陳麗君，林家煜，蔡清顏，楊鑫娜

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建泉州 362000

隨著人們的生活飲食結(jié)構(gòu)的改變、世界人口老齡化的加重等影響，糖尿病的患病率逐年上升[1]。作為一種多因素影響的代謝性疾病，常表現(xiàn)為慢性高血糖、胰島素分泌不足和/或作用障礙等，造成多器官的功能損傷，嚴(yán)重影響患者的身體健康、生活質(zhì)量。糖尿病作為全球性的疾病，其中又以2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitu, T2DM）為主要表型[2]。T2DM 是遺傳和環(huán)境因素共同作用而形成的多基因遺傳性復(fù)雜性疾病，其特征是由于靶組織對(duì)胰島素作用的抵抗引起胰島素相對(duì)的缺乏或胰腺胰島素分泌的下降。作為一種全身代謝性疾病，T2DM 在人群中的患病率及患病人數(shù)日趨嚴(yán)重，同時(shí)也加重了糖尿病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)壓力。膽汁酸作為膽汁的主要成分，又是膽固醇的最終代謝產(chǎn)物，受膽固醇7α-羥化酶（cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1）限速酶合成影響。大量的研究表明膽汁酸代謝在T2DM 中發(fā)揮重要作用，因此，調(diào)控膽汁酸的代謝可能成為控制血糖、治療T2DM 的有效途徑之一[3]。

1 T2DM 發(fā)病機(jī)制情況

T2DM 作為常見代謝性疾病，發(fā)病機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，在中老年人群中有較高的患病率，同時(shí)出院后患者的血糖控制并未達(dá)到良好的控制效果。通常T2DM 會(huì)因?yàn)檫z傳及環(huán)境因素的影響，胰島β 細(xì)胞功能缺陷、胰島素抵抗，最終導(dǎo)致T2DM 的發(fā)生[4]。同時(shí)胰島β 細(xì)胞的功能缺陷影響胰島素的缺乏也是T2DM 發(fā)生和治療的關(guān)鍵。T2DM 一直是慢性病研究中的熱點(diǎn)，但目前為止對(duì)T2DM 的具體發(fā)病機(jī)制仍待進(jìn)一步明確，而越來越多的研究證明胰島β細(xì)胞的功能障礙一直是治療糖尿病的關(guān)鍵所在[5-6]。對(duì)于T2DM 的治療管理也不單純限于患者血糖的控制，還需要在控制血糖的基礎(chǔ)上保證患者的血壓、血脂以及其他機(jī)體功能水平，減緩糖尿病的進(jìn)展，以及其他并發(fā)癥的發(fā)生等。

2 T2DM 治療進(jìn)展

隨著糖尿病的深入研究，例如循證醫(yī)學(xué)當(dāng)中對(duì)于糖尿病的診療依據(jù)越來越豐富，包括雙胍類藥物、格列酮類、α-糖苷酶抑制藥（α-glucosidase inhibitor, AGI）、鈉- 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（sodium-dependentglucosetransporters2, SGLT-2）抑制藥物、胰島素等。例如臨床治療當(dāng)中常見的二甲雙胍口服降糖藥物，在諸多研究中均有報(bào)道對(duì)血糖控制效果明顯，同時(shí)具備用藥安全性的保障[6]。二甲雙胍治療中能夠抑制糖異生反應(yīng)，加強(qiáng)胰島素敏感性，從而達(dá)到進(jìn)一步的控制血糖水平。目前二甲雙胍治療中常采取聯(lián)合治療的方式，增強(qiáng)治療持久性，減少患者的治療周期，提升聯(lián)合作用的效力，實(shí)現(xiàn)降糖目的[7]。而胰島素治療作為控制血糖的主要藥物，通過快速增加機(jī)體胰島素水平，吸收迅速，從而達(dá)到降低血糖的作用。隨著藥物技術(shù)的發(fā)展，給藥方式的發(fā)展也越來越豐富，例如吸入、口服、含劑等，為患者帶來極大的便利性，患者配合度、依從性更高，也成為了藥物研究的熱點(diǎn)。同時(shí)胰島素類似物的使用，比如甘精胰島素與門冬胰島素聯(lián)合治療，均表現(xiàn)出良好的降血糖、血脂的效果，能有效降低并發(fā)癥的發(fā)生，藥物使用的安全性又高[8]。隨著今后對(duì)T2DM 病理機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，不同機(jī)制的藥物還會(huì)推陳出新的出現(xiàn)，滿足糖尿病患者的需求。

3 T2DM 糖脂代謝異常

糖尿病是糖脂代謝紊亂性疾病，易引起血脂、脂蛋白的異常，有研究表明在脂代謝異常顯著影響糖尿病大血管疾病的發(fā)生，增加心血管疾病的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)[9]。在發(fā)病機(jī)制上，與肥胖、胰島素抵抗等密切相關(guān)。近年來研究報(bào)道膽汁酸作為一種信號(hào)分子，通過法尼醇X 受體（farnesoid X receptor,FXR）及G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體（Takeda G proteincoupled receptor, TGR5）在糖代謝、脂代謝發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[10]。

4 膽汁酸代謝概述

膽汁酸由一個(gè)24 碳類固醇核和一個(gè)帶羧基的側(cè)鏈組成，形成一側(cè)疏水一側(cè)親水的分子，其性質(zhì)由羥基在類固醇核的位置和數(shù)量決定。因此，膽汁酸具有較強(qiáng)的表面活性，能降低水油兩相間的表面張力，促進(jìn)脂肪乳化。同時(shí)在高濃度時(shí)又具有細(xì)胞毒作用。由于膽汁酸的生物活性取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，膽汁酸池的組分可能進(jìn)一步?jīng)Q定了其激活不同的信號(hào)通路[11]。

膽汁酸合成中，膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）催化膽固醇在肝臟合成膽汁酸，是膽汁酸合成經(jīng)典途徑的限速酶，受基因多態(tài)性、飲食、激素、細(xì)胞因子及藥物等多種因素調(diào)節(jié)。大部分膽汁酸的形成通過經(jīng)典途徑，一小部分（人類中估計(jì)約6%）通過替代途徑。CYP7A1 催化經(jīng)典途徑第一步并參與由膽汁酸自身介導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。CYP7A1 缺乏的老鼠在出生后3 周內(nèi)死于肝衰竭,替代途徑的關(guān)鍵酶是甾醇27A 羥化酶（sterol 27α-hydroxylase, CYP27A1）和氧化甾醇7α-羥化酶CYP7B1。CYP7B1 缺陷的小鼠能夠維持正常的膽汁酸池。人類新生兒CYP7B1 基因突變將導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損害。雖然CYP7A1 限制了膽汁酸池的大小，但其組分很大程度通過固醇-12α羥化酶（sterol 12α-hydroxylase,CYP8B1）調(diào)控膽酸/鵝脫氧膽酸的比值來實(shí)現(xiàn)[12]。膽汁酸是肝臟利用膽固醇為原料合成的最終代謝產(chǎn)物。膽汁酸隨膽汁進(jìn)入腸道，遠(yuǎn)端小腸的頂端鈉依賴膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（apical sodium-dependent bile acid transporter，ABST）保證了約95%膽汁酸被重吸收回肝臟。在人體內(nèi)的膽汁酸每天經(jīng)歷約12 次肝腸循環(huán)。

5 膽汁酸合成調(diào)節(jié)

5.1 膽汁酸自身調(diào)節(jié)

膽汁酸是其自身合成的強(qiáng)效調(diào)節(jié)劑，通過多個(gè)途徑限制循環(huán)中過多的膽汁酸合成。膽汁酸作為信號(hào)分子參與代謝，是FXR 的天然配體，F(xiàn)XR 高表達(dá)于肝臟、腸道、腎臟和腎上腺。研究表明FXR 敲除的小鼠膽汁酸合成增加并且CYP7A1 基因表達(dá)增強(qiáng)。驗(yàn)證了FXR 在CYP7A1 的抑制中起重要作用[13]。FXR 能直接抑制CYP7A1 的表達(dá)，也能通過誘導(dǎo)小異源二聚體（small heterodi mer partner,SHP）、肝細(xì)胞核因子（hepatic nuclear factor 4α,HNF4α）和肝受體類似物-1（1iver receptor homolog-1, LRH-1）間接抑制CYP7A1 和CYP8B1 的轉(zhuǎn)錄。FXR 增強(qiáng)膽汁酸與肝臟基底膜轉(zhuǎn)運(yùn)體的接合并上調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的表達(dá)，促進(jìn)膽汁酸從肝細(xì)胞排入膽汁。此外，F(xiàn)XR 還通過調(diào)節(jié)纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factors, FGFs）抑制膽汁酸的合成。膽汁酸激活FXR，促進(jìn)FGF-19 從肝細(xì)胞和腸道分泌，F(xiàn)GF-19 與位于肝細(xì)胞上的FGFR4 結(jié)合，通過JNK 途徑而非SHP 依賴途徑來抑制CYP7A1 的表達(dá)和膽汁酸的合成。FGFR4 敲除的老鼠能增加CYP7A1 的表達(dá)，并增加了膽汁酸合成。不同膽汁酸成分在激活FXR 的強(qiáng)度不同，鵝脫氧膽酸是激活FXR 的最強(qiáng)配體，其次是石膽酸、脫氧膽酸和膽酸，親水性膽汁酸熊去氧膽酸不激活FXR[14]。

5.2 葡萄糖對(duì)膽汁酸合成的調(diào)節(jié)

研究表明糖尿病患者的脫氧膽酸較正常人高1.6 倍。相似的研究顯示T2DM 的12-α羥基化物（膽酸、脫氧膽酸和其共軛形式）顯著增加。而且，12-α羥基化膽汁酸與胰島素抵抗相關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致出現(xiàn)高胰島素、高胰島素原、高血糖、高三酰甘油（triglyceride, TG）和低的高密度脂蛋白（high-level data link control, HDL-C）水平。有關(guān)學(xué)者證明了T2DM個(gè)體有更高的膽汁酸合成率和更大的脫氧膽酸池[15]。有研究顯示在T2DM 患者和糖耐量受損的個(gè)體中，總?；撬峤Y(jié)合膽汁酸的濃度升高[16]。在原代人肝細(xì)胞中，胰島素和葡萄糖促進(jìn)CYP7A1 的表達(dá)，反之，胰高血糖素抑制CYP7A1 的表達(dá)。

6 膽汁酸對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)影響的機(jī)制

6.1 直接影響

膽汁酸與葡萄糖代謝調(diào)控相關(guān)，增加肝臟膽汁酸的合成能抑制糖異生和刺激糖酵解而降低血糖水平。由于膽汁酸作用于糖原代謝的機(jī)制較為復(fù)雜，有研究表明，膽汁酸刺激糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase, GP），使糖原分解為1-磷酸-葡萄糖。而其他數(shù)據(jù)表明膽汁酸還能激活糖原合成（glycogen synthase，GS）[17]。膽汁酸減輕胰島素抵抗可能是通過減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)椴糠帜懼峥梢猿洚?dāng)分子伴侶，幫助蛋白質(zhì)正確折疊，從而減輕非蛋白折疊反應(yīng)。

6.2 通過活化FXR

膽汁酸對(duì)葡萄糖代謝的效應(yīng)還可以通過FXR介導(dǎo)。FXR 是葡萄糖代謝的重要調(diào)節(jié)劑，在體內(nèi)，用藥理激活肥胖小鼠模型和T2DM 模型的FXR 導(dǎo)致抑制糖異生，低血糖，并增加胰島素敏感性。在FXR 無效的大鼠，其血糖和肝糖原水平的減少[18]。然而，與這一結(jié)論不一致的是，在細(xì)胞水平大鼠原代肝細(xì)胞的FXR 活化磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶，這些酶主要參與肝葡萄糖的輸出。因此，F(xiàn)XR 可能在抑制糖尿病的糖異生起了主導(dǎo)作用。作用機(jī)制可能是通過SHP 依賴性抑制HNF4a 和Fox01 來抑制磷酸烯醇式丙酮酸?；罨腇XR 也能促進(jìn)胰島素/AKT 途徑，促進(jìn)肝糖原的合成、胰島β細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（glucose transporter-2,GLUT2）的活化、改善肥胖的ob/ob 大鼠的胰島素抵抗[19]。因此，抑制糖異生、改善胰島素作用和刺激糖原合成可能協(xié)同改善血糖、胰島素分泌、胰島素敏感性和葡萄糖耐受。

6.3 通過膜結(jié)合G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體（TGR5）介導(dǎo)

TGR5 在很多器官和組織表達(dá)，在巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞、胎盤、膽囊、肝和腸中高表達(dá)。有報(bào)道提示，膽汁酸促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（glucogon like pep tide-1, GLP-1）分泌是通過TGR5 介導(dǎo)的。GLP-1 是腸道L 細(xì)胞分泌的，通過抑制食欲、減緩胃排空，促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌來降低血糖水平，用于治療T2DM。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在體外，石膽酸和脫氧膽酸通過TGR5 依賴促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cAMP 濃度升高，促進(jìn)腸道L 細(xì)胞分泌GLP-1。在高脂飲食的小鼠，TGR5 過表達(dá)，可促進(jìn)GLP-1 依賴的胰島素分泌，改善糖耐量。反之，敲除TGR5 則出現(xiàn)高血糖或葡萄糖耐量降低。此外，在肥胖小鼠中，TGR5 半合成激動(dòng)劑INT777 也能激活TGR5，促進(jìn)GLP-1 分泌，增加胰島素敏感性。TGR5 促進(jìn)GLP-1 分泌，主要通過增加細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP 比率和促進(jìn)鈣離子內(nèi)流這一機(jī)制。在外周組織，TGR5 失活還可能抑制了2 型脫碘酶的活性，減弱了活性的甲狀腺激素和線粒體氧化能力，促進(jìn)能量消耗，參與肥胖的發(fā)病過程[20]。一項(xiàng)人類基因研究說明TGR5 單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism, SNP）軌跡與體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI）、腰圍、肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)和空腹GLP-1 水平有關(guān)[21]。TGR5 缺失的大鼠膽汁酸庫大小下降25%，雌性TGR5 缺失大鼠顯示在高脂飲食后體質(zhì)量增加并且脂肪堆積。

另有證據(jù)表明在遺傳性的肥胖小鼠中，?；撬峤Y(jié)合的熊去氧膽酸能通過降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。上述作用主要發(fā)生在肝臟和肌肉中，在脂肪組織中尚未得到證實(shí)。

6.4 膽汁酸螯合劑的應(yīng)用

膽汁酸螯合劑（考來烯胺、考來維綸、考來替蘭、考來替泊）是結(jié)合腸道中帶負(fù)電荷膽鹽的不可吸收樹脂，已用于治療高膽固醇血癥。膽汁酸螯合劑中斷腸腔的膽汁酸的肝腸循環(huán)使膽汁酸的排泄率提高10 倍之多，增加腸道膽汁酸濃度，而血中膽汁酸降低，反饋地促進(jìn)膽固醇合成膽汁酸，提高血清膽汁酸水平。已有研究證實(shí)，膽汁酸螯合劑可改善T2DM 患者血糖代謝。在美國(guó)，膽汁酸螯合劑已被FDA 批準(zhǔn)用于T2DM 的治療。一個(gè)多中心、隨機(jī)、平行、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究表明T2DM 患者中用考來維綸（3.75 g/d）治療12 周后，GLP-1 濃度增加并且改善空腹和餐后血糖。作用機(jī)制很可能是通過膽汁酸激活TGR5 來促進(jìn)GLP-1 的分泌實(shí)現(xiàn)的[22]。

6.5 減肥手術(shù)后膽汁酸增加

胃旁路手術(shù)越來越被認(rèn)為是一種可靠的減肥手術(shù)，不僅減輕體質(zhì)量，還能降血糖和減少藥物需求。這研究顯示，在減肥手術(shù)的早期，體質(zhì)量尚未減輕時(shí)膽汁酸已顯著增加。膽汁酸與餐后血糖、三酰甘油呈負(fù)相關(guān)，和脂聯(lián)素和GLP-1 峰值水平呈正相關(guān)。提示手術(shù)增加血清膽汁酸可以改善胰島素敏感性、增加腸促胰素分泌，更好地控制餐后血糖[23]。胃小腸解剖位置的改變直接調(diào)節(jié)膽汁酸的水平和成分。中間到遠(yuǎn)端小腸切除，保留回腸末端，膽汁酸水平增加。節(jié)段性小腸的解剖位置的改變，或腸道菌群的變化使血清膽汁酸水平發(fā)生變化可能是改善糖代謝的主要原因之一。

綜上所述，膽汁酸主要通過FXR 活化和TGR5促進(jìn)GLP-1 的分泌，改善血糖代謝，調(diào)節(jié)機(jī)體消化、代謝和能量平衡。解開胃腸激素的相互作用可能是闡明人類最大內(nèi)分泌器官—腸道復(fù)雜性的關(guān)鍵。針對(duì)TGR5 信號(hào)通路可能是腸促胰素治療T2DM 的機(jī)制之一。然而，膽汁酸信號(hào)傳導(dǎo)通路及效應(yīng)的研究成果主要來自細(xì)胞、小鼠、大鼠研究，其在人體生理代謝、調(diào)節(jié)功能仍需要進(jìn)一步研究。