傅少琪 尤浩軍,2△ 雷 靜,2△

（1 延安大學感覺與運動疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中心，延安 716000；2 延安市運動康復醫(yī)學重點實驗室，延安 716000）

肌肉骨骼疼痛(musculoskeletal pain, MP)是由肌肉骨骼系統(tǒng)疾病或損傷引起的疼痛，在人群中非常普遍。研究顯示，全球有約1/5 的成年人罹患肌肉骨骼疼痛，嚴重影響了病人的生活質(zhì)量和工作效率，已成為主要公共衛(wèi)生問題之一[1]。目前MP 的治療以藥物為主，包括非甾體抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、糖皮質(zhì)激素類等藥物治療，這類鎮(zhèn)痛藥物的長期使用會產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)。例如，非甾體抗炎藥造成胃腸道潰瘍、出血，糖皮質(zhì)激素引起骨質(zhì)疏松，阿片類鎮(zhèn)痛藥引起的藥物依賴性等問題[2]。近年來，激光療法包括低能量激光療法(low level laser therapy, LLLT)和高能量激光療法 (high intensity laser therapy, HILT)被廣泛用于治療MP。研究顯示，激光應(yīng)用于損傷部位可以顯著改善病人的疼痛癥狀，促進組織損傷部位修復，具有非侵入、無創(chuàng)及不良反應(yīng)小等特點[3]。本文就激光治療MP 的臨床應(yīng)用及其作用機制做相應(yīng)綜述。

一、肌肉骨骼疼痛

MP 是在肌肉骨骼組織中感受的疼痛，屬于臨床最常見的疼痛類型。MP 根據(jù)發(fā)生時間可分為急性肌肉骨骼疼痛(acute musculoskeletal pain, AMP)和慢性肌肉骨骼疼痛(chronic musculoskeletal pain,CMP)。AMP 通常發(fā)生于急性損傷后，疼痛時間持續(xù)較短（如骨折、急性扭傷、肌肉拉傷等），若AMP 治療不及時可能會發(fā)展為CMP。國際疾病分類(ICD-11)將CMP 分為慢性原發(fā)性和慢性繼發(fā)性肌肉骨骼疼痛。前者通常是肌肉、肌腱、骨骼等原發(fā)部位出現(xiàn)損傷產(chǎn)生的疼痛，多見于慢性原發(fā)性腰痛、纖維肌痛等；后者是由其他潛在疾病涉及肌肉骨骼，包括持續(xù)性炎癥、組織結(jié)構(gòu)改變以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病所引起的繼發(fā)性CPM。例如，骨關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松疼痛以及帕金森病相關(guān)的慢性肌肉骨骼疼痛等[4]。

二、激光療法

根據(jù)激光波長和功率的不同，將激光療法分為LLLT 和HILT。LLLT 又稱為光生物調(diào)節(jié)療法，具有消炎、鎮(zhèn)痛、促進組織修復等療效。目前臨床上常用功率范圍在10 mW～500 mW，采用紅光到近紅外區(qū)域的光譜（波長630 nm～1000 nm），其主要作用是光生物調(diào)節(jié)，引起細胞內(nèi)生化改變，而非熱效應(yīng)[3]。與LLLT 相比，HILT 使用的激光波長范圍在600 nm～1100 nm，功率最高可達12 W。HILT 可深達大關(guān)節(jié)和深層組織，具有增加局部血液循環(huán)、促進神經(jīng)再生、改善組織再生、減輕疼痛和水腫等作用。

不同波長激光穿透人體組織的深度主要取決于組織對光的吸收系數(shù)及散射強度，組織內(nèi)不同物質(zhì)對光的吸收系數(shù)不同。低能量激光照射組織后能量可被黑色素、血紅蛋白、氧分子等吸收，能量聚集在淺層部位，深度約2 cm；而高能量激光被黑色素及血紅蛋白等的吸收較少，能量更集中在深層部位，能夠穿透人體組織5～15 cm[5]。此外，高能量激光最常使用的1064 nm 正處于“人體透射窗口”，被細胞和組織內(nèi)的發(fā)色團弱吸收，在組織內(nèi)的散射最少，被深層組織吸收更多，具有較高治療深層組織結(jié)構(gòu)病變的能力[6]。

1.LLLT 治療MP

（1）關(guān)節(jié)與軟組織疼痛：目前，LLLT 被廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)和軟組織疼痛的治療中，如肌肉肌腱損傷導致的疼痛、肌筋膜疼痛綜合征、纖維肌痛、骨關(guān)節(jié)炎等。研究顯示，在膠原酶誘導的跟腱病動物模型中，分別采用非甾體抗炎藥雙氯芬酸以及波長810 nm、100 mW 激光照射30 s，LLLT 顯著降低跟腱部位環(huán)氧合酶2、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMP)-3、MMP-9、MMP-13 基因表達以及前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2) 的產(chǎn)生，而單純采用雙氯芬酸治療只降低了組織內(nèi)PGE2水平[7]。另外LLLT 還能提高跟腱損傷模型大鼠的機械性痛覺閾值，降低損傷部位的組織溫度[8]。在炎性肌肉疼痛模型中，采用LLLT 治療能夠減輕肌肉水腫，顯著提高機械性痛覺閾值，降低機械性痛覺過敏行為[9]。臨床資料顯示，纖維肌痛病人疼痛部位連續(xù)4 周進行低能量激光 (670 nm、4 J/cm2) 治療，每周3 次，在治療前后通過纖維肌痛影響問卷、麥吉爾疼痛問卷和視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)評分對病人疼痛進行評估，發(fā)現(xiàn)治療后病人的壓痛點數(shù)量顯著減少，疼痛顯著改善[10]。

盡管LLLT 能部分替代鎮(zhèn)痛類藥物在MP 的治療中發(fā)揮重要作用，但其并不能成為所有疾病的核心干預手段。在骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療指南中雖提及LLLT，但未建議LLLT 成為骨關(guān)節(jié)炎的核心干預措施[11]。LLLT 治療骨關(guān)節(jié)炎的有效性一直存在爭議，雖然LLLT 能夠通過降低骨關(guān)節(jié)炎部位的促炎細胞因子表達和金屬蛋白酶水平來緩解骨關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀，但部分研究并未觀察到與安慰劑組之間存在顯著差異[12]。同時還發(fā)現(xiàn)LLLT 對關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)炎存在療效，而對大關(guān)節(jié)炎無效，這些差異的存在可能是LLLT 參數(shù)之間存在異質(zhì)性，如有效波長、劑量、治療次數(shù)等問題導致療效存在差異[13]。

（2）頸部、腰背部疼痛：頸部、腰背部疼痛是導致殘疾發(fā)生最主要的疾病因素。臨床資料顯示LLLT 可應(yīng)用于頸、肩、腰、腿痛的治療，起到緩解疼痛癥狀、改善機體功能等作用。其中最常見的是慢性原發(fā)性頸部疼痛和慢性原發(fā)性腰部疼痛。利用LLLT (980 nm、16 J/cm2、15 min) 每周3 次，持續(xù)4周治療慢性原發(fā)性頸部疼痛，通過VAS 評分對治療前后疼痛水平進行評估，結(jié)果顯示LLLT 能顯著改善疼痛，同時頸部功能活動度增加[14]。另一項研究通過對60 名慢性腰痛病人分別進行LLLT (850 nm、800 mW、50 J/cm2) ，每周2 次，在干預12 周后評估VAS 評分、Oswestry 指數(shù)、腰椎活動度和生活質(zhì)量，結(jié)果顯示以上指標均有顯著改善，慢性原發(fā)性腰痛病人的疼痛顯著減輕，腰椎活動度增大、生活質(zhì)量得到改善[15]。

（3）神經(jīng)病理性疼痛：正常生理狀態(tài)下，神經(jīng)末梢產(chǎn)生傷害性感受信息，由神經(jīng)纖維負責傳遞。因此當神經(jīng)纖維受損或者神經(jīng)系統(tǒng)受到創(chuàng)傷或疾病導致神經(jīng)纖維發(fā)生異常改變時也會導致自發(fā)信號產(chǎn)生傳遞，最終投射到神經(jīng)沖動起源部位，稱為神經(jīng)病理性疼痛。肌肉骨骼疼痛往往是混合型疼痛，神經(jīng)病理性疼痛普遍存在，如皰疹后引起的大面積肌肉疼痛、三叉神經(jīng)痛和坐骨神經(jīng)痛等。將低能量激光照射到帶狀皰疹引起的疼痛部位能顯著降低疼痛癥狀，隨訪中發(fā)現(xiàn)上軀干和后臂表面的異常性疼痛完全消退[16]。在神經(jīng)受損導致的肌肉疼痛大鼠模型中，分別對受損神經(jīng)和肌肉疼痛區(qū)域進行LLLT(780 nm、250 mW) 后可以顯著提高大鼠機械痛閾，同時大鼠的步態(tài)和肌肉收縮力也得到改善[17]。在坐骨神經(jīng)痛模型中采用808 nm 照射坐骨神經(jīng)損傷部位，可顯著改善坐骨神經(jīng)功能指數(shù) (sciatic nerve function index, SFI)，同時神經(jīng)纖維髓鞘厚度和生長相關(guān)蛋白-43 的表達水平也顯著提高，提示LLLT 可以促進損傷神經(jīng)的再生和功能恢復[18]。

2.HILT 治療MP

（1）關(guān)節(jié)與軟組織疼痛：與LLLT 相比，HILT具有高能量、散射強度弱及透射性深等特點，使得HILT 能夠透射到深層組織（如關(guān)節(jié)內(nèi)空間），對于深部組織損傷療效更好。HILT 已被證明可以有效減輕骨關(guān)節(jié)炎和脊柱疾病相關(guān)的疼痛、增加關(guān)節(jié)活動度、提高生活質(zhì)量[19]。Brosseau 等[20]對拇指關(guān)節(jié)炎的研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用LLLT 后3 周和6 周，病人關(guān)節(jié)疼痛、握力和功能狀態(tài)方面明顯改善，但與假激光組無明顯統(tǒng)計學差異。隨后采用HILT 單獨治療拇指腕掌關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病人，結(jié)果顯示HILT 治療后疼痛強度下降，指間捏合力增加，與安慰劑組相比具有顯著統(tǒng)計學差異[21]。同樣，對于LLLT 或HILT 聯(lián)合運動康復對膝關(guān)節(jié)炎的疼痛、僵硬和功能的影響中發(fā)現(xiàn)，兩者均對膝關(guān)節(jié)炎的治療有益，但HILT 在減輕膝關(guān)節(jié)疼痛和僵硬以及增加功能方面具有更高的功效[22]。此外，研究顯示HILT 對軟組織疼痛同樣具有治療作用。在HILT 治療肱骨外上髁炎的研究中發(fā)現(xiàn)，病人的疼痛、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量得到顯著改善[23]。對肩峰下綜合征病人進行10 次HILT，干預后1、3、6 個月時肩痛、殘疾指數(shù)及NRS 評分均下降，同時壓痛閾值增高[24]。通過比較LLLT 和HILT 治療足底筋膜炎的療效中發(fā)現(xiàn)，HILT 在改善足底筋膜炎病人的疼痛水平、足踝運動功能和生活質(zhì)量等方面均優(yōu)于LLLT[25]。

（2）頸部、腰背部疼痛：HILT 在治療頸部、腰背部疼痛方面同樣展現(xiàn)出良好療效。通過頸部關(guān)節(jié)活動度、VAS 評分以及頸部殘疾指數(shù)評分來評估HILT 治療慢性頸部疼痛病人對頸椎活動、疼痛和功能活動的影響，結(jié)果顯示VAS 評分和頸部殘疾指數(shù)在治療2 周后顯著下降，頸椎活動度在治療6 周后顯著增加[26]。肩峰下撞擊綜合征是肩部疼痛的常見原因，48 名病人分別接受LLLT、HILT 結(jié)合肌內(nèi)效貼進行7 次治療，在治療前后評估VAS 評分、肩部疼痛和殘疾指數(shù)，結(jié)果兩組在治療后均顯示疼痛強度顯著降低、肩關(guān)節(jié)活動度增加、肩部腫脹程度下降，但HILT 組比LLLT 組展現(xiàn)出更佳的效果[27]。慢性原發(fā)性腰痛也是最常見的肌肉骨骼疼痛之一，通過對慢性原發(fā)性腰痛病人分別進行LLLT (850 nm、50 J/cm2、30 min) 和HILT (1064 nm、150 J/cm2、15 min)療效對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者均能減輕慢性原發(fā)性腰痛病人的疼痛癥狀、改善腰椎活動度和生活質(zhì)量，且兩種療效之間無顯著差異[15]。與LLLT 相比，HILT 對組織具有更深的穿透和更多的能量積累，因此短時間的治療就能達到LLLT 同樣的效果。

（3）神經(jīng)病理性疼痛：HILT 對神經(jīng)損傷導致的肌肉骨骼疼痛同樣具有良好的治療效果。在坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷大鼠模型中，應(yīng)用HILT（波長1064 nm、能量密度4、10、50 J/cm2、每日1 次、每周5 次）照射坐骨神經(jīng)擠壓部位，1 周后發(fā)現(xiàn)SFI得到顯著改善，同時復合運動動作電位振幅和運動神經(jīng)傳導速度增加；但2 周后電生理恢復率出現(xiàn)下降，3 周后SFI 也出現(xiàn)下降，結(jié)果說明HILT 治療神經(jīng)損傷存在短期療效[28]。對于腰椎間盤突出癥病人進行3 周LLLT 照射后發(fā)現(xiàn)疼痛癥狀和功能改善的效果不明顯，而運用HILT 照射2 周后，病人腰椎節(jié)段運動、直腿抬高角度以及整體功能都有顯著改善，1 個月后隨訪發(fā)現(xiàn)療效持續(xù)[29,30]。

三、激光治療肌肉骨骼疼痛的作用機制

1.LLLT 治療MP 的作用機制

目前LLLT 的確切機制尚不明確。從已知實驗結(jié)果來看，激光在分子、細胞和組織水平上有廣泛影響，可能的機制包括內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的釋放增加、抗炎細胞因子的產(chǎn)生、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的產(chǎn)生增多等。

（1）生物調(diào)節(jié)機制：當光被照射細胞中的發(fā)色團吸收時，發(fā)色團中的電子可以被激發(fā)，并從低能軌道躍遷到高能軌道。這些儲存的能量可以引起組織內(nèi)線粒體產(chǎn)物，如ATP、蛋白質(zhì)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的增加、氧化還原反應(yīng)以及氧交換增加。細胞線粒體內(nèi)的發(fā)色團—感光受體細胞色素C氧化酶 (cytochrome c oxidase, COX) 被認為是激光治療的初始靶點。低強度激光照射后COX 活性增強，促使線粒體內(nèi)ATP 生成增加、線粒體膜電位增加、細胞代謝率提高導致細胞增殖和遷移活動增強。研究發(fā)現(xiàn)，隨著激光能量的累積，激光誘導處理部位的COX濃度和氧合血紅蛋白(oxyhemoglobin,HbO2) 濃度顯著升高，同時COX 和HbO2之間存在明顯的線性相關(guān)作用，表明氧供應(yīng)和血液的血流動力學響應(yīng)與光生物調(diào)節(jié)誘導的COX 上調(diào)密切相關(guān)[31]。此外，激光照射誘導的ATP 合成增加和質(zhì)子梯度增加導致 Na+/H+和 Ca2+/Na+反轉(zhuǎn)運蛋白以及所有ATP驅(qū)動的離子載體（如Na+/K+ATPase 和Ca2+泵）活性增加；同時環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)水平增加[32]。Ca2+和cAMP 都是非常重要的第二信使，參與調(diào)節(jié)許多細胞功能（如肌肉收縮、神經(jīng)信號傳遞等）。因此，激光照射后觀察到的多種生物級聯(lián)的激活中COX 的光活化起著至關(guān)重要的作用。

（2）鎮(zhèn)痛機制：研究顯示，采用LLLT 治療MP能顯著改善機械性痛覺過敏現(xiàn)象，提高機械性刺激反射閾值，而外周注射納洛酮后LLLT 的鎮(zhèn)痛作用消失[33]。同時，在體外研究中還發(fā)現(xiàn)，血液或外周局部β-內(nèi)啡肽前體mRNA 表達隨LLLT 而增加[34]。激光照射活化的肌筋膜激痛點后發(fā)現(xiàn)，LLLT 提高了血清、背根神經(jīng)節(jié)和肌肉中β-內(nèi)啡肽水平，同時降低了TNF-α 和COX-2 表達水平[35]。這些證據(jù)表明LLLT 可能通過增強外周內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的產(chǎn)生來誘導鎮(zhèn)痛。此外，激光照射后還會引起組織內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及受體的改變，如谷氨酸受體數(shù)量減少、突觸內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性增加、前列腺酸性磷酸酶表達上調(diào)或增加5-HT 的產(chǎn)生等[36,37]。對于LLLT的鎮(zhèn)痛作用，Pozza 等[38]認為感覺神經(jīng)傳入的減少是其最主要的機制，激光照射通過增加ATP 合成來提高細胞膜的穩(wěn)定性，抑制細胞膜去極化，降低神經(jīng)纖維的傳導速度，使Aα 和C 纖維的傳入減少，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。研究顯示，在使用LLLT 10～20 分鐘后，約有30%的神經(jīng)纖維被阻滯，被阻滯的神經(jīng)纖維的功能約在24 小時內(nèi)恢復[39]。激光照射誘發(fā)的神經(jīng)阻滯可以阻止傷害性信息從外周到中樞的傳遞，從而抑制中樞敏化的形成。

（3）抗炎機制：激光照射引起的抗炎作用主要是通過改善局部血液循環(huán)，調(diào)節(jié)炎癥的局部病理變化，包括炎癥的變性、滲出、增生，以及刺激機體的再適應(yīng)來實現(xiàn)。LLLT 被證明可以降低促炎因子表達水平，同時增加抗炎因子表達。低能量激光照射后組織內(nèi)促炎因子TNF-α、白介素 (interleukin,IL) -1β、IL-8 表達水平均降低，而抗炎因子水平如轉(zhuǎn)化生長因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β) 和IL-10 濃度顯著提高[40]。TGF-β 在血液中作為抗炎因子對炎癥具有修復功能。IL-10 可以通過抑制炎癥細胞因子（如IL-1、IL-6 和TNF-α）的表達以及病變部位炎癥細胞（包括巨噬細胞和單核細胞）的遷移來抑制炎癥，同時可以抑制一些可能阻礙組織修復的MMP，促進組織修復。此外，激光電磁輻射還會阻斷環(huán)氧化酶和脂氧化酶以及影響前列腺素和前列環(huán)素合成來阻止炎癥介質(zhì)形成，從而發(fā)揮抗炎作用。

2.HILT 治療MP 的作用機制

高能量激光具有光熱和機械效應(yīng)（壓力波），具有能改善細胞代謝、促進組織再生、增加血管通透性、擴張血管增加血流量等作用。

（1）光熱效應(yīng)：HILT 使用一種特殊的波形，其波幅和波幅之間有規(guī)律的峰值和持續(xù)時間，以減少熱積累現(xiàn)象，并且能夠在深層組織中快速誘導光化學和光熱效應(yīng)。這些特性有利于通過增加細胞代謝、血管通透性和血液流動來治療深層組織和結(jié)構(gòu)。將HILT (980 nm、4 W) 治療馬跗骨后發(fā)現(xiàn)表面溫度顯著升高（平均升高2.53℃），組織內(nèi)溫度升高會提高液體溫度，從而導致細胞內(nèi)壓力的變化，造成血管的擴張，導致組織灌注增加，促進損傷組織功能恢復[41]。

（2）鎮(zhèn)痛機制：HILT 的鎮(zhèn)痛作用基于多種作用機制，包括減慢疼痛刺激的傳遞、減少神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生以及增加體內(nèi)阿片類物質(zhì)的產(chǎn)生。HILT 可以通過高重復率輸送非常短的脈沖，產(chǎn)生壓力波，在組織內(nèi)輸送并且刺激游離神經(jīng)末梢，暫時抑制小直徑神經(jīng)纖維（Aδ 和C 纖維）的軸突運輸，減緩動作電位的傳導從而抑制疼痛信號的傳遞。此外，將HILT 施加到膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病人中發(fā)現(xiàn)，外周神經(jīng)末梢中SP 含量顯著降低[42]。SP 可直接或間接參與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放進而參與痛覺過敏。HILT 還可以直接增加5-HT 和β-內(nèi)啡肽的含量，從而參與疼痛的調(diào)節(jié)[43]。

（3）抗炎機制：高能量激光能刺激免疫反應(yīng)，促進巨噬細胞、中性粒細胞以及淋巴細胞的分散遷移，增加組織內(nèi)抗炎物質(zhì)的表達，減少促炎因子的產(chǎn)生起到減輕炎癥反應(yīng)。且高能量激光作用范圍更深更廣，因此免疫反應(yīng)涉及的范圍更大。研究證實HILT 可降低組織內(nèi)IL-6、IL-8 和TNF-α 的基因表達水平，同時提高TGF-β 等免疫調(diào)節(jié)細胞因子水平從而產(chǎn)生一系列抗炎反應(yīng)[44]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，高能量激光可能通過miR-663a 基因來激活TGF-β 的活性[45]。

四、小結(jié)

近年來，激光治療包括LLLT 和HILT 已被用于MP 的治療，與藥物治療相比沒有不良反應(yīng)，具有非侵入、安全、無創(chuàng)等優(yōu)點。LLLT 能深入皮下組織內(nèi)，具有鎮(zhèn)痛、消炎、生物調(diào)節(jié)等機制有效緩解肌肉骨骼疾病病人的疼痛，加快組織愈合等。與LLLT 相比，HILT 可以刺激深層組織，治療更廣泛的區(qū)域，對深層組織以及關(guān)節(jié)部位受損的治療效果更加明顯，同樣具有抗炎、鎮(zhèn)痛等作用，此外通過光熱效應(yīng)能增加細胞代謝、促進組織修復。目前，對于激光治療MP 尚未制訂統(tǒng)一的操作規(guī)范，HILT 的治療研究數(shù)據(jù)也較少。因此，有必要進行深入的基礎(chǔ)和臨床研究，為今后激光治療的規(guī)范使用提供依據(jù)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。