王燕飛 談林華

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院外科重癥監(jiān)護(hù)室（浙江杭州 310052）

膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）常見(jiàn)的嚴(yán)重疾病之一，據(jù)推測(cè)，全球每年大約有300 萬(wàn)例新生兒膿毒癥病例及120 萬(wàn)例兒童膿毒癥病例。膿毒癥引起的宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)所致的危及生命的器官功能障礙，是ICU 住院患兒死亡的主要原因之一，嚴(yán)重膿毒癥病死率高達(dá)9%～20%。目前，膿毒癥治療主要以抗生素、液體復(fù)蘇及臟器功能保護(hù)等治療為主，嚴(yán)重者涉及激素以及血管活性類藥物的應(yīng)用。但抗生素和激素的大規(guī)模應(yīng)用帶來(lái)了后續(xù)一系列問(wèn)題，如病原菌耐藥、藥物過(guò)敏及毒性反應(yīng)等。近年來(lái)，隨著基因及代謝組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，逐漸發(fā)現(xiàn)腸道菌群與兒童膿毒癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究證實(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)疾病狀態(tài)下的腸道菌群對(duì)治療膿毒癥有益[1-2]。且腸道菌群的研究樣本為新鮮糞便，樣本采集方式無(wú)創(chuàng)且檢測(cè)速度較病原菌培養(yǎng)模式快，具有切實(shí)的臨床可行性。

1 膿毒癥兒童的腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象

與健康兒童相比，膿毒癥患兒存在顯著的腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象。菌群失調(diào)主要表現(xiàn)在菌群的組成和功能相比健康宿主的菌群狀態(tài)有明顯的差異，大致可分為以下4 種類型：①維持機(jī)體健康的重要菌群（如厚壁菌門和擬桿菌門）的缺失；②腸道菌群多樣性的喪失；③菌群生態(tài)功能的轉(zhuǎn)變；④病原體（如變形菌門）的大量繁殖。在膿毒癥患兒中，上述菌群失調(diào)的類型可重疊[3]。研究證實(shí)腸道菌群失調(diào)主要通過(guò)改變宿主體內(nèi)代謝產(chǎn)物以及啟動(dòng)炎癥性免疫應(yīng)答的機(jī)制增加膿毒癥的易感性，推動(dòng)病程的進(jìn)展及多臟器功能的損害[4]。臨床上膿毒癥患者的腸道微生物分型即腸型主要分為兩種：一種為膿毒癥休克患者表現(xiàn)出的ICU E1型（擬桿菌和腸桿菌科主導(dǎo)），另一種為無(wú)休克膿毒癥患者表現(xiàn)出的ICU E2型（腸球菌主導(dǎo)）。兩種膿毒癥腸型的鑒定不隨遺傳性狀和外部應(yīng)激源等因素的不同而發(fā)生變化，且與臨床檢驗(yàn)指標(biāo)（如血清乳酸水平）和病死率密切相關(guān)[5]。因此，腸型的鑒定在臨床上可作為疾病易感性、疾病進(jìn)展變化的生物標(biāo)志物，更精準(zhǔn)的指導(dǎo)治療。

2 健康菌群對(duì)膿毒癥的保護(hù)作用

膿毒癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要涉及免疫紊亂、線粒體損傷、凝血障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌異常、炎癥失調(diào)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及自噬等多個(gè)方面，腸道菌群參與其中[6]。健康的腸道菌群可通過(guò)多種機(jī)制潛在保護(hù)宿主，包括：①促進(jìn)兒童免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟，增強(qiáng)宿主對(duì)病原菌的抵抗力；②調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的平衡，提高宿主抗炎反應(yīng)能力；③通過(guò)生態(tài)位、營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)以及產(chǎn)生毒力因子，抑制外源病原菌定植；④產(chǎn)生有益代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸等），調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并改善多臟器功能損害；⑤改變腸道微環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體腸道屏障功能，防止細(xì)菌易位；⑥調(diào)控細(xì)胞表觀遺傳的方式（如指導(dǎo)DNA 甲基化模式及組蛋白修飾等），協(xié)調(diào)患者炎癥反應(yīng)[7-9]。兒童在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，其腸道菌群具有高度可塑性，易受到環(huán)境因素的影響，直至3歲左右達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，兒童期間腸道菌群的多樣化對(duì)成年建立穩(wěn)定的腸道微生態(tài)系統(tǒng)及疾病的預(yù)防和進(jìn)展至關(guān)重要。腸道菌群的不穩(wěn)定期也是膿毒癥發(fā)生的高峰期，膿毒癥的病理生理狀態(tài)以及抗生素和糖皮質(zhì)激素類藥物的暴露等，極易導(dǎo)致宿主腸道菌群失調(diào)。失調(diào)的腸道菌群可通過(guò)促進(jìn)病原菌的擴(kuò)增、啟動(dòng)免疫系統(tǒng)的促炎反應(yīng)、減少有益代謝產(chǎn)物的生產(chǎn)以及惡化臟器形態(tài)及功能等病理過(guò)程加重疾病，增加宿主負(fù)擔(dān)[4]。

3 基于腸道菌群改善膿毒癥的療法

現(xiàn)有的研究表明，基于腸道菌群已被證明可作為獨(dú)立的因素改變膿毒癥的免疫表型及病死率[10]。因此，通過(guò)有針對(duì)性的干預(yù)以盡早恢復(fù)腸道菌群生態(tài)平衡對(duì)于膿毒癥的治療具有重要的意義。

3.1 益生菌和后生元

益生菌是活的微生物，足量攝入可給宿主健康帶來(lái)益處。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，益生菌顯示出對(duì)膿毒癥的病死率、腸道損傷及菌群失調(diào)具有顯著的益處[11]。在臨床研究中，益生菌可有效的減少早產(chǎn)及低出生體重新生兒感染、膿毒癥和死亡等不良結(jié)局的發(fā)生[12]。益生菌的作用機(jī)制包括誘導(dǎo)殖民抵抗以抑制病原體的侵襲、調(diào)節(jié)菌群多樣性及代謝功能、保護(hù)生理應(yīng)激、結(jié)腸細(xì)胞的凋亡減少和增殖增加、改善腸道上皮的屏障功能、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)、炎癥細(xì)胞因子以及結(jié)腸TLR 2/TLR 4和MyD88的表達(dá)減少、IgA等抗炎性物質(zhì)的分泌等[13]。但由于益生菌的純度欠缺、個(gè)體差異等原因，其可能帶來(lái)治療效果欠佳、耐藥菌定植及菌血癥等不良的結(jié)果[14]。因而對(duì)于兒童，更需要安全有效的進(jìn)行評(píng)估以及精確的益生菌療法。未來(lái)結(jié)合基因改造和針對(duì)菌株功能的研究，開(kāi)發(fā)有益的下一代益生菌，有望產(chǎn)生最大的有利影響并降低不良反應(yīng)。

近幾年，后生元也得到了越來(lái)越多的關(guān)注，國(guó)際益生菌和益生元科學(xué)協(xié)會(huì)（ISAPP）將能為宿主帶來(lái)益處的無(wú)生命微生物和微生物成分的制劑定義為后生元。后生元按其成分可分為兩類：一類為菌體成分，包括脂壁酸、細(xì)胞外多糖等；另一類為菌群代謝產(chǎn)物，包括維生素、脂質(zhì)等，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗氧化活性的作用。后生元可能通過(guò)調(diào)節(jié)常駐微生物群、增強(qiáng)上皮屏障功能、調(diào)節(jié)局部和全身免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)全身代謝反應(yīng)以及通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行全身信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等機(jī)制發(fā)揮作用[15]。近年來(lái)的研究結(jié)果表明，后生元是預(yù)防或治療兒童感染性疾病的可行性策略，且后生元無(wú)生物活性，更易保存，為膿毒癥提供了一個(gè)具有前景的治療方案[16]。

3.2 選擇性消化道去污

選擇性消化道去污（selective digestive decontamination，SDD）是通過(guò)預(yù)先給予消化道不被吸收的抗生素，根除口咽及腸道中潛在致病菌，同時(shí)不影響腸道中厭氧菌，從而達(dá)到減少腸道菌群移位的目的。SDD是荷蘭ICU住院患者預(yù)防感染的標(biāo)準(zhǔn)措施[17]，可降低死亡率、減少感染及革蘭陰性菌的耐藥性，且不會(huì)促進(jìn)革蘭陽(yáng)性菌感染[18]。但SDD的治療效果與地區(qū)抗生素耐藥性等因素存在一定關(guān)系。在抗生素耐藥率低的地區(qū)，SDD可減少患者感染及死亡，改善預(yù)后。在抗生素耐藥性中高度流行的研究中心SDD產(chǎn)生了不同的結(jié)果，先前在歐洲多個(gè)中高水平抗生素耐藥率ICU 進(jìn)行的隨機(jī)研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，SDD未被證實(shí)與獲得性血流感染多重耐藥革蘭陰性菌的減少有關(guān)[17]。而在西班牙一項(xiàng)ICU 前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，高耐藥性環(huán)境下SDD的應(yīng)用減少了多重耐藥菌的感染、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和繼發(fā)性血流感染及抗菌藥物使用量[19]，故其有效性有待進(jìn)一步證實(shí)。實(shí)際臨床應(yīng)用中，SDD 則較少實(shí)施，主要在于擔(dān)心耐藥菌的出現(xiàn)，但根據(jù)一項(xiàng)為期21年的單中心研究結(jié)果表明，SDD在ICU的應(yīng)用與耐藥菌株發(fā)生率的增加無(wú)關(guān)[20]。對(duì)于兒童患者，有限的證據(jù)證實(shí)SDD 可減少重癥兒童的肺炎發(fā)病率[21]。未來(lái)，需要加強(qiáng)兒童SDD安全性及有效性的研究，實(shí)施前更需要高質(zhì)量的病情評(píng)估、詳細(xì)的治療方案制定和精準(zhǔn)的護(hù)理支持。

3.3 糞便微生物群移植

關(guān)于糞便微生物群移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)的記載，最早在我國(guó)東晉時(shí)期，著名中醫(yī)葛洪曾用人糞懸浮液治療食物中毒和嚴(yán)重腹瀉的患者并取得了積極的結(jié)果。FMT是通過(guò)將健康人糞便中的功能性微生物群移植到患者的胃腸道中來(lái)重建穩(wěn)定的腸道菌群，從而達(dá)到治療疾病的目的治療手段。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)MT可恢復(fù)膿毒癥小鼠腸道菌群的多樣性，降低膿毒癥的發(fā)病率和死亡率?，F(xiàn)有的臨床病例報(bào)告描述了迷走神經(jīng)切斷術(shù)后患者以及中風(fēng)住院患者在罹患膿毒癥接受供體FMT 治療后，病情得到緩解[22]。在免疫功能低下的難治性腹瀉兒童中，應(yīng)用FMT治療也可能是安全有效的治療措施[23]。FMT的治療機(jī)制可能是通過(guò)改善黏液層組成、上調(diào)緊密連接蛋白表達(dá)、減少上皮細(xì)胞凋亡、降低腸道通透性和炎癥反應(yīng)、并恢復(fù)腸道菌群的多樣性和干擾素調(diào)節(jié)因子3依賴的方式提高宿主免疫來(lái)增強(qiáng)病原體清除率，從而改善膿毒癥的預(yù)后[24]。但FMT在兒童應(yīng)用中仍具有一定的挑戰(zhàn)性，如FMT應(yīng)用后出現(xiàn)肺炎、嘔吐、腹瀉，其對(duì)兒童發(fā)育中腸道菌群的未知影響以及傳播傳染因子等不良結(jié)局[25]。迄今為止，雖然有關(guān)FMT在兒科患者中應(yīng)用的安全性和有效性的數(shù)據(jù)有限，但初步的報(bào)告結(jié)果已證實(shí)FMT在兒童患者的應(yīng)用具有前景性[26]。未來(lái)需進(jìn)一步完善FMT，促進(jìn)針對(duì)治療特點(diǎn)疾病的明確微生物群落的開(kāi)發(fā)，以提高療效，減少不良反應(yīng)發(fā)生。

3.4 腸道微生物代謝產(chǎn)物

消化道內(nèi)多種菌群代謝衍生物，對(duì)免疫調(diào)節(jié)、抗感染、臟器功能的保護(hù)等具有重要作用，賦予了宿主多種生理健康益處。

3.4.1 短鏈脂肪酸 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）是腸道膳食纖維發(fā)酵的主要產(chǎn)物，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)對(duì)膿毒癥伴發(fā)的多臟器功能損害具有深遠(yuǎn)的保護(hù)作用，例如減輕肝、肺、腎臟及腸道損傷，提高存活率[27]。此外SCFAs可減輕膿毒癥腦病引發(fā)的行為障礙和神經(jīng)元變性，保護(hù)宿主神經(jīng)系統(tǒng)[28]。臨床上也可觀察到膿毒癥患兒血漿及糞便中SCFAs含量較健康對(duì)照顯著下降，血液循環(huán)中的丁酸鹽水平與內(nèi)毒素血癥和全身炎癥呈負(fù)相關(guān)[29]。SCFAs 對(duì)于膿毒癥的作用機(jī)制可能為通過(guò)G 蛋白偶聯(lián)受體發(fā)出信號(hào)對(duì)代謝及免疫發(fā)育進(jìn)行調(diào)控，經(jīng)TLR 4 途徑減少炎癥因子的釋放和炎癥反應(yīng)，修改宿主表觀基因組，促進(jìn)結(jié)腸Treg細(xì)胞發(fā)育及腸上皮細(xì)胞表達(dá)抗菌肽，維持腸道屏障完整性及腸道穩(wěn)態(tài)等[30]。因此，在ICU 中，監(jiān)測(cè)并維持患兒血漿及糞便中SCFAs 的濃度對(duì)膿毒癥患者的治療有重要的作用[29]。

3.4.2 膽汁酸 膽汁酸是膽固醇的代謝產(chǎn)物，在機(jī)體的生理代謝及免疫系統(tǒng)中具有重要作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，膽汁酸的應(yīng)用減輕了膿毒癥小鼠的全身炎癥反應(yīng)以及LPS誘導(dǎo)的膿毒癥腎、肺、腦等多臟器功能損害[31-32]。膽汁酸的作用機(jī)制可能為：①膽汁酸具有兩親性，可破壞細(xì)菌細(xì)胞膜進(jìn)入胞質(zhì)內(nèi)，隨后損傷細(xì)菌DNA、改變蛋白質(zhì)的空間構(gòu)象、螯合鐵和鈣以抑制病原菌增殖[33]。②作為體內(nèi)的信號(hào)分子，可通過(guò)多種機(jī)制增強(qiáng)腸道屏障功能，包括維持腸道屏障完整性和抑制病原體定植。③作用于體內(nèi)多種膽汁酸受體（比如FXR、TGR5、PXR等）誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)的分化成熟及平衡、抑制炎癥因子的表達(dá)[34]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)次級(jí)膽汁酸中的熊去氧膽酸、石膽酸等，具有抗炎、抗凋亡及抗氧化作用，并可進(jìn)一步保護(hù)腸道屏障及減少腸道炎癥。因此，膽汁酸可能是預(yù)防腸源性膿毒癥早期發(fā)作的有效治療方法[35]。

3.4.3 5-羥色胺3 受體拮抗劑 研究證實(shí)炎癥感染期間，5-羥色胺增加，可作用于免疫細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌、損傷細(xì)胞及線粒體、加速細(xì)菌移位、促進(jìn)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加劇了肺、肝、腸等臟器組織損傷，從而導(dǎo)致器官功能障礙[36]。因此，阻斷5-羥色胺對(duì)治療膿毒癥可能有益。菌群介導(dǎo)產(chǎn)生的格拉司瓊（granisetron）是高選擇性的5-羥色胺3 受體拮抗劑，被發(fā)現(xiàn)在膿毒癥治療及預(yù)后中也具有重要意義。膿毒癥模型動(dòng)物及臨床患者的低水平granisetron 導(dǎo)致了更為嚴(yán)重的肝損傷及病死率。Granisetron 主要通過(guò)抑制5-羥色胺3 A 受體，減少TLR 4下游的NF-кB活化和p-p38積累，減少巨噬細(xì)胞炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，起到防治膿毒癥及肝損傷的作用[37]。此外，granisetron亦可通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞募集及巨噬細(xì)胞CXCL1和CXCL2的表達(dá)，抑制NLRP3炎性小體的組裝、減少p38MAPK信號(hào)的磷酸化和活性氧的產(chǎn)生來(lái)保護(hù)小鼠免受膿毒癥引起的肺損傷[38]。

3.4.4 色氨酸代謝物 受到腸道菌群的調(diào)控色氨酸代謝產(chǎn)物，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，被證實(shí)可改善膿毒癥相關(guān)性腦病[39]。色氨酸代謝物作為宿主-微生物相互作用中的重要信號(hào)分子，有助于腸道和全身穩(wěn)態(tài)，包括：①含吲哚的色氨酸代謝產(chǎn)物可作為細(xì)胞間的信號(hào)分子和抗菌劑調(diào)節(jié)腸道菌群[40]。②犬尿氨酸（kynurenine，KYNA）作為色氨酸犬尿氨酸途徑的代謝物，在促炎條件下具有保護(hù)細(xì)胞的作用。實(shí)驗(yàn)證明KYNA 可改善膿毒癥微循環(huán)和線粒體功能障礙；減輕氧化/亞硝化應(yīng)激的危害，并減少炎癥遞質(zhì)的釋放[39]。③色氨酸代謝產(chǎn)物作為芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）配體，AHR的激活后可進(jìn)一步改善宿主免疫反應(yīng)，并通過(guò)促進(jìn)黏膜穩(wěn)態(tài)，減輕腸道炎癥，調(diào)節(jié)TH17/Treg平衡，從而減少疾病損害并改善預(yù)后[40]。因此，色氨酸代謝產(chǎn)物或可作為一種輔助治療膿毒癥的天然藥物。

3.5 腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)管理與腸道菌群

膿毒癥由于感染引起的病理生理改變，需要及早加強(qiáng)腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)的管理。不同的營(yíng)養(yǎng)模式在膿毒癥的病程中發(fā)揮不同的作用：西方的高脂高糖飲食模式會(huì)增加膿毒癥的易感性、病死率和多器官衰竭的發(fā)生；高甲基飲食模式可改變膿毒癥模型動(dòng)物的腸道菌群的組成，加劇炎癥水平、器官損傷及病死率；而高膳食纖維飲食模式則可介導(dǎo)膿毒癥的生存優(yōu)勢(shì)[41-43]。膳食纖維主要通過(guò)改善腸道菌群，增加黏液的產(chǎn)生來(lái)保護(hù)腸黏膜屏障，防止細(xì)菌易位，調(diào)節(jié)T 細(xì)胞發(fā)育以輔助腸黏膜免疫，刺激腸道細(xì)菌合成維生素等作用機(jī)制改善膿毒癥[43]。研究證明，減少飽和脂肪酸的攝入，增加攝入單不飽和脂肪酸和omega-3多不飽和脂肪酸可正向調(diào)節(jié)宿主腸道菌群生態(tài)系統(tǒng)，增強(qiáng)抗炎特性，改善腸道通透性[44]。維生素的補(bǔ)充對(duì)膿毒癥患者也有積極的影響，據(jù)報(bào)道維生素A、B、C、D 及E 可能通過(guò)改變腸道菌群，調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)等方式，提高宿主對(duì)病原菌的抵抗。此外，蛋白質(zhì)對(duì)腸道菌群的組成及多樣性也產(chǎn)生影響[45]，且與生存率存在關(guān)聯(lián)性，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)攝入從入住ICU第1～2天的低水平增加到第3～5天的中間水平再到第5天以后的高水平時(shí)，預(yù)后較長(zhǎng)期低水平蛋白攝入模式和早期高水平蛋白質(zhì)攝入模式更好[46]。關(guān)于飲食方式的選擇，指南建議對(duì)于腸外營(yíng)養(yǎng)的膿毒癥患兒應(yīng)及早轉(zhuǎn)為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，因?yàn)槟c內(nèi)營(yíng)養(yǎng)代表了最為生理的飲食方式，有助于恢復(fù)正常的腸道菌群及胃腸道血流，保護(hù)腸黏膜結(jié)構(gòu)，刺激酶促過(guò)程，增強(qiáng)全身免疫反應(yīng)[46]。因此，基于腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)管理的腸道菌群的調(diào)控可能是針對(duì)膿毒癥的一種新治療策略。

3.6 血磷水平的管理

在ICU 中膿毒癥患者可能伴隨的低磷血癥（hypophosphatemia，HP）可作為疾病嚴(yán)重程度的一般標(biāo)志，因HP 與呼吸循環(huán)功能障礙、心律失常、凝血功能障礙、胰島素抵抗、神經(jīng)肌肉病變及死亡等不良結(jié)局之間存在的關(guān)聯(lián)[47]。正常血磷水平涉及微生物及機(jī)體的各個(gè)生理過(guò)程，例如骨形成、能量代謝、底物發(fā)酵、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞膜的穩(wěn)定以及維持正常的免疫功能等，并支持腸道微生物的生長(zhǎng)和增殖，是微生物及其宿主的必需營(yíng)養(yǎng)素。實(shí)驗(yàn)證明細(xì)菌具有一個(gè)高度保守可感知血磷水平的膜傳感器，當(dāng)微環(huán)境中血磷含量豐富時(shí)，通過(guò)同時(shí)觸發(fā)血磷感知和調(diào)節(jié)途徑，與宿主及病原體相互作用，腸道微生物增值，病原體毒力表達(dá)減弱，可預(yù)防感染相關(guān)的死亡率；當(dāng)局部血磷含量偏少時(shí)，細(xì)菌的毒力增加[48]。同樣，含磷酸鹽的聚乙二醇聚合物，可抑制微生物毒力、保留正常的腸道菌群并保護(hù)腸上皮的完整性，從而防止由于腸道中多重耐藥菌引起的致命性膿毒癥[49]。因此，在實(shí)際臨床工作中需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)和管理血磷水平以減輕膿毒癥的危害并改善患者預(yù)后。

3.7 藥物治療等調(diào)控腸道菌群在膿毒癥中的作用

傳統(tǒng)的糖尿病藥物二甲雙胍，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)可通過(guò)影響腸道菌群、阻斷炎癥因子信號(hào)通路、改善腸道屏障功能以及膿毒癥相關(guān)的肝損傷和認(rèn)知障礙[50]。他汀類藥物是一類降低膽固醇相關(guān)的心血管疾病的藥物，也可促進(jìn)更為健康的腸道菌群，減少腸道菌群的失調(diào)[51]，研究證實(shí)他汀類藥物可以抑制病原體的感染，調(diào)節(jié)免疫，減輕膿毒癥的嚴(yán)重程度并降低疾病病死率[52]。氨茶堿是應(yīng)用于呼吸道疾病的一類藥物，具有擴(kuò)張氣管的作用，在膿毒癥大鼠模型中，氨茶堿可以調(diào)節(jié)膿毒癥大鼠腸道菌群紊亂和代謝物，從而改善了大鼠模型的膿毒癥的預(yù)后[53]。中成藥中如宣白承氣湯等也可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的腸道菌群的組成，恢復(fù)腸道屏障，改善膿毒癥的炎癥以及由此引起的肺部等組織的損傷[54]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)中足三里穴位針灸，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群及TLR 4/NF-κB/MyD 88 炎癥信號(hào)通路，抑制炎癥細(xì)胞凋亡，改善膿毒癥預(yù)后[55]。對(duì)于藥物以及物理治療方式在膿毒癥中治療作用的進(jìn)一步研究對(duì)于伴有基礎(chǔ)疾病的膿毒癥患兒來(lái)說(shuō)具有重要的臨床意義。

4 結(jié)語(yǔ)

多項(xiàng)研究證實(shí)了腸道菌群與兒童膿毒癥相關(guān)，調(diào)控腸道菌群的多種治療方式對(duì)膿毒癥具有重要意義，并推測(cè)對(duì)于膿毒癥易感人群及患者而言，進(jìn)行腸道菌群的分析和調(diào)控可能是一種具有前景的診斷治療措施。但目前腸道菌群與兒童膿毒癥之間的相關(guān)性及具體的病理生理機(jī)制的研究仍較少，期待未來(lái)進(jìn)一步拓展兒童膿毒癥、腸道菌群的組成和代謝之間相關(guān)性的研究，從調(diào)控的腸道微生態(tài)角度為膿毒癥易感人群及患者的預(yù)防及治療提供新的靶點(diǎn)。