)性分析

3 討論

肺動脈高壓患者低氧血癥發(fā)生的原因復(fù)雜多樣，因此臨床上做出準(zhǔn)確診斷十分困難。常規(guī)經(jīng)胸超聲心動圖由于聲窗所限，仍有部分患者通過常規(guī)檢查不能得到明確診斷。右心聲學(xué)造影超聲心動圖能夠增強(qiáng)心腔顯影，可彌補(bǔ)常規(guī)經(jīng)胸超聲心動圖的不足，從而達(dá)到診斷目的。

本研究32例肺動脈高壓合并低氧血癥患者中，特發(fā)性肺動脈高壓為12例，結(jié)締組織疾病相關(guān)性肺動脈高壓1例，共占患者總數(shù)的40.6%，右心聲學(xué)造影共檢出6例（46.2%）陽性，均為卵圓孔開放；另外7例患者未發(fā)現(xiàn)分流。國外文獻(xiàn)曾報道第一大類肺動脈高壓患者中卵圓孔開放的發(fā)生率為22.9%[10]，而本研究中卵圓孔開放的發(fā)生率為46.2%，發(fā)生率顯著高于文獻(xiàn)研究，可能是由于本研究入選的患者為同時合并低氧血癥的肺動脈高壓患者，病情更重，右心壓力更高，卵圓孔開放導(dǎo)致的右向左分流對于緩解右心壓力超負(fù)荷發(fā)揮了類似“房間隔造口術(shù)”的作用。

本研究中先天性心臟病術(shù)后合并肺動脈高壓9例（28.1%），右心聲學(xué)造影檢出房水平分流4例（均為卵圓孔開放），室水平分流2例（1例肌部室間隔裂隙樣缺損+1例室水平殘余分流），無肺動靜脈水平分流。對于較小的裂隙樣肌部室間隔缺損，常規(guī)經(jīng)胸超聲心動圖診斷靈敏度較低，右心聲學(xué)造影檢查可幫助提高診斷準(zhǔn)確率。本研究中慢性肺病相關(guān)肺動脈高壓4例，其中右心聲學(xué)造影陽性1例，為肺動靜脈水平分流。文獻(xiàn)報道，健康人群于缺氧環(huán)境下，肺內(nèi)動靜脈交通支可重新開放，引起一定程度的肺內(nèi)分流[11]，而慢性肺病相關(guān)性肺動脈高壓患者由于肺通氣和肺換氣功能障礙，處于低氧狀態(tài)，同時合并肺小動脈重構(gòu)，管腔內(nèi)徑減小，肺毛細(xì)血管床減少，PVR增加，肺動脈壓力增高導(dǎo)致肺血管擴(kuò)張，從而代償性引起肺內(nèi)交通支開放，以減低PVR[12-13]。

我國肺血管病專家程顯聲教授既往研究表明，慢性血栓栓塞性肺動脈高壓血?dú)飧淖兊幕A(chǔ)是低氧血癥，其發(fā)生機(jī)制主要是通氣／血流比失衡引起的肺內(nèi)分流和低心排血量導(dǎo)致的混合靜脈PaQ2下降，此外肺動脈高壓持續(xù)進(jìn)展所導(dǎo)致的右向左分流也是其中一個原因。由于低氧刺激呼吸中樞，引起代償性過度通氣，導(dǎo)致PaCO2下降、低碳酸血癥和呼吸性堿中毒[14]。本研究中慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者1例，PaO2為64.2 mmHg，PaCO2為32.2 mmHg，血氧飽和度為92.5%，均低于正常值，pH值為7.416（參考值7.350～7.450）。該患者右心聲學(xué)造影為陽性，Ⅲ級，出現(xiàn)了卵圓孔開放。

肺血管平滑肌細(xì)胞上存在肺血管平滑肌內(nèi)皮素A 型受體（ETR-A）與內(nèi)皮素 B 型受體（ETR-B），它們與內(nèi)皮素-1（ET-1）結(jié)合分別起到血管收縮和血管舒張的作用，兩者的動態(tài)平衡維持正常肺血管的張力。肝硬化時，血液中 ET-1 水平增加，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞上 ETR-B 上調(diào)，而 ETR-A 并不增加，導(dǎo)致ET-1與ETR-B結(jié)合增加，產(chǎn)生的一氧化氮增加，引起肺毛細(xì)血管過度擴(kuò)張，導(dǎo)致肺彌散功能障礙，肺內(nèi)動靜脈分流，造成低氧血癥[15]。本研究中門靜脈高壓相關(guān)肺動脈高壓患者4例，右心聲學(xué)造影檢出1例房水平分流，2例肺動靜脈水平分流。

肺動脈高壓患者肺小動脈內(nèi)皮細(xì)胞和中層平滑肌細(xì)胞增殖，管腔狹窄，右心室后負(fù)荷增加，疾病中晚期小氣道阻力增加，同時由于肺換氣功能障礙，紅細(xì)胞壓積增高，引起血液黏稠度增加，因此右心聲學(xué)造影劑臂心時間延長。本研究結(jié)果顯示，病例組與對照組相比，臂心時間顯著延長[（9.3±2.4）s vs.（4.0±1.5） s，P＜0.01]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。我國學(xué)者早在1988年研究指出肺原性心臟病組和慢性肺氣腫組患者臂心時間均大于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[16]。

本研究將右心聲學(xué)造影檢查的參數(shù)臂心時間與肺動脈高壓患者疾病嚴(yán)重程度和右心功能參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。本研究結(jié)果表明臂心時間與右心房壓 （r=0.532,P=0.002）、PVR（r=0.618，P＜0.01）、mPAP（r=0.648，P＜0.01）、右心房與左心房左右徑比值（r=0.596，P＜0.01）和右心室與左心室基底段左右徑比值（r=0.624，P＜0.01）呈中度正相關(guān)，與TAPSE（r=-0.573,P＜0.01）呈中度負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。PVR與mPAP均代表右心室后負(fù)荷，與右心房壓共同影響腔靜脈血液回流速度，進(jìn)而間接影響右心聲學(xué)造影劑到達(dá)右心房的速度，影響臂心時間。超聲心動圖測得的TAPSE代表右心室收縮功能，右心室收縮功能越低，臂心時間越長。與臂心時間＜9.5 s亞組相比，臂心時間≥9.5 s亞組臨床指標(biāo)顯示病情更重。在無事件生存的預(yù)測方面，本研究表明右心聲學(xué)造影劑臂心時間越長，肺動脈高壓合并低氧血癥患者臨床惡化發(fā)生風(fēng)險相對越高。

本研究不足之處：本研究為單中心回顧性研究，有一定的局限性，在后續(xù)研究中，將增加前瞻性設(shè)計，進(jìn)一步闡述右心聲學(xué)造影在肺動脈高壓合并低氧血癥患者中的作用；由于肺動脈高壓合并低氧血癥的發(fā)病率并不高，所以納入樣本量相對小，因素與結(jié)局之間的關(guān)系判定效能可能有所降低。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突