耿思思，劉會領(lǐng)，梅玫，蘇芳，陳靜，張雪蘭，任婷婷，羅雁

1 天津市海河醫(yī)院消化內(nèi)分泌科，天津 300350；2 天津市呼吸疾病研究所；3 天津市海河醫(yī)院呼吸內(nèi)科

糖尿病是我國常見的慢性疾病之一，感染是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥，尤其是肺部感染。隨新型冠狀病毒奧密克戎（Omicron）變異株的出現(xiàn)，糖尿病患者合并新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的例數(shù)逐漸升高。2020 年首次報告COVID-19 相關(guān)肺曲霉?。–OVID-19 associated pulmonary aspergillosis， CA?PA）病例［1］，國內(nèi)外多項研究［2］認為重癥COVID-19患者應(yīng)高度警惕繼發(fā)侵襲性真菌感染，其中肺曲霉病感染最為常見。目前對于糖尿病人群中感染CAPA的研究相對較少，尤其黃曲霉菌感染更少見?，F(xiàn)對我院2022年12月—2023年1月收治的3例并發(fā)于糖尿病COVID-19 肺曲霉病患者的診斷及治療過程作回顧性分析，探討其診斷及治療方法，現(xiàn)報告如下。

1 資料分析

病例1，男，77 歲，主因“間斷發(fā)熱10 余天”于2022 年12 月26 日入院。有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咳白痰等癥狀，既往有糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、PCI 術(shù)后，腎功能不全病史。入院第1 天血常規(guī)檢查白細胞計數(shù)（WBC）2.82×109/L、淋巴細胞數(shù)0.48×109/L、葡萄糖（GLU）11.18 mmol/L，動脈氧合指數(shù)295 mmHg。胸部CT檢查可見雙肺多發(fā)磨玻璃密度影，咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測陽性，根據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）［3］臨床重型的分型標(biāo)準，明確診斷為重型COVID-19?；颊呷朐汉笥璞菍?dǎo)管吸氧、厄他培南抗感染、甲強龍抗炎、恩格列凈（10 mg，1 次/天）降糖、抗凝、化痰及降脂等對癥治療。入院時空腹血糖12.3～13.3 mmol/L，予來得時降血糖治療。入院第6 天時復(fù)查胸部CT 結(jié)果提示雙肺病灶較前增多、增大，動脈氧合指數(shù)161.05 mmHg，予經(jīng)鼻高流量濕化氧療，俯臥位通氣，采用美羅培南、人免疫球蛋白、人血白蛋白治療后患者體溫正常，咳嗽咳痰癥狀好轉(zhuǎn)。入院第15 天時患者發(fā)熱，體溫最高38.6 ℃，且咳嗽，咳黃膿痰，痰粘不易咳出，血炎癥指標(biāo)升高明顯，進一步復(fù)查胸部CT可見雙肺病灶較前密度增高呈實變影，部分呈團狀、中央空洞形成，多次痰培養(yǎng)結(jié)果為黃曲霉、煙曲霉陽性；血清曲霉菌半乳甘露聚糖（GM）試驗陰性，擬診為CAPA，予伏立康唑（200 mg，12 小時/次，首次劑量加倍）抗真菌治療后患者體溫逐漸正常，停用口服降糖藥后患者空腹血糖5.8～7.2 mmol/L、餐后2 小時血糖5.8～9.3 mmol/L，患者好轉(zhuǎn)出院。出院后患者繼續(xù)口服伏立康唑（200 mg，12 小時/次）及降糖治療，出院第18 天復(fù)查胸部CT 檢查可見雙肺部分病灶范圍及空洞影縮小。

病例2，男，74 歲，主因“間斷發(fā)熱1 周”于2022年12月27日入院，有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咳白痰、胸悶憋氣等癥狀，既往有糖尿病、冠心病、PCI 術(shù)后、心力衰竭、肝腎功能不全病史。入院第1 天血常規(guī)檢查WBC 11.13×109/L、GLU 10.63 mmol/L、糖化血紅蛋白（HbA1c）9.2%，動脈氧合指數(shù)252.16 mmHg，胸部CT 檢查可見雙肺多發(fā)磨玻璃影，咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測陽性，診斷為重型COVID-19。入院后予鼻導(dǎo)管吸氧、奈瑪特韋/利托那韋片抗病毒、甲強龍抗炎、莫西沙星抗感染、擴冠及對癥支持治療。入院后監(jiān)測空腹血糖13.6～14.4 mmol/L，餐后2小時血糖14.6～21.0 mmol/L，予三餐前普通胰島素10 U皮下注射，睡前來得時8 U 皮下注射降糖治療。入院第3 天時患者出現(xiàn)咳嗽、胸悶憋氣，復(fù)查胸部CT雙肺磨玻璃病變較前加重，動脈氧合指數(shù)下降至152.47 mmHg，予經(jīng)鼻高流量濕化氧療、俯臥位通氣、人免疫球蛋白、低分子肝素抗凝、托珠單抗注射液治療后體溫正常，咳嗽、胸悶憋氣好轉(zhuǎn)，患者空腹血糖5.8～7.3 mmol/L、餐后2 小時血糖8.2～14.3 mmol/L。入院第18 天時患者再次發(fā)熱，體溫最高38.9 ℃，伴咳嗽、胸悶憋氣加重，復(fù)查胸部CT檢查可見患者雙肺多發(fā)斑片、條索影，左肺下葉空洞形成，痰培養(yǎng)結(jié)果為黃曲霉陽性；血清GM 試驗結(jié)果為1.63 μg/L，臨床診斷為CAPA，予伏立康唑（200 mg，12 小時/次，首次劑量加倍）抗真菌感染治療，患者體溫正常，咳嗽、胸悶憋氣癥狀好轉(zhuǎn)，入院第24 天復(fù)查胸部CT 檢查可見肺磨玻璃影范圍縮小、空洞影稍縮小。入院第25 天開始患者間斷出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達38.6 ℃，動脈氧合指數(shù)90 mmHg，并于入院第27天突發(fā)呼吸衰竭搶救無效死亡。

病例3，男，77 歲，主因“間斷發(fā)熱15 天”于2023年1 月8 日入院治療，有發(fā)熱、咳嗽咳痰、咯血等癥狀，既往有糖尿病、高血壓病病史。入院第1天血常規(guī)檢查WBC 5.44×109/L、淋巴細胞數(shù)0.83×109/L，動脈氧合指數(shù)225.9 mmHg，咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測陽性，診斷為重型COVID-19。入院后予面罩吸氧、奈瑪特韋片/利托那韋片抗病毒、甲強龍抗炎、哌拉西林他唑巴坦抗感染、拜唐蘋（50 mg tid）降糖、胸腺法新增強免疫、抗凝、化痰及對癥支持治療。入院時患者空腹血糖14.7～15.3 mmol/L，餐后2小時血糖15.4～20.6 mmol/L，加三餐前普通胰島素10 U皮下注射，睡前來得時8 U 皮下注射降糖治療，患者血糖控制不佳，后調(diào)整三餐前諾和銳胰島素14 U 皮下注射，睡前來得時12 U 皮下注射。結(jié)核抗體陰性，痰抗酸染色未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，痰結(jié)核DNA<400 copies/mL。入院第6 天時患者無發(fā)熱，咳嗽、咯血較前加重，復(fù)查胸部CT 檢查可見右肺上葉空洞性病變，疑似曲霉菌感染所致，血清GM 試驗0.94 μg/L，痰真菌培養(yǎng)結(jié)果曲霉菌陰性，考慮臨床診斷CAPA，予伏立康唑（200 mg，12 小時/次，首次劑量加倍）抗真菌感染治療，好轉(zhuǎn)出院?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服伏立康唑（200 mg，12 小時/次）抗真菌感染及降糖治療，出院第21 天復(fù)查胸部CT 結(jié)果可見示雙肺下葉病灶較前密度減低，空洞影略縮小。

2 討論

糖尿病是一種常見的代謝性疾病，大多數(shù)糖尿病患者存在細胞免疫功能缺陷及淋巴細胞減少，是發(fā)生新型冠狀病毒肺炎的高危人群。國內(nèi)外多項研究提出糖尿病患者新冠肺炎的發(fā)生率明顯增高，是促進COVID-19 惡化的一個重要因子［4］。而新冠肺炎患者中SARS-CoV-2 可通過直接與胰腺組織β 細胞中ACE2 受體結(jié)合造成胰島素分泌功能失調(diào)，并產(chǎn)生應(yīng)激狀態(tài)而加重糖尿?。?］。最新研究［6］發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 還會誘導(dǎo)機體GP73 的產(chǎn)生和分泌，導(dǎo)致過度的糖異生使血糖升高。由此可見二者互為風(fēng)險因素，共同作用下易引發(fā)重型新冠肺炎，也易誘發(fā)肺曲霉感染。李連紅等［7］薈萃分析提示COVID-19重癥患者發(fā)生CAPA 的機率為16.4%。目前，糖尿病患者CAPA 發(fā)病機制尚不清楚，但可能與以下因素有關(guān)：①高糖狀態(tài)、酮體、糖皮質(zhì)激素等會上調(diào)GRP78 的表達，該蛋白可作為輔助因子及與真菌表面的孢子包被的CotH3 侵襲蛋白結(jié)合，幫助真菌侵入細胞［8］。高血糖狀態(tài)利于真菌的生長，通氣/血流比例失調(diào)造成局部組織缺氧，利于真菌的繁殖［9］。②SARS-CoV-2 通過TMPRSS2 與ACE2 受體結(jié)合來感染肺泡上皮細胞。該病毒通過阻斷IFN 刺激基因和抑制I 型IFN 應(yīng)答，進而造成免疫反應(yīng)失調(diào)，形成細胞因子風(fēng)暴和ARDS 的過度炎癥狀態(tài)，最終有利于感染真菌［8］。同時病毒還可以誘導(dǎo)細胞裂解利于真菌侵入。③IL-6在曲霉的保護性免疫中發(fā)揮重要作用，托珠單抗等細胞因子抑制劑可能通過阻礙適應(yīng)性免疫應(yīng)答導(dǎo)致曲霉菌感染［10］。在本研究中及復(fù)習(xí)的文獻報道中，治療中大多數(shù)均應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、奈瑪特韋/利托那韋片等抗病毒治療、托珠單抗等免疫抑制劑，同時多種因素造成血糖控制不良，以上有可能是誘導(dǎo)糖尿病患者發(fā)生CAPA的高危因素。

關(guān)于糖尿病合并CAPA 的病例，在PubMed 中檢索出10 篇病例報道［11-21］，共計報道12 例患者。且本研究中3例糖尿病患者均發(fā)生CAPA，提示糖尿病等重點人群更易并發(fā)CAPA，需提高警惕?？偨Y(jié)其病例特點如下：①12 例患者中男10 例、女2 例；年齡53～81 歲。②入院后發(fā)生CAPA 的天數(shù)3～38 天，平均（18.64 ± 12.41）d。③輔助檢查：血清GM 試驗陽性9 例、陰性3 例。曲霉菌培養(yǎng)結(jié)果為煙曲霉9例、黑曲霉1例、黃曲霉2例。胸部CT或X線檢查結(jié)果為：肺部空洞4 例，空氣新月征、反向暈征各1 例。④抗曲霉菌治療：伏立康唑9 例，兩性霉素B 3 例。COVID-19 治療：應(yīng)用糖皮質(zhì)激素10 例，抗病毒藥物9 例，細胞因子抑制劑5 例。⑤呼吸支持：有創(chuàng)機械通氣6 例，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxy?genation， ECMO）2 例，氧療1 例。⑥預(yù)后：死亡8 例（其中包括1 例黑曲霉），好轉(zhuǎn)4 例（其中包括2 例黃曲霉）。12例糖尿病合并CAPA 患者中，大部分患者均為ICU 重癥患者，真菌培養(yǎng)中煙曲霉感染最常見，其次是黑曲霉，黃曲霉。而本研究中3 例糖尿病患者有2例感染黃曲霉，且均入住普通病房，這是與以往研究不同的，考慮可能與未行有創(chuàng)輔助通氣、EC?MO 等有創(chuàng)操作有關(guān)；文獻中未報道血糖控制情況，但本研究中糖尿病患者均積極控制血糖，且血糖控制平穩(wěn)，可能也與血糖情況有關(guān)。有研究［22-23］發(fā)現(xiàn)，新型冠狀肺炎患者在ICU 住院后發(fā)生CAPA 較晚，平均為8 天，復(fù)習(xí)文獻報道的12 例糖尿病患者中發(fā)生CAPA 的平均時間為18.63 天，且本研究中，3 例糖尿病患者發(fā)生CAPA 的時間分別為入院第15 天、入院第18 天及入院第6 天，發(fā)生CAPA 的時間均比較晚，考慮可能與研究人群不一樣、病例數(shù)較少出現(xiàn)偏差有關(guān)。另與CAPA 的臨床表現(xiàn)不典型、早期影像學(xué)檢查無特異性，痰、肺泡分泌物等真菌涂片鏡檢和血清GM 試驗等檢測手段敏感性差、真菌培養(yǎng)時間長等有關(guān)。上述文獻報道及本研究中都是在出現(xiàn)GM 試驗陽性或胸部影像學(xué)出現(xiàn)空洞、空氣新月征、反向暈征等特征性表現(xiàn)或真菌培養(yǎng)陽性等情況下才考慮真菌感染，可能此時已延誤抗真菌治療時機。一項多中心研究［22］提出，CAPA 是COVID-19 死亡的獨立危險因素。上述文獻報道的12 例糖尿病合并CAPA 患者中有8例死亡（約占66.7%），而本研究中病例2 因肺部病變急劇惡化死亡，由此推測糖尿病患者中CAPA 也有較高的病死率，故應(yīng)積極控制血糖，及時發(fā)現(xiàn)真菌感染，以提高患者治愈率及生存率。

國外一研究［24］表明，CAPA 患者的抗真菌治療時機越早，病死率越低。為此2020 年底歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)會/國際人類和動物真菌病協(xié)會（ECMM/ISHAM）聯(lián)合提出了臨床上相對容易實施的CAPA診療共識［2］，結(jié)合專家共識診斷標(biāo)準考慮本研究中的病例1 為擬診CAPA，病例2 和病例3 為臨床診斷CAPA。共識指出不論是確診、臨床診斷或是疑診CAPA 患者均需應(yīng)盡早、及時應(yīng)用抗真菌藥物。CAPA 一線用藥推薦為伏立康唑或艾沙康唑，若對唑類耐藥可選用兩性霉素B脂質(zhì)體。在本研究中，3例患者均應(yīng)用伏立康唑，根據(jù)腎小球濾過率調(diào)整起用劑量，應(yīng)用過程中定期監(jiān)測肝功能及血藥濃度等，均有一定的治療效果，尤其是病例1效果顯著；病例2 也曾有效，但因病情急劇惡化最終死亡。同時還需積極治療控制血糖等基礎(chǔ)病，本研究中3 例患者因病情危重，炎癥加重致應(yīng)激性血糖升高，糖皮質(zhì)激素等升糖藥物，造成血糖波動大，增加了血糖控制難度，故用三餐前注射短效胰島素及睡前注射中長效胰島素可更方便更平穩(wěn)的控制血糖，同時進行糖尿病教育，適當(dāng)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，密切監(jiān)測血糖，以防出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥。另外，還需應(yīng)用胸腺法新、人免疫球蛋白等調(diào)節(jié)機體免疫力，有利于病菌的清除及病情恢復(fù)。

綜上所述，糖尿病患者發(fā)生CAPA 的機率很大，死亡率較高，且以重型COVID-19 為主，但因患者病情危重等原因，獲取氣道組織學(xué)或是微生物學(xué)證據(jù)相對困難，所以應(yīng)對患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病原學(xué)檢查進行綜合考慮，應(yīng)做到早期診斷，及時進行抗真菌感染治療，合理調(diào)整血糖等，以防延誤病情。對糖尿病、高齡等高危人群應(yīng)定期監(jiān)測GM 試驗、痰培養(yǎng)、痰涂片、胸部CT等以及時發(fā)現(xiàn)真菌感染；另外我們還應(yīng)積極研發(fā)更多快速且精準的診斷診斷感染的技術(shù)以提高診斷率。同時，我們還需要預(yù)防CAPA的發(fā)生，比如控制糖尿病患者的血糖，避免糖皮質(zhì)激素的過度使用，合理規(guī)范的應(yīng)用抗生素藥物，積極治療基礎(chǔ)疾病等。