殷亞美 胡偉

卒中作為威脅我國國民生命安全的主要“殺手”之一,具有起病快、癥狀重的特點,致殘率及死亡率居高不下[1]。急性缺血性卒中(AIS)是因腦血管急性病變導致腦組織供血障礙,繼而產生缺血缺氧壞死導致的神經功能缺損,其高發(fā)病率、致殘率及死亡率不僅提高了患者家庭因病致貧返貧的可能性,而且也給社會和醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展帶來巨大負擔[2]。

根據(jù)主要供血血管的不同,AIS可分為前循環(huán)及后循環(huán)卒中。后循環(huán)與前循環(huán)的病理生理學、主要動脈的供血范圍及血管運動、直徑及血運代償均存在差異,所支配的腦實質區(qū)域不同導致卒中的神經功能癥狀亦有不同。雖然后循環(huán)的范圍較小,但由于其供血區(qū)域“生命中樞”的存在,即使是后循環(huán)中的小梗死也可能導致危及生命的結果[3]。后循環(huán)AIS是由椎-基底動脈系統(tǒng)急性血管閉塞引起的缺血性卒中,約占所有缺血性卒中的20%[4]。后循環(huán)AIS作為缺血性卒中最嚴重的類型,其死亡率高達85%～95%,幸存患者中伴有嚴重神經功能缺損者超過65%[5]。來自新英格蘭醫(yī)學中心后循環(huán)卒中的登記研究顯示,后循環(huán)AIS患者通常表現(xiàn)為頭暈/眩暈、復視、構音障礙、共濟失調、偏側肢體無力或癱瘓、偏身感覺障礙、中樞性面神經癱瘓甚至意識障礙,其復雜多變的臨床表現(xiàn)給診斷和治療帶來巨大阻力和困難,且部分病例病情兇險,已引起人們的廣泛關注[6]。如何進行有效的治療以降低后循環(huán)AIS患者的死亡率和致殘率已成為神經臨床領域研究的主要方向之一。

一、機械取栓(MT)的定義及現(xiàn)狀

近年來,隨著神經介入領域的快速發(fā)展和相關器械的不斷更新?lián)Q代,MT作為一項安全有效的技術已在世界范圍內廣泛應用。MT技術,即在一定的時間窗內通過股動脈或橈動脈穿刺將手術器械送至接近血管閉塞部位,通過抽吸或取栓支架等方式將血栓取出體外、溶解或置入支架從而幫助血管再通。對前循環(huán)大血管急性閉塞而言,已有包括MR CLEAN、EXTEND IA、SYNTHESIS、ESCAPE及REASCAT在內的多項大型隨機對照試驗(RCT)的結果證實,相對于藥物治療,MT治療與更好的功能預后顯著相關,這些結果為前循環(huán)LVO-MT治療的應用提供了證據(jù)支持[7-11]。

二、MT在后循環(huán)AIS中的研究成果

1.研究經歷

對于后循環(huán)AIS患者而言,盡早進行血管再通,挽救缺血半暗帶的腦組織是治療關鍵。MT治療前循環(huán)AIS經過多項RCT研究的認證,符合條件的前循環(huán)AIS患者的血管內MT治療已被納入美國心臟病協(xié)會(AHA)/美國卒中協(xié)會(ASA)和中國卒中學會的相關指南(1級推薦,A級證據(jù))[12-13]。然而相比于前循環(huán)AIS,后循環(huán)LVO-AIS死亡率、致殘率均明顯較高[3],因此MT治療后循環(huán)AIS的有效性及安全性較前循環(huán)AIS可能會有所不同。

一項開放標簽RCT研究(BEST)旨在評估MT聯(lián)合藥物治療與單純藥物治療對發(fā)病8小時內的椎-基底動脈閉塞患者90天預后的影響[14]。該研究納入了發(fā)病在8小時內的急性椎-基底動脈閉塞患者,并主要比較了接受單純藥物治療與藥物治療聯(lián)合MT治療患者術后90天改良Rankin量表(mRS)0～3分的情況;研究期中分析時發(fā)現(xiàn)患者入組速度下降及兩組間交互性過高,研究人員進行評估后決定終止試驗。但在最終納入分析的131例患者中(66例接受介入聯(lián)合治療,65例接受單純藥物治療),聯(lián)合治療組與單純藥物治療組mRS評分為0～3分患者比例比較差異無明顯統(tǒng)計學意義(校正后OR=2.90,95%CI1.20～7.03)。盡管該研究結果并未證實MT治療與藥物治療的療效存在顯著差異,但為后續(xù)RCT研究的開展提供了一定的思路和框架。

國外一項長達8年的RCT研究(BASICS)比較了在基底動脈閉塞后6小時內接受MT治療與藥物治療的療效和安全性[15]。該研究共納入300例發(fā)病6小時內的急性基底動脈閉塞(BAO)的患者,并將入組患者按照1∶1比例隨機分配至MT治療組及藥物治療組,研究結果表明,與標準藥物治療組相比,MT治療組在幫助患者恢復至良好功能結果方面也未表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢[校正后相對風險(aRR)=1.18,95%CI0.92～1.50]。但是長達8年的研究時間會導致不同時間段入組的患者接受的藥物治療及MT治療存在差異,這一因素可能會對結果產生潛在的影響。

早期2項RCT研究均未證實MT治療相對于藥物治療在改善急性BAO患者臨床預后方面具有優(yōu)勢,這導致已有研究者開始質疑MT治療是否能幫助急性BAO患者獲得更好的預后。一項基于全國的前瞻性觀察性隊列研究(BASILAR)評估血管內治療(EVT)與急性BAO患者臨床預后之間的相關性,并得出與前述研究不同的結論[16]。該研究共納入829例急性BAO患者,主要終點事件為治療后90天mRS評分的分布情況。經過調整相關混雜因素后,研究人員發(fā)現(xiàn)與藥物治療組相比,在發(fā)病24小時內藥物治療聯(lián)合MT治療可改善患者的功能預后(校正后共同OR=3.08,95%CI2.09～4.55)。這一結論初步證實了MT治療對于急性BAO患者的有效性及安全性,建議在臨床工作中對于無明顯禁忌證的急性BAO患者可優(yōu)先考慮使用MT治療。

2.研究進展

盡管有大樣本觀察性研究證實了MT治療對急性BAO患者的療效,但之前已有的2項RCT的結果并不支持這一觀點。然而,樣本納入的標準不同、入組時間跨度較大、手術方式的更新?lián)Q代等問題對結果均有一定影響。因此,需要更多的前瞻性登記研究和RCT研究來探索MT對急性BAO患者的潛在療效。

一項基于我國的前瞻性多中心研究(ATTENTION)比較了EVT與最佳醫(yī)療管理(BMM)在急性BAO卒中患者中的有效性和安全性[17]。這是一項由我院牽頭發(fā)起的觀察性研究,該研究從2017～2021年在我國48個中心共招募2 134例急性BAO患者(其中462例患者接受標準藥物治療,1 672例患者接受藥物聯(lián)合MT治療),主要結局為治療后90天良好預后(mRS 0～3分)。經過了逆概率加權調整混雜因素后,相對于最佳藥物治療,MT聯(lián)合治療與90天良好的功能預后(aRR=1.42,95%CI1.19～1.65)及較低的死亡率(aRR=0.78,95%CI0.69～0.88)顯著相關。MT治療的有效性及安全性在基于更大樣本量的研究中被進一步證實,但這一結果仍需大樣本RCT研究進行驗證。

一項由ATTENTION研究團隊發(fā)起的開放標簽RCT研究進一步評估了MT治療BAO卒中的療效和風險[18]。該研究從來自我國的36家卒中中心納入了發(fā)病后12小時內的急性BAO患者342例。受試者按照2∶1的比例隨機分為MT治療組和最佳藥物治療組(其中MT治療組226例,最佳藥物治療組114例),所有受試者基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分均≥10分并排除梗死核心較大的患者;所有參與中心年急診MT手術量必須>100例,主要結局被定義為治療后90天mRS評分0～3分。在校正了年齡、卒中前mRS評分、卒中發(fā)生至隨機化的時間和基線NIHSS評分后,多因素logistic回歸分析結果提示,MT治療組相比于最佳藥物治療組在主要終點(治療后90天mRS評分0～3分)有顯著優(yōu)勢(46%比23%),且EVT與治療后90天功能預后具有顯著的統(tǒng)計學相關性(aRR=2.1,95%CI1.5～3.0)。盡管MT組患者癥狀性顱內出血的發(fā)生率較高(5%比0%,P<0.001),但MT組患者90天后的死亡率較最佳藥物治療組更低(37%比55%,P<0.001)。接受MT治療的急性BAO患者90天內達到良好預后的比例顯著高于最佳藥物治療組,這一優(yōu)勢在所有的次要結局中同樣顯著。這一結論一舉打破了對MT治療后循環(huán)LVO患者療效的爭議,為急性BAO患者最佳治療方式這一世界性的難題給出了來自中國的答案,具有重大意義。

同時在新英格蘭雜志上發(fā)表結果的還有BAOCHE研究。與ATTENTION研究的不同之處在于,BAOCHE研究招募了癥狀發(fā)生后6～24小時內的患者[19]。研究人員進行中期分析時發(fā)現(xiàn)MT治療具有極強的優(yōu)越性,因此決定提前終止試驗,最終217例患者被納入研究。因納入患者發(fā)病時間窗較長,此研究的發(fā)病到再通時間超過11小時。盡管延長了介入治療的時間,研究結果仍提示MT治療組90天mRS評分0～3分的患者比例高于標準藥物治療組,且MT治療與良好預后顯著相關(46%比24%;aOR=2.92,95%CI1.56～5.47)。盡管MT組患者癥狀性顱內出血的發(fā)生率和顱內出血相關的早期死亡率增加,但MT組患者的90天死亡率低于標準藥物治療組。這一研究結論不僅再次證明MT治療的有效性及安全性,還將治療時間窗進一步擴大,為患者提供更多的治療選擇和希望。

三、靜脈溶栓(IVT)橋接MT治療

橋接治療,即IVT治療后接受MT治療。LVO-AIS患者MT術前是否應進行IVT治療,是近年來卒中治療領域的熱點與爭議點。一方面,靜脈注射溶栓藥物可能提高術前的早期再通率,幫助血運重建、降低血栓負荷、促進遠端栓子溶解、減少術后殘留的遠端栓塞;但同時,術前IVT的評估和注射可能會延長患者發(fā)病至股動脈穿刺時間,增加取栓難度,并增加出血轉化和栓子逃逸風險,增加遠端栓塞的可能性,不利于改善患者功能結局[20-21]。

截至目前,暫未有RCT研究比較急性BAO患者橋接治療與直接MT治療的療效差異,但在前循環(huán)中,已有6項相關的RCT試驗結果(DIRECT-MT、DEVT、MR CLEAN-NO IV、DIRECT-SAFE、SWIFT DIRECT、SKIP)發(fā)表[22-27]。其中DIRECT-SAFE研究中納入了19例BAO患者,該研究中MT組最終有146例患者用于主要終點分析,而橋接組最終有147例患者,其研究結果未能證明直接MT治療非劣效于橋接取栓,未達到設定非劣效性閾值。本研究為近年來的MT治療前是否需要IVT治療的爭論再添佐證。目前而言,前循環(huán)LVO患者MT術前若符合靜脈內溶栓指征,仍有必要行IVT治療[13]。

但目前仍缺乏后循環(huán)AIS患者相應的RCT研究來論證直接MT治療和橋接治療的安全性和有效性。國外一項基于意大利急性BAO患者的比較橋接治療和直接MT治療療效的登記研究(IRETAS)結果顯示,在發(fā)病開始到穿刺時間6小時以內的患者中,相比較直接MT,橋接治療患者和更低的死亡率(OR=0.53,95%CI0.30～0.97)及向更好功能預后恢復的傾向有關(OR=0.65,95%CI0.42～0.98)[28]。另外一項研究基于我國人群的RESCUE-RE數(shù)據(jù)庫結果顯示,在310例急性BAO患者中,241例(78%)接受直接MT治療,69例(22%)接受橋接治療,直接MT治療和更差的功能預后顯著相關(aOR=0.46,95%CI0.24～0.85,P=0.01),橋接組有著更低比例的支架取栓次數(shù)(10.14%比20.75%)[29]。進一步Meta分析結果提示,橋接治療和更好的功能預后有關(r=0.14,95%CI0.05～0.24,P<0.01)。同時,另一篇多中心觀察性研究共納入急性BAO患者322例,其中直接MT組195例,橋接治療組127例[30]。該研究結果提示,在所有研究人群中,橋接治療與直接MT結果相似(aOR=1.21,95%CI0.67～2.18,P=0.52),但對于由大動脈粥樣硬化導致的卒中患者而言,橋接治療相對于直接取栓,可能與更好的功能預后相關(aOR=4.10,95%CI1.32～12.75,P=0.01)。3項研究得出的結論均不相同,且納入患者較少,急性BAO患者MT術前是否需要行IVT治療仍未明確。

四、小結與展望

ATTENTION及BAOCHE兩項RCT研究證實了在癥狀發(fā)生后的24小時內,急性BAO患者接受MT治療的有效性及安全性,這是我國后循環(huán)LVO-AIS研究領域跨出的巨大一步,但仍有很多問題等待研究者們探索,如椎動脈及大腦后動脈閉塞的AIS患者,MT治療的有效性尚不明確;且手術方式、次數(shù)、時間窗及麻醉方式等細節(jié)對預后的影響尚不明確。同時,目前在后循環(huán)LVO-AIS患者中MT術前是否應行IVT治療仍未得出定論,這些問題都亟待后續(xù)RCT的詳細結果及進一步研究。