秦 濤 許紅梅

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒童感染免疫重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶 400014）

侵襲性真菌病是指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長(zhǎng)繁殖導(dǎo)致組織損害、器官功能障礙和炎癥反應(yīng)的病理生理過(guò)程。最常見(jiàn)為肺部真菌感染。侵襲性肺部真菌病是造成免疫功能缺陷兒童死亡的主要原因。該病臨床表現(xiàn)常不典型，且病情重，預(yù)后差。

1 兒童侵襲性肺部真菌病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制

巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）等作為經(jīng)典天然免疫細(xì)胞在真菌感染時(shí)首先防御真菌侵襲，此外還將真菌抗原呈遞至T 細(xì)胞，誘導(dǎo)獲得性免疫反應(yīng)。天然免疫細(xì)胞在識(shí)別真菌病原體后，通過(guò)細(xì)胞表面上的特異性模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)，進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[1]。

在肺部真菌感染中，樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等多種天然免疫細(xì)胞發(fā)揮著重要作用。樹(shù)突狀細(xì)胞作為經(jīng)典的天然免疫細(xì)胞，其細(xì)胞表面的C 型凝集素受體 Dectin-1 可識(shí)別煙曲霉并啟動(dòng)免疫反應(yīng)，而曲真菌抗原也可誘導(dǎo)DC 細(xì)胞成熟并刺激促炎細(xì)胞因子和趨化因子釋放，誘導(dǎo)T 細(xì)胞增殖、分泌γ-干擾素（IFN-γ），并增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的氧化爆發(fā)作用[2]。巨噬細(xì)胞能在煙曲霉感染早期階段清除分生孢子[3]，巨噬細(xì)胞的C 型凝集素受體（MelLec）可通過(guò)識(shí)別煙曲霉分生孢子中的二羥基萘（dihydroxynaphthalene，DHN）黑色素單位將其清除。已有動(dòng)物模型證實(shí)在煙曲霉感染時(shí)，MelLec 對(duì)宿主有保護(hù)作用。且發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)MelLec變異的造血干細(xì)胞移植受者更易感染煙曲霉[4]。肺泡巨噬細(xì)胞高表達(dá)Toll樣受體（TLR）[5]，TLR2或TLR4功能缺陷的小鼠模型對(duì)曲真菌較WT 小鼠更易感[6]。真菌感染時(shí)，中性粒細(xì)胞可快速啟動(dòng)，并迅速到達(dá)炎癥部位，清除病原體。煙曲霉感染的早期階段，中性粒細(xì)胞可通過(guò)吞噬作用清除分生孢子，同時(shí)產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子趨化激活其他免疫細(xì)胞[7]。在煙曲霉感染中，中性粒細(xì)胞還可以調(diào)控IL-17、IL-17A與IL-17RC，并激活I(lǐng)L-17信號(hào)通路相關(guān)分子[8]。

有研究顯示肺泡巨噬細(xì)胞可早期識(shí)別新生隱球菌感染[9]，其細(xì)胞表面的PRR 可識(shí)別新生隱球菌，并通過(guò)吞噬病原體介導(dǎo)初始免疫反應(yīng)[10]。該過(guò)程有相應(yīng)抗體、補(bǔ)體、受體SCARF 1 和CD 36 等協(xié)同清除病原體[11]。肺部的巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和趨化的中性粒細(xì)胞可吞噬病原體。此外，NK 細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞也可識(shí)別并清除新生隱球菌。T 淋巴細(xì)胞參與肺部新生隱球菌感染的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，尤其是分泌IFN-γ 的Th 1 亞群細(xì)胞，在首次感染新生隱球菌后，Th 1 淋巴細(xì)胞在呼吸道中迅速產(chǎn)生炎癥反應(yīng)并形成免疫記憶，在二次真菌感染時(shí)快速免疫應(yīng)答。

2 兒童侵襲性肺部真菌病的臨床特點(diǎn)

2.1 侵襲性肺曲霉菌病

侵襲性肺曲霉菌病常見(jiàn)于免疫功能低下的患兒，如血液系統(tǒng)惡性腫瘤、再生障礙性貧血、接受糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制治療的患者。免疫功能正常的患兒在吸入大量曲霉菌孢子、暴露于低水平的曲霉菌環(huán)境、或罹患慢性肺部疾病等情況下也會(huì)增加患兒對(duì)曲霉菌的易感性[12-13]。急性侵襲性肺曲霉病的CT 表現(xiàn)有雙側(cè)彌漫性粟粒性病變、單側(cè)肺葉空洞、結(jié)節(jié)并伴有周?chē)ゲＡА皶炚鳌焙汀翱諝庑略抡鳌盵14]。亞急性侵襲性肺曲霉菌病常在4～12 周內(nèi)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)?？稍诨颊吆粑婪置谖镏蟹蛛x出曲霉屬，還可在支氣管鏡灌洗液中檢測(cè)到半乳甘露聚糖和曲霉菌IgG 抗體，超過(guò)90%的空洞性疾病患兒可檢測(cè)到曲霉菌IgG[15]。慢性肺曲霉菌病多發(fā)生在長(zhǎng)期罹患肺部疾病的患者，且容易并發(fā)細(xì)菌感染（如反復(fù)感染肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌等）。

侵襲性肺曲霉菌感染首選抗真菌藥物為伏立康唑。部分復(fù)雜病例如出現(xiàn)咯血或耐藥時(shí)，可能需要切除病灶并進(jìn)行藥物治療。在長(zhǎng)期治療中，血藥濃度不足、患者依從性差或反復(fù)感染等均可能誘發(fā)耐藥。

曲霉菌性氣管支氣管炎是侵襲性肺曲霉菌病的一種，感染局限于氣道的淺表黏膜層，為呼吸道的慢性淺表感染，主要發(fā)生于免疫功能正常的患兒。該病表現(xiàn)有慢性咳嗽，伴呼吸道分泌物增多、呼吸困難等?？赡艹霈F(xiàn)氣管潰瘍、支氣管擴(kuò)張以及氣管內(nèi)阻塞性黏液栓。該病同樣可從患兒呼吸道標(biāo)本中分離出曲霉屬，并在灌洗液中檢測(cè)到半乳甘露聚糖和曲霉菌IgG抗體。該病需進(jìn)行積極的抗真菌治療，可選用伏立康唑或是兩性霉素B。但全身性的抗真菌治療可能對(duì)支氣管黏液栓效果欠佳。因此，針對(duì)全身性抗真菌治療效果欠佳的患者，可考慮將吸入療法（如兩性霉素）作為輔助治療。

真菌過(guò)敏性哮喘主要是患者吸入或食入真菌變應(yīng)原后引起氣道高反應(yīng)性，可出現(xiàn)廣泛的呼吸道堵塞綜合征。許多哮喘患兒對(duì)包括曲霉屬在內(nèi)的多種真菌敏感。真菌性哮喘具有較多的臨床表型[16]，其中包括過(guò)敏性支氣管肺曲霉菌?。╝llergic broncho pulmonary aspergillosis，ABPA）。常表現(xiàn)為哮喘控制不佳，出現(xiàn)咳嗽，常伴有咳痰，發(fā)熱和體重下降。ABPA患者血清總IgE水平及煙曲霉特異性IgE抗體水平均顯著升高，且有報(bào)道稱(chēng)總IgE 1 204 IU/L和曲霉特異性IgE 0.49 KAU/L對(duì)于兒童ABPA患者具有診斷價(jià)值[17]。影像學(xué)上，ABPA 患兒通?？梢?jiàn)累及肺部中葉或上葉?？梢?jiàn)肺部黏液嵌塞，支氣管痙攣以及由于黏液堵塞中央支氣管引起的假性肺門(mén)淋巴結(jié)腫大[18]。治療上包括吸入或口服糖皮質(zhì)激素，針對(duì)分泌物過(guò)多造成氣管堵塞的患兒可利用纖維支氣管鏡介入清除黏液栓或痰栓，控制局部炎癥。對(duì)于糖皮質(zhì)激素依賴(lài)或無(wú)效者可嘗試抗霉菌藥物治療。

2.2 侵襲性肺念珠菌病

侵襲性肺念珠菌病在肺部真菌感染中常見(jiàn)。念珠菌屬是呼吸道的常見(jiàn)寄居菌群。當(dāng)罹患嚴(yán)重的慢性疾病、長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等，念珠菌可侵入支氣管或肺部引起相應(yīng)的疾病，可出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳白色黏液膠凍樣痰或膿液痰，甚至出現(xiàn)咯血、呼吸困難等。慢性念珠菌肺炎病例可表現(xiàn)為彌漫性纖維化和肺氣腫。肺念珠菌病影像學(xué)表現(xiàn)最常見(jiàn)的是肺部多發(fā)結(jié)節(jié)或彌漫性微小結(jié)節(jié)。侵襲性肺念珠菌病的嬰兒患者影像學(xué)表現(xiàn)與年齡較大的兒童和成人不同。有報(bào)道對(duì)侵襲性肺念珠菌病的嬰兒的尸檢記錄進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肺念珠菌病的病理學(xué)特征有3類(lèi)：栓塞型（動(dòng)脈侵襲性病變）、播散型（毛細(xì)血管侵襲性病變）和支氣管肺型（氣腔侵襲性病變）[19]。氟康唑、棘白菌素類(lèi)及兩性霉素B 均可用于治療侵襲性肺念珠菌病。對(duì)并發(fā)菌血癥，病情嚴(yán)重者首選棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物，如上述藥物出現(xiàn)不耐受或耐藥者可考慮兩性霉素B。

2.3 侵襲性肺隱球菌病

肺隱球菌病較為少見(jiàn)，常見(jiàn)于免疫功能低下者。隱球菌常經(jīng)呼吸道侵入人體，在肺組織內(nèi)形成局限性或廣泛性肉芽腫，引起肺門(mén)淋巴結(jié)腫大，胸膜處可形成實(shí)性或空洞結(jié)節(jié)。肺部隱球菌感染初期，多數(shù)患兒可無(wú)臨床表現(xiàn)；少數(shù)可出現(xiàn)低熱、輕咳，咳黏液痰[20-21]。在免疫功能?chē)?yán)重受損的患兒中可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征。隱球菌感染患兒的呼吸道分泌物培養(yǎng)常為陰性，肺泡灌洗液及血清可檢測(cè)到隱球菌莢膜抗原，累及胸膜時(shí)在胸腔積液中可檢測(cè)到抗原同樣在累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦脊液中也可檢測(cè)到抗原。對(duì)有隱球菌感染臨床癥狀較輕者，可采用口服氟康唑或伊曲康唑治療。

2.4 肺組織胞漿菌病

肺組織胞漿菌病是由莢膜組織胞漿菌引起的一種通過(guò)呼吸道傳播的肺真菌病[22]。組織胞漿菌感染最常見(jiàn)于北美地區(qū)[23]，免疫低下人群尤其是T 細(xì)胞免疫功能缺陷患兒容易感染此真菌，兒童人群以無(wú)癥狀或輕癥感染為主。肺組織胞漿菌病的影像學(xué)表現(xiàn)與結(jié)核病相似，表現(xiàn)為肺門(mén)或縱隔淋巴結(jié)腫大和肺葉浸潤(rùn)。如出現(xiàn)縱隔肉芽腫、縱隔纖維化和心包炎則提示組織胞漿菌病已進(jìn)展到晚期。上述表現(xiàn)均提示機(jī)體對(duì)組織胞漿菌感染產(chǎn)生了免疫應(yīng)答，而免疫功能低下的患兒可能無(wú)法對(duì)該菌感染產(chǎn)生免疫應(yīng)答，據(jù)報(bào)道多達(dá)40%～50%的免疫功能低下的組織胞漿菌病患者胸部影像學(xué)無(wú)異常[24]。而慢性空洞性肺組織胞漿菌病并不常見(jiàn)，其胸片往往提示逐漸擴(kuò)大的氣腔，并進(jìn)展為局部纖維化。超過(guò)90%的患者的呼吸道樣本可檢測(cè)到H 莢膜，血清中可檢測(cè)到IgG 抗體[25]。該病建議長(zhǎng)期使用伊曲康唑治療。

2.5 肺球孢子菌病

肺球孢子菌病是由粗球孢子菌引起的肺部真菌病。其主要危險(xiǎn)因素是人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、腫瘤、化療和風(fēng)濕性疾病等。原發(fā)感染癥狀通常表現(xiàn)為流感樣癥狀，包括發(fā)熱、胸痛、咳嗽、體重減輕、呼吸急促、進(jìn)行性呼吸窘迫和呼吸暫停等癥狀，有時(shí)伴有結(jié)節(jié)性紅斑或多形性紅斑。嬰幼兒感染肺球孢子菌時(shí)臨床表現(xiàn)不典型，可能僅表現(xiàn)為食欲下降、呼吸急促和發(fā)紺等。AIDS患者起病隱匿，通常在數(shù)周后出現(xiàn)二次感染時(shí)癥狀才較為明顯。肺部影像學(xué)可能出現(xiàn)肺段或肺葉散在結(jié)節(jié)或?qū)嵶僛26]。大約90%的患者在患病2周內(nèi)可檢測(cè)到球孢子菌IgM抗體。原發(fā)性球孢子菌病可逐漸演變?yōu)槁赃M(jìn)展性肺部疾病，并播散至腦膜、皮膚、骨骼或淋巴結(jié)。慢性肺球孢子菌病患者可出現(xiàn)反復(fù)咳嗽。低熱、厭食和體重減輕等癥狀，部分患者還有咯血表現(xiàn)。X線常表現(xiàn)為肺段或肺葉的浸潤(rùn)陰影、多發(fā)性空洞和纖維結(jié)節(jié)病灶，少數(shù)可為大空洞。與肺組織胞漿菌不同的是，該病影像學(xué)結(jié)節(jié)主要為薄壁，周?chē)鸁o(wú)明顯炎癥浸潤(rùn)，結(jié)節(jié)通常無(wú)鈣化。原發(fā)性球孢子菌病常使用伊曲康唑或氟康唑治療，可縮短該病持續(xù)時(shí)間。而慢性空洞性肺球孢子菌病則需要長(zhǎng)期抗真菌治療[27]。由于該病表現(xiàn)不典型，非HIV 感染患者常出現(xiàn)漏診或誤診，其治療結(jié)果反而比HIV陽(yáng)性患者更差[28]。

3 結(jié)語(yǔ)

兒童侵襲性肺部真菌感染是兒科醫(yī)務(wù)人員面臨的一項(xiàng)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。兒童侵襲性肺部真菌在感染早期時(shí)臨床癥狀及體征均不明顯，容易出現(xiàn)漏診誤診，我們需加強(qiáng)對(duì)兒童侵襲性肺部真菌感染的認(rèn)知水平，做到盡早識(shí)別并進(jìn)行安全有效的抗真菌治療，從而降低病死率，改善侵襲性肺部真菌病患兒的預(yù)后。