駱巧，李剛

［1.錦州醫(yī)科大學(xué)十堰市人民醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市人民醫(yī)院，湖北 十堰 442000］

Janus 激酶（Janus kinases,JAKs）是一種多結(jié)構(gòu)域非酪氨酸激酶受體，在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有關(guān)鍵作用?？梢酝ㄟ^使用JAK 抑制劑靶向JAK 相關(guān)途徑以治療血液腫瘤學(xué)、風(fēng)濕病學(xué)、皮膚病學(xué)、胃腸病學(xué)等系統(tǒng)疾?。?］。巴瑞替尼，商品名為艾樂明、Olumiant，是一種選擇性JAK 抑制劑，于2018 年5 月在美國獲批上市，2019 年6 月在中國獲批上市［2］；目前可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）、特應(yīng)性皮炎、斑禿、腫瘤等疾病的治療［3-6］。日本和美國別于2021 年4 月、2022 年5 月批準(zhǔn)該藥用于新冠肺炎（COVID-19）的治療［7-8］。巴瑞替尼常見的不良反應(yīng)包括感染、靜脈血栓栓塞、惡性腫瘤、消化道穿孔等［9］。因巴瑞替尼在我國臨床上使用時(shí)間較短，安全性研究的數(shù)據(jù)較少，本文擬對美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System,FAERS）數(shù)據(jù)庫中巴瑞替尼的不良事件（adverse drug event,ADE）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為該藥的安全合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

在OpenVigil 2（https：//openvigil.sourceforge.net/）中，以藥品名稱“Baricitinib”和“Olumiant”為關(guān)鍵詞檢索FAERS 中2015 年1 月1 至2022 年9 月1 日所有數(shù)據(jù)，剔除重復(fù)報(bào)告，得到以巴瑞替尼單藥為首要懷疑藥物的ADE 報(bào)告共6 344 例。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

本研究采用國際醫(yī)學(xué)用語詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA）25.1版本中藥物不良反應(yīng)術(shù)語集的首選術(shù)語（Preferred Term,PT）和系統(tǒng)器官分類（System Organ Class,SOC）對相關(guān)ADE 事件進(jìn)行分類和描述。

1.3 方法

本研究通過比例失衡法中的報(bào)告比值比（reporting odds ratio,ROR）法和比例報(bào)告比值（proportional reporting ratio,PRR）法進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及清洗。其算法基于四格表（表1、表2），ROR的判斷標(biāo)準(zhǔn)為95%CI 下限＞1；PRR 的判斷標(biāo)準(zhǔn)為95%CI 下限＞1，報(bào)告例數(shù)≥3 且PRR≥2；信號數(shù)值越大表示信號越強(qiáng)，說明巴瑞替尼與目標(biāo)ADE 的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)越強(qiáng)［10-11］。

表1 比值失衡測量法四格表

表2 計(jì)算公式及信號監(jiān)測閾值標(biāo)準(zhǔn)

1.4 結(jié)局指標(biāo)

對符合風(fēng)險(xiǎn)信號檢測標(biāo)準(zhǔn)的巴瑞替尼相關(guān)ADE 報(bào)告進(jìn)行提取，分析ADE 報(bào)告的基本情況及分布特點(diǎn)，并與巴瑞替尼藥品說明書對比，挖掘說明書上未提及的ADE。

2 結(jié)果

2.1 描述性結(jié)果

于2015 年第一季度至2022 年第三季度中在FAERS 系統(tǒng)中共檢索到7 201 690 例巴瑞替尼相關(guān)ADE，其中以巴瑞替尼為主要懷疑對象為6 344例。為了得到較強(qiáng)信號和較高頻次的ADE，通過ROR 和PRR 法多重篩選，選取95%CI 下限＞1、報(bào)告例數(shù)≥3、PRR≥2 且χ2≥4 的報(bào)告2 368 例。分析年齡、性別、結(jié)局、上報(bào)國家等基本情況可知，巴瑞替尼ADE 主要發(fā)生在46 歲以上患者，尤其是66 歲以上者；上報(bào)國家以美國居多，占61.19%，中國報(bào)告率約為0.38%，女性偏多，見表3。其中，住院是報(bào)告的不良事件中最常見的后果，為978 例（占41.30%），死亡和危及生命分別為420 例（占17.74%）和324 例（占13.68%），見圖1。

圖1 巴瑞替尼不良事件的基本信息

表3 巴瑞替尼不良事件的基本信息（n=2 368）

2.2 信號監(jiān)測結(jié)果

通過MedDRA 25.1 版本中藥物不良反應(yīng)術(shù)語集的PT 和SOC 對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，并去除各類損傷、中毒、檢查、操作及手術(shù)并發(fā)癥、感染、局部感染、社會(huì)環(huán)境、肺部疾病、治療產(chǎn)品無效、面部癱瘓、呼吸系統(tǒng)疾病、鼻竇疾病、囊腫等無法判斷ADE 的PT，獲得PT 共59 個(gè)及1 731 個(gè)ADE。結(jié)果顯示，在使用巴瑞替尼的不良信號中，最常見為血栓栓塞事件，占20.91%，其他常見不良事件有感染，最常見感染部位為呼吸系統(tǒng)，其次為全身感染，如菌血癥、毒血癥等。值得注意的是，急性胰腺炎、腦卒中、感染COVID-19、血小板及白細(xì)胞增多等在巴瑞替尼說明書中并未提及。且新冠肺炎感染率高達(dá)7.51%，居ADE 第二位，見表4。報(bào)告序數(shù)前12 位SOC 見圖2。其中發(fā)生不良反應(yīng)最常見的系統(tǒng)器官為血管及淋巴管，該系統(tǒng)中最常見ADE 為血栓栓塞事件，占該系統(tǒng)的構(gòu)成比高達(dá)70.57%。這與巴瑞替尼說明書上不良反應(yīng)說明一致。但呼吸系統(tǒng)最常見的ADE 為COVID-19，這在巴瑞替尼的說明書中并未收錄。見表5。

圖2 巴瑞替尼不良反應(yīng)累計(jì)各系統(tǒng)信息

表4 巴瑞替尼常見的不良信號（n=1 731）

表5 巴瑞替尼各系統(tǒng)中前5 位ADE 情況

3 討論

本研究獲得的巴瑞替尼不良事件涵蓋了說明書提及的靜脈血栓、感染、皰疹病毒感染、誘發(fā)腫瘤、肝功能異常、血脂代謝紊亂、結(jié)核等信息，說明了本研究的可靠性。本研究發(fā)現(xiàn)使用巴瑞替尼的ADE 事件中，血栓栓塞事件共362 例（20.91%）。導(dǎo)致血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)增加的疾病有惡性腫瘤、急性心肌梗死、活動(dòng)障礙及包括RA 及SLE 在內(nèi)的免疫介導(dǎo)的疾?。?2］。JAK 家族有四個(gè)成員，包括JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶（Tyk）2。巴瑞替尼選擇性抑制JAK1、JAK2，以及在較小程度上抑制Tyk2 和JAK3。各種JAK 抑制劑的毒性略有不同；越來越多的證據(jù)表明，JAK抑制劑可能不適合有感染和血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)的患者［13-15］。

本文的研究結(jié)果表明，女性關(guān)于巴瑞替尼不良反應(yīng)的報(bào)告比例高于男性（54.31%vs.41.55%），這可能是由于RA、SLE 等疾病好發(fā)于女性，其女性與男性的比例為3∶1［16-17］。這導(dǎo)致女性更有可能暴露于巴瑞替尼的治療，從而增加了女性有關(guān)巴瑞替尼不良反應(yīng)的報(bào)告率。此外，陽性信號中提示消化道穿孔情況。消化道穿孔可能與年齡相關(guān)，高齡與胃黏膜結(jié)構(gòu)變化有關(guān)［18］。有研究顯示，與年輕參與者相比，老年患者（年齡60～85 歲）的胃黏膜中血管膠原和氧化應(yīng)激增加［19］。值得注意的是，COVID-19 在巴瑞替尼的ADE 中有130例（占7.51%），這在巴瑞替尼說明書中并未提及。目前，美國和日本已批準(zhǔn)巴瑞替尼治療COVID-19［7-8,20］。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，巴瑞替尼組和安慰劑組的60 d 全因死亡率分別為10%（n=79）和15%（n=116）［H^R=0.62（95%CI：0.47～0.83）；P=0.005］，且使用這種藥物沒有顯著增加副作用［21］。一項(xiàng)以英國住院患者為試驗(yàn)對象的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，4 148名接受巴瑞替尼治療的患者中有514 名（12%）在28 d 內(nèi)死亡，而4 008 名接受常規(guī)治療的患者中有546 名（14%）在28 d 內(nèi)死亡，95%CI：0.77～0.99,P=0.028；結(jié)果表明，巴瑞替尼可降低住院治療的新冠肺炎者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但是獲益的規(guī)模比以前的試驗(yàn)所顯示的要??；同時(shí)，在恢復(fù)過程中，沒有因非COVID-19 原因?qū)е碌乃劳龌蚋腥撅@著增加，也沒有血栓形成或其他安全結(jié)果顯著增加［22］。綜上所述，巴瑞替尼在一定程度上或可增加COVID-19 感染可能性，且該藥用于治療COVID-19的有效性尚需進(jìn)一步考量。

本研究也有局限性。首先，因數(shù)據(jù)來源于FAERS 系統(tǒng)，該系統(tǒng)是一個(gè)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)，數(shù)據(jù)有許多局限性，包括重復(fù)和不完整的報(bào)告、報(bào)告不良事件與藥物不能確定因果關(guān)系、報(bào)告中的信息未經(jīng)來源核實(shí)；其次，該系統(tǒng)的ADE 報(bào)告的嚴(yán)重性是由發(fā)送報(bào)告的人（而不是FDA）指定的，兩個(gè)不同的報(bào)告人可能對同一ADE 的嚴(yán)重性有不同的看法；第三，該系統(tǒng)為公共數(shù)據(jù)系統(tǒng)，部分患者可能會(huì)自發(fā)使用該系統(tǒng)，并可能導(dǎo)致患者的困惑、恐懼、甚至堅(jiān)決不服藥［23］。本研究采用ROR 法聯(lián)合PRR 法檢測信號，雖可以表明藥物與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，有重要的提示作用，但其確切的因果關(guān)系仍需進(jìn)一步研究以保證患者用藥安全。

綜上所述，巴瑞替尼存在較廣泛的藥品不良反應(yīng)，部分不良事件已被報(bào)告或已在藥品說明書中明確，另一些不良事件是在本研究中初次報(bào)告，因此，醫(yī)療衛(wèi)生人員在應(yīng)用該藥前應(yīng)加強(qiáng)評估，使用時(shí)應(yīng)該注意識(shí)別和預(yù)防，并采取相關(guān)治療措施保證用藥安全。