牛歡 叢晨陽

1威海市中心醫(yī)院眼科，威海 264400；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院，濟南 250002

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）是導(dǎo)致糖尿病患者視力下降的重要原因［1］。在全球范圍內(nèi)，20～79歲的糖尿病患者中，有6.8%的患者可出現(xiàn)糖尿病性黃斑水腫（DME）［2］。隨著我國糖尿病患病人數(shù)的逐年增加，DME必將給糖尿病患者造成嚴重的視力損害和沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。DME的發(fā)病機制復(fù)雜，主要是由于血視網(wǎng)膜屏障被破壞，血管通透性增加，體液和血清大分子在細胞間隙積聚，導(dǎo)致了視網(wǎng)膜水腫和黃斑功能障礙［3］。研究發(fā)現(xiàn)，DME是由炎癥因子和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）介導(dǎo)的，兩者的作用是相互關(guān)聯(lián)的。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物已經(jīng)成為治療晚期DR的常用療法［4］。大量抗VEGF治療DME的臨床試驗證明眼內(nèi)注射抗VEGF藥物比激光治療在保存和改善DME患者視力方面有較好的效果。然而，大約50%的DME患者接受抗VEGF治療無明顯效果［5］。由此說明，在DME的發(fā)病機制中，其他分子和機制可能獨立或與VEGF聯(lián)合作用，其中炎性因子是最重要的參與者之一。炎癥在DME的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用，涉及多種趨化因子、細胞因子和生長因子［4-6］。大部分分泌到玻璃體的蛋白質(zhì)彌散到房水中，因此，房水中某一蛋白的濃度可以反映其在玻璃體和視網(wǎng)膜中的水平。房水中炎性因子的水平與DME的嚴重程度密切相關(guān)［6］。本文就房水中炎性因子在DME發(fā)病機制中的作用進行綜述。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α是最重要的促炎因子之一，由外周組織和脂肪細胞等多核巨細胞產(chǎn)生的介質(zhì)，與免疫介導(dǎo)、心血管和腫瘤疾病有關(guān)。它與胰島素抵抗、糖尿病和糖尿病的進展有關(guān)［7］。TNF-α發(fā)揮多種生物學(xué)作用，包括黏附分子的上調(diào)、增殖、分化和細胞凋亡，被認為與DR和眼內(nèi)炎癥的發(fā)病機制等密切相關(guān)。TNF-α增加白細胞對視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞的黏附并且增加血-視網(wǎng)膜屏障的通透性，加速DME的發(fā)生發(fā)展，其機制可能是核因子ΚB上調(diào)了TNF-α的表達，上調(diào)的TNF-α導(dǎo)致細胞間黏附分子-1介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞黏附和內(nèi)皮功能障礙。既往研究指出，TNF-α能促使視網(wǎng)膜組織血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生功能紊亂現(xiàn)象，并且誘導(dǎo)其凋亡［8］。Hassan和他的團隊在2017年通過鏈霉菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型研究了Kir4.1通道的表達，研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α水平升高會損傷Kir4.1通道，導(dǎo)致視網(wǎng)膜Müller細胞功能障礙［9］。薈萃分析結(jié)果證明，TNF-α是診斷DR的候選生物標志物［10］。

單核細胞趨化蛋白（MCP）-1

MCP-1由76個氨基酸組成，其中4個是半胱氨酸殘基，是由平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、單核細胞等產(chǎn)生的趨化因子，其可與受體CCR2結(jié)合生成G蛋白并激活磷脂肌醇-3及磷脂酶C，促使細胞內(nèi)鈣離子增加，并在機體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用［11］。MCP-1是CC趨化因子家族的成員，不僅參與機體炎性反應(yīng)且可以促進病理性新生血管增生及發(fā)育，在糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜炎癥中發(fā)揮重要作用［12］。慢性高血糖和細胞損傷刺激視網(wǎng)膜色素上皮細胞、內(nèi)皮細胞和Müller膠質(zhì)細胞分泌MCP-1。MCP-1主要參與代謝紊亂、糖尿病和炎癥的調(diào)節(jié)。玻璃體內(nèi)MCP-1水平可與視網(wǎng)膜損傷程度相關(guān)，并可作為DR的有效生物標志物［13］，MCP-1的上調(diào)和多態(tài)性與糖尿病患者的DR有關(guān)［14］。

轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）

TGF-β是轉(zhuǎn)化因子家族的一員，具有免疫調(diào)節(jié)活性，促進血管生成和軟骨形成［15］。TGF-β在細胞內(nèi)作為前體蛋白產(chǎn)生，在分泌前經(jīng)過修飾。C端蛋白區(qū)域從N端部分的分裂是該蛋白常見的胞內(nèi)修飾之一。C端是不活躍的，沒有任何生物活性，而N端部分是TGF-β的一種活性形式。這種活性形式是促凋亡細胞外基質(zhì)蛋白，參與細胞生長、發(fā)育、修復(fù)、宿主免疫、炎癥、軟骨和細胞-膠原相互作用中的內(nèi)皮骨形成。TGF-β廣泛表達，具有復(fù)雜的多因子活性［16］。Khuu等［17］的研究表明TGF-β水平的顯著升高與增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（PDR）的進展有關(guān)。

白細胞介素（IL）

1.IL-6

IL-6是一種源于淋巴細胞、非淋巴細胞、單核-巨噬細胞的多功能細胞因子，其在宿主抵抗感染和組織損傷等環(huán)境應(yīng)激方面起著關(guān)鍵作用［18］。IL-6由單核細胞、巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞在刺激Toll樣受體（TLRs）后迅速產(chǎn)生，TLRs能夠識別不同的病原體相關(guān)分子模式和危險相關(guān)分子模式，如來自氧化應(yīng)激的分子模式［19］。IL-6信號通路參與內(nèi)皮細胞功能障礙和血管炎癥，在DR等炎性眼病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用［20-21］。眼內(nèi)IL-6水平與多種視網(wǎng)膜病變中黃斑水腫的嚴重程度相關(guān)，包括DR、DME、視網(wǎng)膜靜脈阻塞和葡萄膜炎［22］。一些證據(jù)表明，通過直接或間接影響血管內(nèi)皮細胞，IL-6是VEGF介導(dǎo)的炎癥性血管滲漏的重要中介［23］。IL-6的水平升高，可能直接導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障的通透性增加，最終導(dǎo)致DME。研究表明，DME患者隨機接受0.5或2.0 mg雷珠單抗治療并收集房水樣本，房水中IL-6水平在基線時升高的患者與那些房水中IL-6水平最初較低的患者相比，預(yù)后視力更差。這些數(shù)據(jù)表明，房水中IL-6濃度可能對預(yù)后有指導(dǎo)意義，可能是抗VEGF治療療效不佳的生物標志物［24］。

2.IL-8

IL-8是促炎趨化因子，是CXC趨化因子家族的成員，被認為是中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞的重要激活劑和化學(xué)引誘劑，也是新生血管生成的重要媒介［25］。IL-8被認為是慢性炎癥的主要參與者，它對黃斑穩(wěn)態(tài)的破壞會導(dǎo)致視網(wǎng)膜厚度的變化進而導(dǎo)致嚴重的黃斑水腫。眼內(nèi)缺氧誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞和膠質(zhì)細胞合成IL-8，與缺血性視網(wǎng)膜疾病患者的新生血管相關(guān)。在晚期DR患者（例如DME患者）的眼內(nèi)液中發(fā)現(xiàn)IL-8水平升高［26］。IL-8與DR引起的黃斑水腫嚴重程度呈正相關(guān)，表明IL-8在DME的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［27］。有報道稱，房水中IL-8濃度與玻璃體腔貝伐單抗低反應(yīng)性相關(guān)［28］。

3.IL-1β

IL-1β是一種多功能促炎細胞因子，促進白細胞的募集和組胺的釋放，通常在應(yīng)對感染、組織損傷或免疫挑戰(zhàn)時產(chǎn)生［29］。除了其強大的促炎能力，IL-1β也可誘導(dǎo)新生血管生成，IL-1β和VEGF在內(nèi)皮細胞中表達相互上調(diào)，共同促進新生血管生成［30］。研究發(fā)現(xiàn)，DME患者眼內(nèi)液中IL-1β水平增加［31］。IL-1β除了可導(dǎo)致血管滲漏外，還可導(dǎo)致血管退化和神經(jīng)退行性病變，是DME治療和早期預(yù)防的突出靶點［32］。

干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）

IP-10是由γ干擾素誘導(dǎo)產(chǎn)生的CXC類趨化因子，可趨化Th1多種細胞并介導(dǎo)機體多種炎性反應(yīng)。IP-10作為一種較差的中性粒細胞趨化劑和激活劑，可能發(fā)揮抑制炎性反應(yīng)的功能。IP-10選擇性地吸引活化的T淋巴細胞，而T淋巴細胞是唯一表達趨化因子受體CXCR3的炎癥細胞，并介導(dǎo)糖尿病患者視網(wǎng)膜黃斑病變［33］。Dong等［34］發(fā)現(xiàn)IP-10的T等位基因是DR的保護因子，為評估DR的風(fēng)險提供了遺傳證據(jù)，IP-10作為DR的保護生物標志物具有獨特的作用。這表明IP-10是一個很有前途的生物標志物，但可能不是決定DR進展的主要因素。他們的發(fā)現(xiàn)揭示了遺傳易感性，而IP-10也可能成為一個很有前途的治療靶點。

整合素

整合素是一種異源二聚體受體，包括存在于24種不同的受體中的非共價相互作用α（18種）與β的組合（8種）子單元。整合素家族是細胞黏附受體，介導(dǎo)細胞到細胞和細胞到細胞外基質(zhì)的相互作用。它們參與各種生物活動，如細胞分化、黏附、形態(tài)、遷移、運動、侵襲、增殖和存活等，并與血管滲漏、炎癥、新生血管、炎癥和纖維化等各種病理過程相關(guān)［35］。整合素是通過兩個跨膜糖蛋白α和β亞基的非共價結(jié)合形成的。這些黏附分子介導(dǎo)了白細胞與血管內(nèi)皮細胞的相互作用，并長期參與了糖尿病相關(guān)眼病的發(fā)病機制［36］。整合素異源二聚體被認為參與DME的病理生理過程，包括血管生成、炎癥和血管通透性的病理途徑［37］。抑制這些整合素的異源二聚體和涉及DME的相關(guān)細胞相互作用可能會改善這類臨床疾病。

小 結(jié)

DME是一個全球性的公共健康問題，造成了嚴重的健康損害和沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。目前，抗VEGF藥物是治療DME的重要療法，但單一抗VEGF治療存在局限性。類固醇藥物也是治療的重要方法，但是存在較多的并發(fā)癥。炎性因子相互影響共同構(gòu)成復(fù)雜的細胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。多種炎性因子的研究有助于揭示DME發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)，為新型藥物的研發(fā)提供了更多的可能，為DME的早期防治及臨床診療提供新思路和新靶點。

作者貢獻聲明牛歡：起草文章，行政、技術(shù)或材料支持；叢晨陽：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，獲取研究經(jīng)費，指導(dǎo)