盧斌 宋衛(wèi)國 彭璘 劉明珠 溫建仁

【摘 要】 糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎病最常見的病因，近年來現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于糖尿病腎病的認(rèn)識(shí)有一定突破，但目前治療效果欠佳。中醫(yī)各家對于糖尿病腎病的認(rèn)識(shí)都離不開“瘀”，“血不利則為水”具有深厚的歷史淵源。中醫(yī)根據(jù)糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)，四診合參、辨證論治，以“血不利則為水”為基礎(chǔ)治療糖尿病腎病臨床療效顯著。文章旨在促進(jìn)中醫(yī)理論在臨床上的運(yùn)用，為中醫(yī)藥治療糖尿病腎病提供理論依據(jù)和參考。

【關(guān)鍵詞】 血不利則為水；糖尿病腎??；活血化瘀

【中圖分類號(hào)】R228? ?【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A? ? 【文章編號(hào)】1007-8517（2023）14-0001-04

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.13.zgmzmjyyzz202314001

隨著中國居民生活水平和飲食結(jié)構(gòu)的改善，糖尿病及糖尿病前期的人群不斷擴(kuò)大，糖尿病已然成為21世紀(jì)最重要的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一［1］。糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見的一種慢性微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致終末期腎病最主要的病因［2］。我國糖尿病患者的增加也可能對慢性腎臟病的譜系產(chǎn)生一定的影響。有研究［3］表明，有30%～40%的糖尿病患者會(huì)進(jìn)展為DN，DN患者的死亡率較腎臟未受累者明顯增加。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對DN的發(fā)病機(jī)制研究及治療效果尚且不理想，中醫(yī)藥在DN的治療上有顯著優(yōu)勢，通過四診合參，辨證論治，可有效延緩DN發(fā)展為終末期腎病。當(dāng)代醫(yī)家普遍認(rèn)為DN與“瘀”的關(guān)系密不可分，現(xiàn)筆者以中醫(yī)經(jīng)典《金匱要略》中“血不利于水”的理論為基礎(chǔ)，探討其在DN中的臨床應(yīng)用，以期為中醫(yī)藥論治DN提供新思路。

1 “血不利則為水”的內(nèi)涵

“血不利則為水”出自《金匱要略》，其明確指出“血不利”為水腫的病機(jī)之一。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，“血不利”指機(jī)體存在單個(gè)或多個(gè)影響血液正常運(yùn)行的因素，包括血液成分、血液流量流速、血管條件等其他相關(guān)因素［4］。此處的“水”為“病水”，泛指“痰、飲、水、濕”等病理代謝產(chǎn)物。故“血不利則為水”意為血液不能在體內(nèi)正常運(yùn)行，從而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生各種以液體為主要表現(xiàn)形式的病理產(chǎn)物。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“中焦受氣，取汁變化為赤，是謂血。”［5］。生理上，中醫(yī)認(rèn)為“水”與“血”本是同源，二者均來自于水谷精微之氣，都具有滋潤濡養(yǎng)的作用，可相互轉(zhuǎn)化、資生，共同維系著體內(nèi)正常的水液代謝平衡，即“津血同源”。病理上，二者互為病理產(chǎn)物和致病因素，一方面瘀血阻滯氣機(jī)，氣機(jī)不暢，從而影響津液的正常輸布代謝，形成“病水”；另一方面津能載氣，津液輸布運(yùn)行受到阻礙時(shí)，引起氣機(jī)阻滯，氣無力推動(dòng)血液正常運(yùn)行，從而形成瘀血。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，“血不利”主要通過影響靜脈回流、淋巴回流、毛細(xì)血管通透性等引起水腫。誠如隋代巢元方所言：“經(jīng)脈閉塞，故水氣溢于皮膚而令腫也”，“若挾有水氣，則水血相搏”［6］。陳自明有言：“血不通，復(fù)化為水……四肢浮腫，致小便不通?！保?］《婦科玉尺》曰：“血不通而化水者，實(shí)是氣壅不能化血，遂變?yōu)樗??！保?］唐容川在《血證論》中提到“瘀血化水亦發(fā)水腫”，“血積既久亦能化為痰水”，“血得氣之變蒸亦化而為水”，“瘀血流注亦發(fā)腫脹者乃血變成水之證”［9］。更是直指“血與水本不相離，病血者未嘗不病水，病水者未嘗不病血”［9］?？v觀歷代醫(yī)家，均有類似于“血不利”而導(dǎo)致“病水”的論述，此理論不但具有深厚的歷史淵源，更是在兩千多年的歷史長河中不斷得到應(yīng)用與創(chuàng)新。由“病血”所致的“病水”，欲使“病水”消，當(dāng)使“病血”通，基于此理論，可為我們拓寬治療“病水”的思路。

2 DN的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)

2.1 西醫(yī)學(xué)對DN的認(rèn)識(shí) DN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，西醫(yī)學(xué)尚未完全闡述清楚，目前多項(xiàng)研究［10-12］表明其可能與腎小球血流動(dòng)力學(xué)的改變、RAAS系統(tǒng)的過度活躍、氧化應(yīng)激、糖脂代謝紊亂、遺傳和表觀遺傳失調(diào)、炎癥、足細(xì)胞自噬、線粒體功能障礙等有關(guān)。DN的經(jīng)典西醫(yī)治療主要是：生活方式干預(yù)，嚴(yán)格控制血壓、血糖，調(diào)節(jié)血脂，控制尿蛋白等其他相關(guān)處理。然而，嚴(yán)格控制血壓和血糖并不能阻止DN進(jìn)展到終末期腎?。?3］或者降低DN的相關(guān)死亡率［14］。近年來DN的治療也有了一定突破，一些新型降糖藥物被證明有直接的腎臟保護(hù)作用，在臨床試驗(yàn)中取得顯著效果，如：SGLT-2抑制劑［15］、GLP-1受體激動(dòng)劑［16］和DPP-4抑制劑［17］。有研究［18］表明，腎素拮抗劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、內(nèi)皮素1受體拮抗劑和維生素D受體激動(dòng)劑可降低DN患者的尿蛋白水平，并可能具有一定的腎臟保護(hù)作用，但缺乏一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在目前DN的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中，嚴(yán)格控制血壓及血糖以及相應(yīng)RAAS阻滯劑的運(yùn)用有一定局限性，只能延緩其進(jìn)展速度，無法阻止或者逆轉(zhuǎn)疾病，故對DN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)迫在眉睫，明確其發(fā)病機(jī)制是研發(fā)新藥的重要方向?？傮w而言，西醫(yī)學(xué)對于DN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)及治療效果任重而道遠(yuǎn)。

2.2 中醫(yī)對DN的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)學(xué)并沒有關(guān)于DN的單獨(dú)論述，目前一般按照不同的臨床表現(xiàn)將其歸屬于“消渴”“水腫”“關(guān)格”“腎消”“下消”等范疇。據(jù)文獻(xiàn)［19］研究表明，其中“下消”“腎消”與DN的吻合度最高。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為“下消”的病機(jī)主要為：先天不足，飲食不當(dāng)，勞逸過度，七情失調(diào)等［20］。隨著中醫(yī)藥事業(yè)的不斷進(jìn)步，當(dāng)代醫(yī)家在傳承中醫(yī)的同時(shí)，不斷創(chuàng)新，形成了一系列相關(guān)學(xué)術(shù)思想，不同醫(yī)家對DN的病機(jī)及治療提出了不同見解，豐富了中醫(yī)藥對DN的認(rèn)識(shí)。國醫(yī)大師皮持衡教授認(rèn)為DN的病機(jī)主要是以脾腎虧虛、腎虛燥熱為本，瘀血、水濕、濁毒為標(biāo)，病性為本虛標(biāo)實(shí)。其中腎虛燥熱，瘀血內(nèi)停是DN的基本病機(jī)，貫通始終［21］。仝教授［22］認(rèn)為DN的核心病機(jī)為虛、瘀、濁，并提出益氣活血降濁為其主要治療法則。趙宗江教授［23-24］首次提出了糖尿病腎病“腎痿”學(xué)說，治療上以扶正祛邪、健脾為基礎(chǔ)，加上化瘀通絡(luò)、泄?jié)窠舛?。范冠杰教授?5］根據(jù)中醫(yī)原創(chuàng)理論“動(dòng)-定序貫范氏八法”，臨床上根據(jù)DN不同時(shí)期的病情和病機(jī)進(jìn)行相應(yīng)的組合化裁，施以序貫式治療，效果顯著。陳洪宇教授［26］認(rèn)為把握肝腎兩者的關(guān)系是研究DN的關(guān)鍵，以顧護(hù)肝腎陰液為根本大法，以活血化瘀法貫穿始終。李建民教授［27］根據(jù)絡(luò)病學(xué)說提出了DN“腎絡(luò)瘀痹”理論，并根據(jù)“腎絡(luò)瘀痹”理論研制出投入臨床應(yīng)用且療效顯著的通絡(luò)保腎復(fù)方。楊辰華教授［28］提出運(yùn)用“腎絡(luò)-玄府”論治DN，以“開玄通絡(luò)”為基本治則，為中醫(yī)治療DN提供了新思路?？v觀現(xiàn)代中醫(yī)各家對DN的認(rèn)識(shí)，可謂百家爭鳴，尚未形成統(tǒng)一的理論認(rèn)識(shí)，但幾乎所有醫(yī)家對DN的認(rèn)識(shí)都離不開“瘀”，由此可見“瘀”或是DN發(fā)生發(fā)展的重要因素，針對DN的治療，應(yīng)該重視“活血化瘀”，并貫穿全程。

3 “血不利則為水”論治糖尿病腎病的臨床應(yīng)用

DN患者經(jīng)常伴隨不同程度的水腫，且部分患者表現(xiàn)為難治性水腫，個(gè)別病情非常嚴(yán)重的會(huì)出現(xiàn)陰囊、胸腹腔、心包腔、全身皮下組織的大量積液［29］，諸多DN患者因?yàn)樗[嚴(yán)重而提前進(jìn)入血液透析?！把焕麆t為水”最早是仲景論述與婦人月經(jīng)相關(guān)之水腫，后世之醫(yī)家遵古而不泥古，將此理論應(yīng)用于其他“血”與“水”存在內(nèi)在聯(lián)系的疾病，“血不利則為水”可作為活血利水法治療相關(guān)疾病的理論基礎(chǔ)［30-31］。DN患者的水腫常與血瘀密切相關(guān)，其發(fā)生發(fā)展與“血”和“水”的關(guān)系也密不可分，故臨床實(shí)踐中以“血不利則為水”為中醫(yī)理論基礎(chǔ)，確立活血利水法治療DN是有理有據(jù)的。

腎虛為DN的基礎(chǔ)，張大寧教授［32］認(rèn)為虛是DN的始動(dòng)因素，病機(jī)為腎氣虧虛，開闔失職，固攝失權(quán)，蛋白質(zhì)隨著尿液流出，進(jìn)而損傷腎臟。氣虛無力推動(dòng)血液正常運(yùn)行又加重血瘀，氣虛與血瘀之間形成惡性循環(huán)，共同加速了腎小球病變，因此在治療中加入化瘀、補(bǔ)氣的中藥是必要的。有學(xué)者通過收集255篇中醫(yī)藥有效治療DN的文章［33］，分析中醫(yī)藥治療DN的用藥規(guī)律，得出應(yīng)用最多為活血化瘀藥，其次是補(bǔ)氣藥。由此可見活血化瘀、補(bǔ)氣扶正為治療DN的基本大法。三七、丹參、川芎、桃仁、紅花、當(dāng)歸、益母草等［33-35］是治療DN常用的活血藥物。以地龍為代表的蟲類藥物也常應(yīng)用于DN的治療，此類藥物通過膠囊的形式可較好地規(guī)避氣味重這一問題，臨床上可使用相關(guān)中成藥或中藥提取物制品替代，例如：蚓激酶膠囊［36］、大黃蟄蟲膠囊［37］、復(fù)方地龍膠囊［38-40］。“氣為血之帥”，氣有生血、行血、攝血的作用，在活血化瘀藥的基礎(chǔ)上加入補(bǔ)氣藥，有利于血液的正常運(yùn)行，二者相得益彰，共同提高療效。補(bǔ)氣扶正常重用黃芪，一者補(bǔ)益肺脾腎三臟之氣；二者黃芪可利水消腫；三者黃芪亦可改善血瘀。藥理學(xué)研究［41］也表明，黃芪具有保護(hù)腎臟，減少蛋白尿的作用。因“血不利”所致的DN性水腫，以“血不利”為本，水腫為標(biāo)，臨床診治中應(yīng)該把握“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，在水腫嚴(yán)重時(shí)應(yīng)當(dāng)加大利水消腫藥的使用。常規(guī)應(yīng)用西藥利尿劑易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、高尿酸血癥等不良反應(yīng)。中藥在利水消腫方面具有明顯優(yōu)勢，常用中藥有：茯苓、豬苓、澤瀉、冬瓜皮、大腹皮等。根據(jù)“血不利則為水”理論，活血、補(bǔ)氣、利水并施，根據(jù)疾病不同階段，各有側(cè)重，諸藥合用從而達(dá)到消腫、延緩DN進(jìn)展的目的。

3 小結(jié)

DN的發(fā)生發(fā)展與“血不利”密切相關(guān)，其“血不利”的原因可能與受高血糖影響的血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)。當(dāng)代中醫(yī)應(yīng)善于利用西醫(yī)學(xué)的輔助檢查，使其為中醫(yī)所用，納入四診合參的范疇，PT系列、血管彩超、血常規(guī)、血糖、血脂等可作為證明DN患者“血不利”的臨床證據(jù)資料?！把焕必灤〥N始終，在DN的診療過程中，重視“血不利”這一病變關(guān)鍵，基于活血利水法遣方用藥，同時(shí)又不拘泥于活血利水法，臨床根據(jù)具體情況，在此基礎(chǔ)上通過四診合參、辨證論治加入相應(yīng)藥物，如此方能較好地從“血不利則為水”出發(fā)論治DN，發(fā)揮中醫(yī)藥的特色與優(yōu)勢。

參考文獻(xiàn)

［1］ZIMMET P，ALBERTI K G，MAGLIANO D J，et al. Diabetes mellitus statistics on prevalence and mortality： facts and fallacies［J］. Nature reviews. Endocrinology，2016，12（10）： 616-622.

［2］ZOJA C，ZANCHI C，BENIGNI A. Key pathways in renal disease progression of experimental diabetes［J］. Nephrology，dialysis，transplantation ： official publication of the European Dialysis and Transplant Association-European Renal Association，2015，30（Suppl 4）：v54-v59.

［3］AYINDE K S，OLAOBA O T，IBRAHIM B，et al. AMPK allostery： A therapeutic target for the management/treatment of diabetic nephropathy［J］. Life sciences，2020（261）： 118455.

［4］原丹.試析“血不利則為水”及其兒科肺系疾病臨床應(yīng)用舉隅［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2022，49（10）：28-31.

［5］唐·王冰編撰.黃帝內(nèi)經(jīng)［M］.奎屯：伊犁人民出版社，1999：537.

［6］隋·巢元方.諸病源候論（新校版）［M］.劉曉峰，點(diǎn)校.北京：人民軍醫(yī)出版社，2006：530.

［7］宋·陳自明.婦人大全良方［M］.余瀛鰲，等點(diǎn)校.北京：人民衛(wèi)生出版社，1992：660.

［8］清·沈金鰲.婦科玉尺［M］.上海：上海衛(wèi)生出版社，1958：188.

［9］清·唐容川.血證論［M］.上海：上海人民出版社，1977：211.

［10］韓利民，張吉，趙海龍.糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2021，37（3）：404-407.

［11］趙晴，李正勝，王葉，等.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.貴州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2022，44（2）：76-80.

［12］李敏州，高彥彬，馬鳴飛，等.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（22）：344-349.

［13］ARORA M K，SINGH U K. Molecular mechanisms in the pathogenesis of diabetic nephropathy： an update［J］. Vascular pharmacology，2013，58（4）： 259-271.

［14］KOPEL J，PENA-HERNANDEZ C，NUGENT K. Evolving spectrum of diabetic nephropathy［J］. World journal of diabetes，2019，10（5）： 269-279.

［15］ASHRAFI JIGHEH Z，GHORBANI HAGHJO A，ARGANI H，et al. Sodium-glucose co-transporters and diabetic nephropathy： Is there a link with toll-like receptors［J］. Clinical and experimental pharmacology & physiology，2020，47（6）： 919-926.

［16］MOSTERD C M，BJORNSTAD P，VAN RAALTE D H. Nephroprotective effects of GLP-1 receptor agonists： where do we stand［J］. Journal of nephrology，2020，33（5）： 965-975.

［17］MOHSEN M，ELBERRY A A，MOHAMED RABEA A，et al. Recent therapeutic targets in diabetic nephropathy［J］. International journal of clinical practice，2021，75（11）： e14650.

［18］SAMSU N. Diabetic Nephropathy： Challenges in Pathogenesis，Diagnosis，and Treatment［J］. BioMed research international，2021（2021）：1-17.

［19］張蕾，劉旭生.糖尿病腎病中醫(yī)病名源流探索性研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2012，39（1）：52-54.

［20］閆淼，陳銳.糖尿病腎病中醫(yī)病因病機(jī)的研究概述［J］.吉林中醫(yī)藥，2021，41（6）：35-38.

［21］吳國慶，胡路，范偉，等.皮持衡教授診治糖尿病腎病的經(jīng)驗(yàn)［J］.四川中醫(yī)，2013，31（1）：15-17.

［22］王新苗，楊浩宇，顧成娟，等.黃芪、水蛭粉、大黃治療糖尿病腎病經(jīng)驗(yàn)——仝小林三味小方擷萃［J］.吉林中醫(yī)藥，2020，40（1）：5-7.

［23］苗永輝，趙宗江，張新雪，等.糖尿病腎病“腎痿”學(xué)說的建立與闡釋［J］.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2017，19（6）：1031-1037.

［24］趙宗江，豆小妮，張新雪.糖尿病腎病“腎痿”假說探討［J］.中醫(yī)雜志，2011，52（S1）：8-10.

［25］劉慧君，范冠杰，陳鋒，等.范冠杰“動(dòng)-定序貫范氏八法”治療糖尿病腎病的經(jīng)驗(yàn)［J］.湖北中醫(yī)雜志，2022，44（7）：26-28.

［26］張陽，王琴，朱勤，等.陳洪宇基于“乙癸同源，肝腎共治”理論治療糖尿病腎病的經(jīng)驗(yàn)［J］.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2022，46（1）：28-32.

［27］牛麗娜，李建民，劉秀萍，等.“腎絡(luò)瘀痹”理論探討及其在糖尿病腎病中的應(yīng)用［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（8）：2514-2516.

［28］朱翠翠.楊辰華主任醫(yī)師基于“腎絡(luò)-玄府”理論治療糖尿病腎病經(jīng)驗(yàn)［J］.中醫(yī)研究，2020，33（8）：47-49.

［29］曹占花.糖尿病腎病合并水腫的中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2021，40（3）：162-163.

［30］張?zhí)K穎.“血不利則為水”的機(jī)制及臨床意義［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2002（2）：93-96.

［31］張?zhí)K穎，毛瑞源.《金匱要略》“血分”芻議［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1999（6）：420-429.

［32］張勉之，張大寧.張大寧治療糖尿病腎病的臨床經(jīng)驗(yàn)［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（8）：3141-3143.

［33］鞏振東，李翠娟，苗彥霞，等.中醫(yī)藥治療糖尿病腎病用藥規(guī)律分析［J］.陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，32（6）：57-58.

［34］趙宗江，王穎超，杜磊，等.健脾益腎化瘀通絡(luò)方對糖尿病腎病大鼠氧化應(yīng)激的影響［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，36（3）：161-165.

［35］宋衛(wèi)國，彭璘，武雯雯，等.基于Wnt/β-catenin調(diào)控EMT探討益腎化瘀方對糖尿病腎病大鼠腎小球足細(xì)胞損傷的干預(yù)機(jī)制［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2021，27（10）：44-50.

［36］陶曉陽，樊雨良，富秀英，等.百奧蚓激酶與前列地爾注射液治療糖尿病腎病臨床比較研究［J］.中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2014，11（17）：14-16.

［37］吳健，張振忠，劉寧州，等.百令膠囊、大黃蟄蟲丸聯(lián)合基礎(chǔ)治療對早期糖尿病性腎病蛋白尿的療效觀察［J］.中醫(yī)藥信息，2017，34（6）：107-110.

［38］原守平.復(fù)方地龍膠囊和纈沙坦聯(lián)合治療對老年早期糖尿病腎病患者尿微量白蛋白的影響［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2015，36（14）：3087-3088.

［39］原守平.纈沙坦聯(lián)合復(fù)方地龍膠囊治療對早期糖尿病腎病患者尿蛋白總量的影響［J］.福建醫(yī)藥雜志，2015，37（1）：90-92.

［40］陳關(guān)芬，羅秀蓉，鄭宏宇，等.復(fù)方地龍膠囊治療2型糖尿病腎病的臨床觀察［J］.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，32（2）：24-26.

［41］張佩江，郭建中.益氣化瘀利水方對HIV/AIDS合并糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮生長因子及尿蛋白排泄率的影響［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（14）：314-317.

（收稿日期：2022-11-04 編輯：劉 斌）